Новые соединения 2-арилтиазола в качестве агонистов ppar и ppar

Новые соединения 2-арилтиазола в качестве агонистов ppar и ppar

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В настоящем изобретении предлагаются новые производные тиазола, их получение и использование в качестве медикаментов. В частности, изобретение предлагает соединения формулы (1)

в которых

Х означает N, a Y означает S, или

Х означает S, а Y означает N;

R¹ означает арил или гетероарил;

R² означает водород, низший алкил или фторированный низший алкил;

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород; гидроксигруппу; низший алкенил; галоид; низший алкил; фторированный низший алкил; гидроксизамещенный низший алкил; низший алкил, замещенный низшей алкоксигруппой; низшую алкоксигруппу; фторзамещенную низшую алкоксигруппу; гидроксизамещенную алкоксигруппу; низшую алкоксигруппу, замещенную низшей алкоксигруппой; при этом по крайней мере один из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ не означает водород, или

R³ и R⁴ связаны друг с другом, образуя цикл вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и R³ и R⁴ вместе образуют -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)_3-5-, -O-(СН₂)_2-3- или -(СН₂)_2-3-O, а R⁵ и R⁶ обозначают то, что указано выше;

R⁷ означает низший алкил, низшую алкокси-, низшую алкенилокси-, арилоксигруппу или арил, замещенный низшей алкилоксигруппой;

R⁸ означает водород или низший алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, фенил или [1,3]диоксан-2-этил;

n означает 1, 2 или 3;

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые эфиры.

Активирующиеся пероксисомным пролифератором рецепторы (PPAR) являются членами надсемейства рецепторов гормона ядра; они являются лиганд-активированными факторами транскрипции, регулирующими экспрессию гена. Идентифицированы и воспроизведены различные их подтипы. Они включают PPARα, PPARβ (известные так же как PPARδ) и PPARγ. Кроме того, существуют по крайней мере две главные изоформы PPARγ. PPARγ1 экспрессируется в большинство тканей, в то время как более длинная изоформа PPARγ2 найдена почти исключительно в липоцитах. PPARα, напротив, преимущественно экспрессируется в печени, почках и сердце. PPAR модулируют различные отклики организма, включая глюкозный и липидный гомеостаз, клеточную дифференциацию, воспалительные отклики и процессы в сердечно-сосудистой системе.

Диабет является заболеванием, при котором у больного нарушена способность к контролю уровня глюкозы в крови из-за частичной потери способности должным образом реагировать на инсулин. Диабет типа II (Т2Д) часто относят к инсулиннезависимому сахарному диабету (ИНСД), который затрагивает 80-90% всех больных диабетом в развитых странах, и при котором островки Лангерганса в поджелудочной железе еще продуцируют инсулин. Тем не менее, органы-мишени, в основном мышцы, печень и ткани липосом, проявляют выраженную устойчивость к инсулиновой стимуляции, что компенсируется организмом за счет нефизиологически высоких уровней инсулина. В более поздней стадии заболевания, однако, секреция инсулина снижается из-за истощения поджелудочной железы. Кроме того, Т2Д является синдромом метаболического сердечно-сосудистого заболевания. К сочетанным заболеваниям, сопровождающим Т2Д, относятся, например, инсулиновая резистентность, дислипидемия, повышенное давление, эндотелиальная дисфункция и воспалительный атеросклероз.

