N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)

N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным индола, используемым как сенсибилизаторы инсулина, в частности активаторы рецептора, активированного пероксисомным пролифератором (РАПП). Главным образом, изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, алкил или циклоалкил;

R³ обозначает арилокси-, алкенилокси-, алкокси- или алкоксигруппу, замещенную одним-тремя атомами галогена;

R⁴ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

где любой из заместителей R⁵ и R⁶ обозначает

а другой обозначает водород, алкил или циклоалкил, и где связь между углеродными атомами С^a и С^b представлена простой углерод углеродной или двойной связью;

R⁷ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

R⁸ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

где любой из заместителей А и А¹ обозначает азот, а другой обозначает кислород или серу;

n означает 1, 2 или 3;

и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются новыми и обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются сенсибилизаторами инсулина, в частности активаторами рецептора, активированного пероксисомным пролифератором (РАПП).

Рецепторы, активированные пероксисомным пролифератором (РАПП), являются представителями суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, а именно активированными лигандами факторами транскрипции, регулирующими экспрессию генов. Были идентифицированы и клонированы различные их подтипы. Они включают в себя РАППα, РАППβ (известный также как РАППδ) и РАППγ. Существуют, по крайней мере, две основные изоформы РАППγ. В то время как РАППγ1 повсеместно экспрессируется в большинстве тканей, более длинная изоформа РАППγ2 обнаруживается почти исключительно в одних адипоцитах. В противоположность этому, РАППα экспрессируется по преимуществу в печени, почках и сердце. Рецепторы, активированные пероксисомным пролифератором, модулируют множество ответов организма, включая глюкозный и липидный гомеостаз, клеточную дифференциацию, воспалительные ответы и случаи сердечно-сосудистых нарушений.

Диабет представляет собой заболевание, при котором нарушена способность пациента регулировать уровни глюкозы в крови из-за того, что он частично утратил способность правильно реагировать на действие инсулина. При диабете типа II (Т2Д), который часто называют неинсулинзависимый диабет (НИЗД), которым страдают 80-90% всех больных диабетом в развитых странах, островки Лангерганса поджелудочной железы все еще производят инсулин. Однако органы-мишени, главным образом мышечные, печеночные и жировые ткани, проявляют абсолютную резистентность к стимулированию инсулином, и организм компенсирует это явление выработкой нефизиологически высоких уровней инсулина. Тем не менее, на поздней стадии болезни секреция инсулина снижается в результате истощения поджелудочной железы. В дополнение к этому Т2Д является симптомокомплексом болезни обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний. Среди сопутствующих заболеваний, ассоциированных с Т2Д, различают, например, невосприимчивость к инсулину, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.

Современное лечение диабета на ранних стадиях в основном включает в себя диету с низким содержанием жира и глюкозы, а также физические упражнения. Однако согласованность (компенсация) может быть посредственной, и по мере того как болезнь прогрессирует, становится необходимым лечение гипогликемическими лекарственными препаратами, например производными сульфонилмочевины или метформина. Недавно был предложен перспективный новый класс лекарственных препаратов, которые восстанавливают чувствительность пациентов к их собственному инсулину, (препараты, индуцирующие чувствительность к инсулину), тем самым, возвращая уровни глюкозы и триглицерида к нормальным уровням и, таким образом, отменяя или, по крайней мере, уменьшая требование в экзогенном инсулине. Пиоглитазон (Actos^TM) и росиглитазон (Avandia^TM) принадлежат к классу агонистов РАППγ тиазолидиндионам (ТЗД) и были первыми представителями, одобренными для НИЗД в разных странах. Тем не менее, эти соединения обладают побочными эффектами, включая редкую, но тяжелую токсичность для печени (что наблюдается с троглитазоном), и они увеличивают массу тела у людей. Следовательно, срочно требуются новые, улучшенные и более эффективные лекарственные средства для лечения НИЗД. Исследования последних лет предоставили данные о том, что коагонизм в отношении РАППα и РАППγ приводит к соединениям более высокого терапевтического потенциала, т.е. имеющим улучшенный липидный профиль, обеспечивающий наилучший эффект нормализации уровней глюкозы и инсулина (Keller и Wahli: Trends Endocrin. Metab., (1993), т.4, cc.291-296, Macdonald и Lane: Current Biology, (1995), т.5, cc.618-621).

