Способы синтеза аплидина и новых противоопухолевых производных, способы их промышленного получения и применения

Способы синтеза аплидина и новых противоопухолевых производных, способы их промышленного получения и применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам синтеза аплидина и новым противоопухолевым производным, способам их промышленного получения и применения.

Аплидин имеет следующую циклическую структуру с боковой цепью:

Дидемнины образуют класс циклических депсипептидов, которые были выделены из различных видов Trididemnum genus (Rinehart, Jr. et al. J, Am. Chem. Soc, 103, 1857-59 (1981), Rinehart, Jr. et al. Science, 212, 933-935 (1981) и обладают противоопухолевой и противовирусной активностями. Из их числа аплидин является одним из наиболее активных природных дидемнинов противоопухолевого действия. Описание выделения и противоопухолевой активности аплидина приведено в патенте США 5.834.586.

Описан ряд синтетических и природных аналогов аплидина (Rinehart, Jr. et al. J. Med. Chem, 1996, 39, 2819-2834), включающий различные модификации боковой цепи при сохранении той же структуры макроцикла.

Недавно описана родственная структура дидемнинов, получивших название тамандарины (Fenical, W. et al, J, Org. Chem., 2000, 65, 782-792), выделенных из неидентифицированных соединений асцидий семейства дидемнидовых. Найдено, что эти молекулы отличаются только наличием гидроксиизовалериановой кислоты (Hiv³), вместо гидроксиизовалерилпропионовой кислоты (Hip³). Указанные соединения описаны как высоко активные противовирусные, противоопухолевые и иммунодепрессивные пептиды.

Настоящее изобретение касается вышеуказанных соединений, получивших название производные аплидина, предназначенных для применения в медицине, в частности, для лечения опухолей. Изобретение касается также фармацевтических препаратов, включающих указанные соединения, предназначенных для лечения опухолей, например, солидных опухолей, и использования соединений при получении лекарственного средства для лечения опухолей. В особенности предпочтительно лечение солидных опухолей, таких как опухоли мочевого пузыря, молочной железы, ободочной или толстой кишки, желудка, печени, nscl = нмрл (немелкоклеточного рака легких), яичника, поджелудочной железы, глотки, предстательной железы, почек, scl = мрл (мелкоклеточного рака легких), ретинобластомы, меланомы, фибросаркомы, хондросаркомы или остеосаркомы, либо лечение лейкоза/лимфом, таких как ALL (промиелоцитный лейкоз), ALL (острый лимфобластический), CML (хронический миелогенный), ALL (В-клеточный), лейкоз (капиллярно-В-клеточный), лейкоз (плазмоклеточный), лимфома (Т-клеточная), лимфома (Т-клеток кожи), лимфома (недифференцируемая), лимфома (В-клеток Беркитта), лимфома (гистиоцитарная), лимфома (В-клеточная), лимфома (асцит Беркитта).

Примеры фармацевтических композиций по изобретению включают любые твердые (например, таблетки, пилюли, капсулы, гранулы) или жидкие формы (растворы, суспензии или эмульсии) с подходящей композицией, пригодной для перорального, местного или парентерального введения, и указанные композиции могут содержать чистое соединение или в комбинации с любым носителем или другими фармакологически активными соединениями. При парентеральном введении указанные композиции должны быть стерильными.

Для удобства соединение может быть конъюгировано с белком-носителем или другим подходящим средством для доставки в организм животного или человека. Конъюгация может осуществляться непосредственно между носителем и соединением или косвенно, через подходящий связующий агент.

Введение соединения или композиций по настоящему изобретению можно осуществлять любым подходящим способом, таким как внутривенное вливание, пероральный прием препаратов, внутрибрюшинное или внутривенное введение. Заявители предпочитают использовать время вливания до 24 часов, более желательно, 2-12 часов и, наиболее предпочтительно, 2-6 часов. Короткое время вливания, позволяющее проводить лечение, не оставляя в больнице на ночь, особенно желательно. Однако, при необходимости, вливание может длиться 12-24 часа или даже дольше. Вливание можно выполнять с подходящими интервалами, скажем в 2-4 недели. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, могут доставляться с помощью липосомального или наносферного инкапсулирования, в составах замедленного высвобождения или другими стандартными способами доставки.

Точная доза соединения изменяется в зависимости от конкретного состава, способа применения, конкретного местонахождения, реципиента и требующей лечения карциномы или опухоли. Другие факторы, такие как возраст, масса тела, пол, диета, время введения, скорость экскреции, состояние реципиента, лекарственные комбинации, реакции чувствительности и тяжесть заболевания, также должны приниматься во внимание. Введение можно осуществлять непрерывно или периодически в пределах максимальной допустимой дозы.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Дополнительные лекарства могут входить в состав той же композиции, либо предусматриваться в виде отдельной композиции для введения в тот же момент времени или в другое время. Идентичность дополнительного лекарства специально не ограничивается, и подходящие примеры включают:

a) лекарства с антимитотическим действием, в особенности те, которые имеют мишенью элементы цитоскелета, включая модуляторы микротрубочек, такие как таксановые лекарственные средства (такие как таксол, паклитаксел, таксотер, доцетаксел), подофилотоксины или алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин);

b) антиметаболитные лекарственные средства, такие как 5-фторурацил, цитарабин, гемцитабин, аналоги пурина, такие как пентостатин, метотрексат);

c) алкилирующие агенты, такие как азотистые соединения горчицы (такие как циклофосфамид или ифосфамид);