В настоящее время первым этапом лечения диабета обычно является диета с низким содержанием жиров и глюкозы и физические упражнения. Тем не менее, эффективность этого лечения может со временем измениться и болезнь прогрессировать, так что становится необходимым медикаментозное лечение гипогликемическими препаратами, например, сульфонилмочевинами или метформином. В настоящее время в практику вводят новый класс перспективных лекарств, которые восстанавливают восприимчивость пациента к собственному инсулину (активаторы инсулина), возвращая к нормальному уровню глюкозу и триглицериды крови и, таким образом, отменяя или, по крайней мере, уменьшая потребность в экзогенном инсулине. Пиоглитазон ((Actos™) и розиглитазон (Avandia™) принадлежат к классу тиазолидиндионовых (ТЗД) PPARγ агонистов; они были первыми представителями такого рода лекарств, опробованными в лечении ИНСД в нескольких странах. Эти соединения, однако, вызывают побочные эффекты, включая редкую, но острую токсикацию печени (что наблюдается для троглитазона), кроме того, они вызывают повышение веса у человека. Таким образом, налицо острая потребность в новых, лучших и более эффективных лекарствах для лечения ИНСД. Современные исследования показали, что синергизм действия PPARα и PPARγ приводит к повышенному терапевтическому потенциалу лекарств, а именно, такие соединения могут улучшать липидный профиль в добавление к нормализации глюкозного и инсулинового уровней (Keller и Wahli, Trends Endocrin. Metab., 4, 1993, сс.291-296, Macdonald и Lane: Current Biology, т.5, 1995, сс.618-621). Кроме того, в современных исследованиях высказывается предположение, что существует независимое влияние PPARα на восприимчивость к инсулину, что могло бы дать дополнительный вторичный эффект понижения липидов (Guerre-Millo и др., J Biol Chem., 275, 2000, сс.16638-16642). Соответственно, можно ожидать, что добавление активности PPARα к действию агонистов PPARγ даст возможность увеличить эффективность лекарств, предназначенных для лечения и/или предотвращения диабета.

Новые соединения, предлагаемые в изобретении, превосходят по эффективности известные ранее, так как они эффективно связывают и активируют одновременно и PPARα и PPARγ. Эти лекарства объединяют антигликемический эффект, вызванный активацией PPARγ, с антидислипидемическим влиянием, вызванным активацией PPARα. Соответственно, снижается уровень глюкозы и инсулина в крови (за счет инсулиновой восприимчивости), уменьшается показатель триглицеридов и повышается уровень холестерина высокой плотности, т.е. улучшается липидный профиль. Кроме того, такие соединения могут также понижать уровень холестерина низкой плотности, снижать кровяное давление и противодействовать воспалительному атеросклерозу. Поскольку многочисленные проявления синдрома Т2Д подвержены действию коагонистов PPARα и γ, предполагается, что последние имеют повышенный терапевтический потенциал сравнительно с ранее известными соединениями.

Далее будет показано, что соединения, предлагаемые в изобретении, проявляют улучшенные фармакологические свойства сравнительно с ранее известными соединениями.

Далее будут приведены определения терминов, используемых в описании изобретения (если не указано что-либо иное).

Термин «низший» используется для обозначения группы, содержащей от одного до семи, а предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «защитная группа» означает группы, такие как ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, или имино-производные, которые используются для временной блокировки реакционной способности функциональных групп. Хорошо известными защитными группами являются, например, трет-бутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, флуоренилметилоксикарбонильная или дифенилметиленовая группы, которые могут быть использованы для защиты аминогруппы, или низший алкиловый-, β-триметилсилилэтиловый- и β-трихлорэтиловый эфиры, которые могут использоваться для защиты карбоксигрупп.

Термин «алкил», один или в сочетании с другими группами, означает разветвленный или прямо-цепной моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати, а предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, а наиболее предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.

Термин «низший алкил», один или в сочетании с другими группами, означает разветвленный или прямо-цепной моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до семи, а предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее представлен такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.

Термин «циклоалкил» означает моновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3-х до 10-ти, а предпочтительно от 3-х до 6-ти атомов углерода, представленный такими радикалами, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин «низший фторалкил» означает низшие алкильные группы, моно- или полизамещенные фтором. Примерами низших фторалкилов являются, например, CF₃, CF₃СН₂ и (CF₃)₂СН.

Термин «алкокси» означает группу R'O-, в которой R' означает алкил. Термин «низшая алкокси» означает группу R'O-, в которой R' означает низший алкил. Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси- и гексилоксигруппы.

Термин «низшая фторалкокси» означает группу R"O-, где R" означает низший фторалкил. Примерами низших фторалкоксигрупп являются, например, CF₃О-, CF₃СН₂О- и (CF₃)₂СНО-.