Новые соединения по настоящему изобретению превосходят соединения, известные в уровне техники, ввиду того, что они связывают и активируют оба РАППα, и РАППγ, причем одновременно и очень эффективно. Действительно, эти соединения комбинируют антигликемический эффект активации РАППγ и антидислипидемический эффект активации РАППα. Вследствие этого, снижаются глюкоза плазмы и инсулин (что равноценно выработке чувствительности к инсулину), снижаются триглицериды и повышается холестерин высокой плотности (что равноценно улучшенному липидному профилю). В дополнение к этому, такие соединения могут также снижать холестерин низкой плотности, понижать кровяное давление и противодействовать воспалительному атеросклерозу. Поскольку множественные аспекты синдрома болезни Т2Д ассоциируют с действием коагонистов РАППα и γ, ожидается, что соединения будут иметь повышенный терапевтический потенциал по сравнению с соединениями, уже известными из уровня техники.

В соответствии с этим, соединения формулы I могут быть использованы для профилактики и/или лечения диабета, в частности неинсулинзависимого сахарного диабета, повышенного кровяного давления, повышенных уровней липида и холестерина, атеросклеротических заболеваний или синдрома нарушения обмена веществ.

Объектами данного изобретения являются соединения формулы I и их вышеупомянутые фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, сами по себе и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ изготовления указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, применение указанных соединений, сложных эфиров и солей для профилактики и/или лечения заболевания, в особенности, для лечения и/или профилактики диабетов, неинсулинзависимого сахарного диабета, повышенного кровяного давления, повышенных уровней липида и холестерина, атеросклеротических заболеваний или синдрома нарушения обмена веществ и, в частности, для профилактики и/или лечения неинсулинзависимого сахарного диабета, и применение указанных соединений, солей и сложных эфиров для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболевания, в особенности, для лечения и/или профилактики диабетов, неинсулинзависимого сахарного диабета, повышенного кровяного давления, повышенных уровней липида и холестерина, атеросклеротических заболеваний или синдрома нарушения обмена веществ.

В данном описании термин "алкил", один или в комбинации, обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров C₁-C₈алкильных групп с прямой или разветвленной цепью можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил, и наиболее предпочтительно метил.

Термин "циклоалкил", один или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. В качестве примеров С₃-С₈циклоалкильных групп можно назвать циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил,циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил.

Термин "алкокси", один или в комбинации, обозначает группу формулы алкил -O-, в которой термин "алкил" имеет предварительно данные значения, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси, и наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Термин "алкенил", один или в комбинации, обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 8 атомов углерода и углерод углеродную двойную связь, предпочтительно алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. В качестве примеров С₂-С₈алкенильных групп с прямой или разветвленной цепью можно назвать этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, изомерные пентенилы, изомерные гексенилы, изомерные гептенилы и изомерные октенилы.

Термин "алкенилокси", один или в комбинации, обозначает группу формулы алкенил -O-, в которой термин "алкенил" имеет предварительно данные значения. В качестве примеров можно назвать этенилокси, пропенилокси, пентенилокси и предпочтительно бутенилоксигруппу.

Термин "арил", один или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно имеет один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбран, например, из галогена, аминогруппы, алкила, алкоксигруппы, алкилкарбонильной группы, циано, карбамоильной группы, алкоксикарбамоильной группы, метилендиоксигруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, аминокарбонильной группы, алкиламинокарбонильной группы, диалкиламинокарбонильной группы, гидроксигруппы, нитрогруппы, алкила, замещенного одним-тремя атомами галогена, например, трифторметил; такие как фенил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, изопропоксифенил, этилфенил, изопропилфенил, трет-бутилфенил, фенил, замещенный трифторметилом, фенил, замещенный двумя метальными группами, фенил замещенный двумя метоксигруппами, фенил, замещенный двумя атомами фтора, фенил, замещенный двумя атомами хлора, фенил, замещенный метилом и фтором, или фенил, замещенный тремя метоксигруппами.

Термин "арилокси", один или в комбинации, обозначает арил -O- группу, в которой термин арил имеет определенные ранее значения. Предпочтительный пример представлен фенилоксигруппой.

Термин "аралкил", один или в комбинации, обозначает алкильную или циклоалкильную группу, как она определена ранее, в которой один или несколько, предпочтительно один атом водорода заменен на арильную группу, как она определена ранее. Предпочтительными группами являются бензил, бензил, замещенный гидрокси, алкоксигруппой или галогеном, предпочтительно фтором. Особенно предпочтительной является бензильная группа.

Термин "амино", один или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппы, присоединенные через атом азота, причем вторичная аминогруппа имеет алкильный или циклоалкильный заместитель, а третичная аминогруппа имеет два подобных или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, либо два заместителя азота вместе образуют кольцо, такие как, например, -NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидин-1-ил или пиперидино и т.д., предпочтительно амино, диметиламино и диэтиламиногруппа, и в особенности первичная аминогруппа.