Термин «низший алкенил», один или в сочетании, означает прямоцепной или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий олефиновую связь и до 8, преимущественно до 6, а предпочтительно до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и изобутенил. Предпочтительной группой является 2-пропенил.

Термин «низшая алкенилокси» означает группу R"O-, где R" означает низший алкенил. Примерами низших алкенилоксигрупп являются бутенилокси, в частности, бут-3-енилоксигруппы.

Термин «арил» относится к фенильной или нафтильной группам, предпочтительно, фенильной, которая может быть предпочтительно моно- или поли-замещенной, в частности, моно- и дизамещенной галоидом, гидрокси-, CN, CF₃, NO₂, NH₂, N(H, низший алкил), N(низший алкил)₂, карбоксигруппами, аминокарбонилом, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, арилом и/или арилоксигруппой. Предпочтительными заместителями являются галоид, CF₃, низший алкил и/или низшая алкоксигруппа.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода и/или серы, например, фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил или пирролил. Далее термин «гетероарил» относится к бициклическим ароматическим группам, содержащим два 5- или 6-членных кольца, в которых одно или оба кольца содержат 1, 2 или 3 атома, таких как азот, кислород или сера, например, индол или хинолин, или частично гидрированные бициклические ароматические группы, например, индолинил. Гетероарильная группа может иметь заместитель, как это было описано ранее в связи с термином «арил». Предпочтительными гетероарильными группами являются, например, тиенил и фурил, которые могут быть необязательно замещены, как описано выше, предпочтительно галогеном, низшим алкилом, группой CF₃ или низшей алкоксигруппой.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» предполагает соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как, например, соли Na и К, соли щелочно-земельных металлов, например, Са и Mg, аммонийные или замещенные аммонийные соли, такие, например, как соли триметиламмония.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» также относится к таким солям.

Соединения формулы (I) могут быть также сольватированными, например, гидратированными. Сольватация может происходить в процессе получения или вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает также фармацевтически приемлемые сольваты.

Термин «фармацевтически приемлемые эфиры» включает производные соединений формулы (I), в которых карбоксигруппа превращена в эфирную. Примерами подходящих эфиров являются эфиры, в состав которых входят: низший алкил, гидроксизамещенный низший алкил, алкоксизамещенный низший алкил, аминозамещенный низший алкил, моно- или ди- низший алкил - аминозамещенный низший алкил, морфолинозамещенный низший алкил, пирролидинозамещенный низший алкил, пиперидинозамещенный низший алкил, пиперазинозамещенный низший алкил, низший алкил - пиперазинозамещенный низший алкил и арилалкил. Метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры предпочтительны. Особенно предпочтительны метиловый и этиловый эфиры. Термин «фармацевтически приемлемые эфиры» включает также соединения формулы (I), в которых гидроксигруппа превращена в соответствующий эфир неорганической или органической кислоты, например, азотной, серной, фосфорной, лимонной, муравьиной, малеиновой, уксусной, янтарной, винной кислот, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.д., т.е. кислот, не являющихся токсичными по отношению к живым организмам.

Конкретно, предлагаемое изобретение относится к соединениям формулы (I),

в которых

Х означает N, a Y означает S, или

Х означает S, а Y означает N,

R¹ означает арил или гетероарил,

R² означает галоген, низший алкил или низший фторалкил,

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, гидроксигруппу, низший алкенил, галоген, низший алкил, низший фторалкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси-низший алкил, низшую алкокси-, низшую фторалкокси-, гидрокси-низшую алкокси-, низшую алкокси-низшую алкоксигруппы, в которых по крайней мере один из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ не означает водород,

или

R³ и R⁴ соединены друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, и R³ и R⁴ вместе образуют -CH=CH-S-, -S-СН=СН-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)_3-5-, -O-(СН₂)2_2-3- или -(СН₂)_2-3-O-, а R⁵ и R⁶ означают то, что указано выше,

R⁷ означает низший алкил, низшую алкокси-, низшую алкенилокси-, арилокси- или арил-низшую алкоксигруппу,

R⁸ означает водород или низший алкил,

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, фенил или [1,3]диоксан-2-этил,

n означает 1, 2 или 3,

а также их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые эфиры.

Предпочтительно, R⁷ означает низшую алкокси-, низшую алкенилокси-, арилокси- или арил-низшую алкоксигруппы, R⁹ и R¹⁰ означают водород. Такие соединения соответствуют формуле (Ia),

в которой

Х означает N, а Y означает S, или

Х означает S, а Y означает N,

R¹ означает арил или гетероарил,

R² означает галоген, низший алкил или низший фторалкил,

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, гидроксигруппу, низший алкенил, галоген, низший алкил, низший фторалкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси-низший алкил, низшую алкокси-, низшую фторалкокси-, гидрокси-низшую алкокси-, низшую алкокси-низшую алкоксигруппы, в которых по крайней мере один из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ не означает водород,

или

R³ и R⁴ соединены друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они прикреплены, и R³ и R⁴ вместе образуют -CH=CH-S-, -S-СН=СН-, -СН=СН-O-, -O-СН=СН-, -СН=СН-СН=СН-, -(СН₂)_3-5-, -O-(СН₂)_2-3- или -(СН₂)_2-3-O-, а R⁵ и R⁶ означают то, что определено выше,

R⁷ означает низшую алкокси-, низшую алкенилокси-, арилокси- или арил-низшую алкоксигруппу,

R⁸ означает водород или низший алкил,

n означает 1, 2 или 3,

а также их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые эфиры.

Предпочтительными соединениями предлагаемого изобретения являются те, в которых Х означает N, а Y означает S. Соединения, в которых Х означает S, а Y означает N, также предпочтительны. Среди соединений формулы (I), описанных выше, предпочтительны те, в которых R¹ означает арил, особенно фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из групп: низший алкил, низшая алкоксигруппа, галоген или группа CF₃, в частности, предпочтительны те, в которых R¹ означает фенил, 4-изопропилфенил, 4-хлорфенил, 4-трифторметилфенил или 3,3-диметоксифенил.

Кроме того, предпочтительными среди описанных являются те соединения, в которых R¹ означает низший алкил или водород. Особенно предпочтительны те, в которых R¹ означает водород или метильную группу. Из других соединений предпочтительны те, в которых R⁵ и R⁶ означают водород.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которых R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу и в которых по крайней мере один из заместителей R³, R⁴, R⁵ и R⁶ не означает водород, или те, в которых R³ и R⁴ соединены друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R³ и R⁴ вместе образуют -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -O-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(СН₂)_3-5, -O-(СН₂)_2-3-, а R⁵ и R⁶ означают водород. Предпочтительны также соединения, в которых R⁴ означает метил, а R³, R⁵ и R⁶ означают водород.

Соединения формулы (I), в которых R³ и R⁴ независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоген, при том, что один из заместителей R³ и R⁴ не означает водород, а заместители R⁵ и R⁶ означают водород, или те, в которых R³ и R⁴ соединены друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R³ и R⁴ вместе образуют -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(СН₂)_3-5-, а заместители R⁵ и R⁶ означают водород, также относятся к предпочтительным соединениям предлагаемого изобретения. Особо предпочтительными являются также такие соединения, в которых заместители R⁵ и R⁶ означают водород, R³ означает низший алкил или галоген, а R⁴ означает водород, или такие, в которых R³ означает водород, а R⁴ означает низший алкил или галоген.

К еще одной группе предпочтительных соединений формулы (I) относятся описанные выше соединения, в которых R⁵ и R⁶ означают водород, R³ и R⁴ соединены друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R³ и R⁴ вместе образуют группы -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(СН₂)_3-5-, -СН=СН-СН=СН-, -O-СН=СН- или -O-(СН₂)_2-3. Особенно предпочтительны соединения, в которых заместители R⁵ и R⁶ означают водород, R³ и R⁴ связаны друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, а R³ и R⁴ вместе образуют группы -CH=CH-S-, -(СН₂)_3-5-, -СН=СН-СН=СН-.