Термин "галоген", один или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительно фтор, хлор или бром.

Термин "карбонил", один или в комбинации, обозначает группу -С(O)-.

Термин "циано", один или в комбинации, обозначает группу -CN. Термин "гетероарил", один или в комбинации, обозначает ароматический от 5- до 10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько, предпочтительно один или два гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, причем сера является предпочтительной. При необходимости он может быть замещен по одному или нескольким атомам углерода галогеном, алкилом, алкоксигруппой, цианогруппой, галогеналкилом и/или трифторметилом. Предпочтительными гетероарильными циклами являются пиридинил или тиофен-2-ил, необязательно замещенные одним или несколькими, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, алкокси, циано, галогеналкила и трифторметила. Особо предпочтительным является тиофен-2-ил.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иначе нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобными, предпочтительно соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пируватная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. В дополнение к этому эти соли могут быть приготовлены при добавлении неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганического основания, включают, без ограничения перечисленным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из органического основания, включают, без ограничения перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминовые смолы и т.п. Соединение формулы I может также присутствовать в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются натриевые соли.

Соединения формулы I могут быть также сольватированными, например, гидратированными. Сольватирование может быть произведено по ходу процесса приготовления или может иметь место, например, как следствие гидроскопичных свойств безводных вначале соединний формулы I (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли включает также физиологически приемлемые сольваты.

Термин "фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам для обеспечения производных, которые способны к превращению обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают в себя физиологически приемлемые и метаболически неустойчивые (лабильные) производные сложных эфиров, такие как метоксиметильные сложные эфиры, метилтиометильные сложные эфиры и пивалоилоксиметильные сложные эфиры. Дополнительными предпочтительными фармацевтически приемлемыми сложными эфирами являются алкильные, гидроксиалкильные, алкоксиалкильные, аминоалкильные, моно- или диалкиламиноалкильные, морфолиноалкильные, пирролидиноалкильные, пиперидиноалкильные, пиперазиноалкильные, алкилпиперазиноалкильные и арилалкильные сложные эфиры.

Кроме этого, в пределах объема притязаний настоящего изобретения находятся любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически лабильным производным сложных эфиров, которые способны к получению исходных родительских соединений общей формулы (I) in vivo.

Термин "ингибитор липазы" относится к соединениям, которые способны ингибировать действие липаз, например, липаз желудка или поджелудочной железы. Например, орлистат и липстатин, как они описаны в патенте US 4598089, являются потенциальными ингибиторами липазы. Липстатин представляет собой природный продукт микробного происхождения, а орлистат является продуктом гидрирования липстатина. Другие ингибиторы липазы включают класс соединений, которые обычно называют панклицинами. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и соавт., 1994). Термин "ингибитор липазы" относится также к ингибиторам липазы, связанным с полимером, например, описанным в публикации международной патентной заявки WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Эти полимеры характеризуются тем, что они замещены одной или несколькими группами, которые ингибируют липазы. Термин "ингибитор липазы" также включает в себя фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Термин "ингибитор липазы" предпочтительно относится к орлистату.

Орлистат является известным соединением, применяемым для контроля или профилактики ожирения и гиперлипидемии. См. патент US 4598089 от 1 июля 1986, в котором также описаны способы получения орлистата, и патент US 6004996, в котором раскрыты соответствующие фармацевтические композиции.

Другие подходящие фармацевтические композиции раскрыты, например, в публикациях международных заявок WO 00/09122 и WO 00/09123. Дополнительные процессы для получения орлистата описаны в публикациях европейских заявок ЕР 185359, 189577, 443449 и 524495.

Предпочтительно орлистат вводят перорально в количестве от 60 до 720 мг в сутки раздельными дозами два или три раза в сутки. Предпочтительно, когда субъекту вводится от 180 до 360 мг/сутки, наиболее предпочтительно, 360 мг/сутки ингибитора липазы, предпочтительно раздельными дозами два или предпочтительно три раза в день. Субъект предпочтительно представляет собой человека, страдающего ожирением или излишним весом, например, человека с индексом массы тела 25 или выше. Вообще, предпочтительно вводить ингибитор липазы в пределах примерно одного или двух часов переваривания пищи, содержащей жир. В общем, для введения ингибитора липазы, определенного выше, предпочтительно, чтобы лечение назначалось человеку, имеющему богатую семейную историю ожирения и приобретшему индекс массы тела 25 или выше.