Предпочтительными соединениями предлагаемого изобретения являются также соединения, в которых R⁵ и R⁶ означают водород, R³ и R⁴ соединены друг с другом, образуя кольцо вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R³ и R⁴ вместе образуют группу -CH=CH-S-. Такие соединения содержат следующий фрагмент

.

Другой группой предпочтительных соединений формулы (I) являются те, в которых R⁷ означает низший алкил или низшую алкокси-, наиболее часто этоксигруппу. Также предпочтительны соединения, в которых R⁷ означает этил, этокси- или пропоксигруппу. Предпочтительны также соединения формулы (I), в которых R⁸ означает водород.

Предпочтительны также соединения формулы (I), в которых n равно 1. Кроме того, предпочтительны те соединения, в которых n равно 2, или те, в которых n равно 3.

Кроме того, предпочтительны те соединения предлагаемого изобретения, в которых R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, низший алкил или циклоалкил. Наиболее предпочтительны те, в которых R⁹ и R¹⁰ означают водород.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (I) индивидуально образуют предпочтительный класс предлагаемого изобретения.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения следующей группы:

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{7-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-4-ил}пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)тиазол-4-илметокси]-3-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметокси]-3-метилфенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенилтиазол-4-илметокси]-3-фторфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(2-метил-4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]фенилпропионовая кислота,

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-ил]этокси}-2-метилфенил)пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота,

(2S) 3-{4-[2-(3-Хлор-4-фторфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 2-Этокси-3-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота,

(2S) 3-{4-[2-(3-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метоксифенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 3-{2-Хлор-4-[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-этилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(2-фенилтиазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-[3-фтор-4-(4-метил-2-фенилтиазол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[3-(2-фенилтиазол-4-ил)пропокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)тиазол-4-ил]этокси}-3-фторфенил)-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-[2-метил-4-(2-фенилтиазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(2-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-трет-Бутилфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]-3-фторфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[2-(4-метоксифенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{2-метил-4-[4-метил-2-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(3-Хлор-4-фторфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метилфенил)пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-фторфенил)-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{3-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-ил]пропокси}фенил)пропионовая кислота,

[рац] 3-(4-{3-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]пропокси}-3-фторфенил)-2-этоксипропионовая кислота,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые эфиры.

Другие предпочтительные соединения общей формулы (I) составляют следующую группу:

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3,5-диметилфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3,5-диметилфенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метилфенил)пропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метоксифенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(2-п-толилтиазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]нафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-метилтиазол-4-ил)этокси]-3-фторфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 3-{3-Фтор-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}-2-изопропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(3,5-диметоксифенил)тиазол-4-илметокси]-3-фторфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-[3-фтор-4-(2-фенилтиазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-[3-фтор-4-(2-п-толилтиазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{2-этокси-4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(2-этокси-4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(3-метил-4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилоксифенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[5-метил-2-(4-трифторметоксифенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Изопропокси-3-{3-метокси-4-[2-(5-метил-2-п-толилтиазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 3-(3-Фтор-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)-2-изопропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,4-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метоксифенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метоксифенил)-2-изопропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метоксифенил)-2-изопропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3-метоксифенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{5-этокси-2-фтор-4-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-5-этокси-2-фторфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3,5-дифторфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-3,5-дифторфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-п-толилтиазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}нафтален-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Изопропокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}нафтален-1-ил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}нафтален-1-ил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-п-толилтиазол-4-ил)этокси]нафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Изопропокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(5-Метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]нафтален-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Метокси-3-{4-[2-(5-метил-2-п-толилтиазол-4-ил)этокси]нафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(5-Метил-2-п-толилтиазол-4-ил)этокси]нафтален-1-ил}-2-пропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-метоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}нафтален-1-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-пропоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}нафтален-1-ил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]нафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-[2-метил-4-(4-метил-2-фенилтиазол-5-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(2-Хлорфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

(S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-фторфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-{7-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2,3-дигидробензофуран-4-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-{7-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]бензофуран-4-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-[2-метил-4-(5-метил-2-фенилтиазол-4-илметокси)фенил]пропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)-5-метилтиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}-2-метилфенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[2-(4-метоксифенил)-тиазол-4-ил]этокси}-2-метилфенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(3-метоксифенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]-2-метилфенил}пропионовая кислота;

[рац] 3-{4-[2-(2,4-Дихлорфенил)-4-метилтиазол-5-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{3-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилтиазол-4-ил]пропокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

(S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2,6-диметилфенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(4-Хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил]этокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(2-Хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил]этокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота;

(S) 2-Этокси-3-{2-этил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

(S) 3-{2,6-Диметил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{2-метил-4-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-(2-метил-4-{2-[4-метил-2-(3-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{2-метил-4-[2-(4-метил-2-фенилтиазол-5-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота;

2-Этокси-3-(2-метил-4-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

[рац] 2-Этокси-3-(2-метил-4-{1-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

2-Этокси-3-(2-метил-4-{2-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)триазол-5-ил]пропокси}фенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

[рац] 2-Этокси-3-(2-метил-4-{1-метил-1-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

2-Этокси-3-(2-метил-4-{1-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

2-Этокси-3-(2-метил-4-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]бут-3-енилокси}фенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

2-Этокси-3-(2-метил-4-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]бутокси}фенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

(2S) 2-Этокси-3-(2-этил-4-{(1R/S)-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

(2S) 2-Этокси-3-(2-метокси-4-{(1R/S)-[4-метил-2-(4-трифторметилэтил)тиазол-5-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота;

3-(4-{Циклопропил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

3-(4-{Циклопентил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

2-Этокси-3-(2-метил-4-{[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]фенилметокси}фенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

3-(4-{3-[1,3]Диоксан-2-ил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}-2-метилфенил)-2-этоксипропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

[рац] 2-{2-Метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]бензил}масляная кислота;

[рац] 2-{2-Метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]бензил}гептановая кислота;

2-(4-{Циклопропил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метокси}-2-метилбензил)гептановая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

2-(4-{Циклопропил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метокси}-2-метилбензил)масляная кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

[рац] 2-(2-Метил-4-{1-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}бензил)масляная кислота;

[рац] 2-(2-Метил-4-{1-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}бензил)гептановая кислота;

[рац] 2-Бутокси-3-{2-метил-4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

2-Бутокси-3-(4-{циклопропил-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метокси}-2-метилфенил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

[рац] 2-Этокси-3-(4-{2-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]этокси}-5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]-5,6,7,8-тетрагидронафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Метокси-3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]нафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]нафтален-1-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Метокси-3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота;

2-Метокси-3-(4-{2-метил-1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]пропокси}бензо[b]тиофен-7-ил)пропионовая кислота (смесь двух диастереомерных рацематов);

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые эфиры.

Особо предпочтительные соединения формулы (I) составляют следующую группу:

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-ил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{4-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметокси]-3-метилфенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{3-фтор-4-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-{2-метил-4-[2-(5-метил-2-фенилтиазол-4-ил)этокси]фенил}пропионовая кислота,

[рац] 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-метилфенил}-2-этоксипропионовая кислота,

(2S) 3-{2-Хлор-4-[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}-2-этоксипропионовая кислота,

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{2-[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-ил]этокси}фенил)пропионовая кислота,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые эфиры.

Другую группу особенно предпочтительных соединений формулы (I) составляют следующие соединения:

[рац] 2-Этокси-3-(3-фтор-4-{3-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-ил]пропокси}фенил)пропионовая кислота;

[рац] 2-Этокси-3-{5-этокси-2-фтор-4-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметокси]фенил}пропионовая кислота;

[рац] 3-(4-{2-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилтиазол-4-ил]этокси}бензо[b]тиофен-7-ил)-2-изопропоксипропионовая кислота;

(S) 3-{4-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметокси]-2-фторфени