Орлистат можно вводить людям в составе традиционных оральных композиций, таких как таблетки, покрытые таблетки, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии и суспензии. Примерами носителей, которые можно применять для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, являются лактоза, другие сахара и сахарные спирты типа сорбита, маннита, мальтодекстрина, или другие наполнители; поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, Brij 96 или Tween 80; дезинтегранты, такие как гликолят натрия крахмала, кукурузный крахмал или их производные; полимеры, такие как повидон, кросповидон; тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Более того, фармацевтические составы могут включать консерваторы, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажнители, эмульсификаторы, подсластители, вещества, придающие цвет и запах, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие вещества и антиоксиданты. Они могут также содержать еще и другие терапевтически значимые вещества. Для удобства составы могут быть представлены в виде единичных разовых доз и могут быть приготовлены любым методом, известным в области фармацевтики. Предпочтительно орлистат вводят согласно разработанному составу, показанному в примерах и в US 6004996, соответственно.

Предпочтительными являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, в особенности соединения формулы I.

Далее, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ обозначает алкоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную одним-тремя атомами галогена;

R⁵ обозначает группу

где связь между атомами углерода С^а и С^b представляет собой простую или двойную углерод углеродную связь;

R⁶ обозначает водород;

R⁷ обозначает водород;

R⁸ обозначает водород;

А обозначает кислород или серу; а

А¹ обозначает азот.

Далее, предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R¹ обозначает тиофенил или фенил, каждый необязательно замещенный от одного до трех, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкоксигруппы, алкила или алкила, замещенного 1-3 атомами галогена. Предпочтительными являются вышеуказанные соединения формулы I, в которых тиофенил представлен тиофен-2-илом.

Особенно предпочтительными являются такие соединения, соответствующие формуле I, в которых R¹ представляет собой тиофенил, фенил или фенил, замещенный 1-3, предпочтительно одним или двумя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, метила, этила, пропила изопропила, трет-бутила и трифторметила. Предпочтительными являются указанные выше соединения формулы I, в которых тиофенил представляет собой тиофен-2-ил.

Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых R² обозначает водород, метил или этил, предпочтительно водород или метил. Особо предпочтительными являются те соединения формулы I, в которых R² обозначает метил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ обозначает метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, фенокси или бутенилокси.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ обозначает метокси или этокси. Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых R³ обозначает этокси.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает метил.

Другим предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения формулы I, в которых R⁴ обозначает водород.

Предпочтительным является соединение формулы I, где R⁶ обозначает

а R⁵ обозначает водород, алкил или циклоалкил и где связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает двойную углерод углеродную связь, предпочтительно простую углерод углеродную связь.

Особенно предпочтительным является соединение формулы I, в котором R⁵ обозначает

и R⁶ обозначает водород, алкил или циклоалкил и где связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает двойную углерод углеродную связь, предпочтительно простую углерод углеродную связь.

Также предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где R⁶ обозначает водород.

Далее предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где R⁷ обозначает водород.

Другим предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения формулы I, в которых R⁷ обозначает метил.

Дальнейшими предпочтительными являются соединения формулы I, где R⁸ обозначает водород.

Другим предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения, соответствующие формуле I, где R⁸ обозначает метил.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых n обозначает 1, 2 или 3. Далее предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых n обозначает 1 или 2. Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых n обозначает 1.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А обозначает серу. Особенно предпочтительными являются те соединения формулы I, в которых А обозначает кислород.

Предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где А обозначает азот и А¹ обозначает кислород. Эти соединения имеют следующую формулу:

где заместители R¹-R⁸ и n определены, как указано выше.

Предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где А обозначает азот и А¹ обозначает серу. Эти соединения имеют следующую формулу:

где заместители R¹-R⁸ и n имеют значения, определенные выше.

Далее предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где А¹ обозначает азот и А обозначает кислород. Эти соединения имеют следующую формулу:

где заместители R¹-R⁸ и n имеют значения, определенные выше.

Далее, предпочтительными являются соединения, соответствующие формуле I, где А¹ обозначает азот и А обозначает серу. Эти соединения имеют следующую формулу:

где заместители R¹-R⁸ и n имеют значения, определенные выше.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметрических центров и могут быть представлены в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, посредством разделения рацематов с помощью асимметрического синтеза или асимметрической хроматографии (хроматографии с хиральными адсорбентами или элюентами).

Термин "асимметрический атом углерода" обозначает атом углерода, имеющий четыре разных заместителя. Согласно конвенции Cahn-Ingold-Prelog, асимметрический атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.

Предпочтительными являются хиральные соединения формулы (I), в которых любой из заместителей R⁵ и R⁶, предпочтительно R⁵, обозначает

а другой обозначает водород, алкил или циклоалкил, и асимметрический атом углерода C^a находится в R конфигурации.

Особенно предпочтительными являются хиральные соединения формулы(I), в которых любой из заместителей R⁵ и R⁶, предпочтительно R⁵, обозначает

а другой обозначает водород, алкил или циклоалкил, и асимметрический атом углерода C^a находится в S конфигурации.

Предпочтительными являются соединения, соответствующие следующей формуле (Ie)

и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, в которых

R¹ обозначает арил или гетероарил;

R² обозначает водород, алкил или циклоалкил;

R³ обозначает алкоксигруппу или алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами галогена;

R⁴ обозначает водород, алкил или циклоалкил;

А обозначает кислород или серу;

n обозначает 1, 2 или 3;

и в которых связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает простую или двойную углерод углеродную связь.

Далее, предпочтительными являются такие соединения формулы Ie, в которых связь между атомами углерода С^a и С^b обозначает двойную углерод углеродную связь.

Эти соединения имеют следующую формулу Ia

где заместители от R¹ до R⁴, А и n имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными являются те соединения формулы Ie, в которых связь между атомами углерода C^a и С^b обозначает простую углерод углеродную связь.

Эти соединения имеют следующую формулу Ib

где заместители R¹-R⁴, А и n имеют значения, определенные выше.

Предпочтительными являются хиральные соединения формулы (Ic),

в которых заместители R¹-R⁴, А и n имеют значения, определенные выше, а асимметрический атом углерода С^a находится в R конфигурации.

Особенно предпочтительными являются хиральные соединения формулы (Id),

где R¹-R⁴, А и n имеют значения, определенные выше, а асимметрический атом углерода С^a находится в S конфигурации.

В качестве примеров предпочтительных соединений формулы (I) можно назвать следующие:

(рац)-2-Этокси-3-[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(S)-2-Этокси-3-[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(2-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(S)-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-[1-(5-метил-2-о-толилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(S)-2-Этокси-3-{1-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(2-изопропоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(S)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(R)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-этилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(4-трет-Бутилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(S)-2-Этокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(3,5-Диметилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(S)-3-{1-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(3,5-Дифторфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(3,5-Дихлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(S)-2-Этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-[1-(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-{1-[2-(3,4,5-триметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-[1-(2-фенилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(рац)-2-Этокси-3-[1-(2-фенилтиазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-[1-(5-метил-2-фенилтиазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(рац)-3-{1-[2-(4-Хлорфенил)тиазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

(Z)-2-Метокси-3-[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]-акриловая кислота;

(рац)-2-Метокси-3-[1-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

(Z)-2-Метокси-3-{1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил} -акриловая кислота;

(рац)-2-Метокси-3-{1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-3-метил-1Н-индол-5-ил} пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{3-метил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-3-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{2-метил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-2-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-2-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-2-метил-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-[2-метил-1-(2-фенилтиазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(4-трет-Бутилфенил)оксазол-4-илметил]-2-метил-1Н-индол-5-ил} -2-этоксипропионовая кислота;

рац-3-[1-(5-Метил-2-о-толилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]-2-пропоксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(2-Метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1-индол-5-ил}-2-пропоксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-пропоксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[5-Метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-феноксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(4-Изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-феноксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-феноксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(4-Фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-феноксипропионовая кислота;

рац-2-Изопропокси-3-[1-(5-метил-2-о-толилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

рац-2-Изопропокси-3-{1-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-изопропоксипропионовая кислота;

рац-2-Изопропокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Бут-3-енилокси-3-[1-(5-метил-2-о-толилоксазол-4-илметил)-1Н-индол-5-ил]пропионовая кислота;

рац-2-Бут-3-енилокси-3-{1-[2-(2-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Бут-3-енилокси-3-{1-[2-(2-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Бут-3-енилокси-3-{1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{2-метил-1-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{2-метил-1-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{4-метил-1-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-4-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-4-метил-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-4-метил-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-4-метил-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионовая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]-1Н-индол-5-ил}пропионовая кислота;

(Z)-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксиакриловая кислота;

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-6-ил}пропионовая кислота;

рац-3-{1-[2-(3,5-Диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-6-ил}-2-этоксипропионовая кислота и

рац-2-Этокси-3-{1-[2-(4-изопропилфенил)тиазол-4-илметил]-1Н-индол-6-ил}-пропионовая кислота.

В качестве примеров особенно предпочтительных соединений формулы (I) можно назвать следующие:

(S)-3-{1-[2-(2-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-1Н-индол-5-ил}-2-этоксипропионов