d) лекарства, нацеленные на ДНК, такие как антрациклиновые лекарства: адриамицин, доксорубицин, фарморубицин или эпирубицин;

e) лекарственные средства,нацеленные на топоизомеразу, такие как этопозид;

f) гормоны и агонисты или антагонисты гормонов, такие как эстрогены, антиэстрогены (тамоксифен и родственные соединения) и андрогены, флутамид, лейпрорелин, гозерелин, ципротрон или октреотид;

g) лекарства, нацеленные на трансдукцию сигнала в опухолевых клетках, включая производные антител, такие как герцептин;

h) алкилирующие лекарственные средства, такие как лекарства на основе платины (цис-платин, карбонплатин, оксалиплатин, параплатин) или нитрозомочевины;

i) лекарственные средства, потенциально воздействующие на метастазы опухолей, такие как ингибиторы матриксной металлопротеиназы;

j) средства геновой терапии и антисенсорные средства;

k) терапевтические средства на основе антител; и

l) другие биологически активные соединения морского происхождения, особенно эктеинасцидины, такие как ЕТ-743.

Один из аспектов настоящего изобретения касается соединений формулы:

где:

Х независимо означает -C(R)₂-, -O-, -S- или -NR-, где R независимо означает Н или органическую группу, выбранную из алкильной группы, алкенильной группы, арильной группы, аралкильной группы и их замещенных производных, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;

Х₂ независимо означает CR, О (и R₂ отсутствует), S (и R₂ отсутствует) или N, где R независимо означает Н или органическую группу, выбранную из алкильной группы, алкенильной группы, арильной группы, аралкильной группы и их замещенных производных, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;

Y означает -(COR')_nCO-, где n равно 0 или 1 и R' означает органическую группу, выбранную из алкильной группы, алкенильной группы, арильной группы, аралкильной группы и их замещенных производных, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;

X₁ означает О или S;

каждый из R₁, R₂ и R₄ независимо означает Н или органическую группу, выбранную из амидогруппы RCONH- или ацильной группы RCO-, где R означает, как указано, алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более гетероциклической группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой, и R₁ или R₂, когда Х₂ означает N, и R₄ дополнительно могут означать -SO₂R, где R принимает вышеуказанные значения;

или R₁ и R₂ могут образовывать с Х₂ необязательно N-замещенный пролин, N-замещенный пролин аа8 имеет формулу

где R₃ независимо означает Н или органическую группу, выбранную из группы RSO₂- или ацильной группы RCO-, где R принимает указанные значения, или R₃ означает алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более карбонильной группой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, необязательно защищенной аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;

или R₁ и R₂ могут образовывать с Х₂ циклоалкильную, арильную или гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами R₃;

или R₁, R₂, Х₂, R₄ и азот, несущий R₄, могут образовывать оксадиазаспироалкан, N-замещенный группой R₅, где R₅ независимо означает Н или органическую группу, выбранную из группы RSO₂- или ацильной группы RCO-, где R означает, как указано, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более карбонильной группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;

или аа8 является замещенным органической группой, выбранной из группы RSO₂- или ацильной группы RCO-, где R означает, как указано, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и замещенные производные, которые замещены одной или более карбонильной группой, алкоксигруппой, гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой или галогеновой группой;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых Х означает -NR-, где R принимает указанные значения. Более предпочтительно, Х означает -NH- или -NMe-, и наиболее желательно, чтобы Х означал -NH-.

Другие предпочтительные соединения включают те соединения, в которых Х означает -О-.

Группа Y предпочтительно означает -COR'CO-, где R₁ означает алкильную группу, в особенности, где R' означает -СНСН₃-.

Другие предпочтительные соединения включают те соединения, в которых Y означает -СО-.

Ввиду указанных предпочтений предпочтительным классом соединений является тот класс, где Х означает - -NH- или -О- и Y означает -СОСНСН₃СО- или -СО-.

Предпочтительно R₄ означает метил.

Предпочтительно X₁ означает =O.

Предпочтительно X₂R₁ означает необязательно замещенную аралкилоксигруппу, такую как бензилоксигруппу.

Другие предпочтительные соединения включают те соединения, в которых X₂R₁ означает необязательно замещенную аминогруппу, более предпочтительно, те, в которых X₂R₁ означает группу -NHR₁, где R₁ означает необязательно замещенную алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу или аралкильную группу, в особенности, алкильную группу или арильную группу, такую как фенильная группа или бутильная группа.

Дополнительные предпочтительные соединения включают те соединения, в которых X₂R₁ означает необязательно замещенную алкильную группу, в особенности, где X₂R₁ означает пропильную группу, изопропильную группу, пентильную группу или группу биотина.

Группу предпочтительных соединений представляют те соединения, в которых -C(=X₂)R₁R₂ образует необязательно замещенную ацильную группу аминокислоты. Подходящей необязательно замещенной ацильной группой аминокислоты является необязательно замещенный пролин или необязательно замещенный глицин, или необязательно замещенный валин, и, более конкретно, необязательно замещенный пролин означает необязательно замещенный норвалинпролин, необязательно замещенный аланинпролин, Вос-пролин, необязательно замещенный алкилпролин, или необязательно замещенный глицин означает гетероциклически замещенный глицин, или необязательно замещенный валин означает валин, Вос-валин или алкилвалин. Предпочтительно необязательно замещенный пролин означает норвалинпролин, Z-норвалинпролин, аланинпролин, Z-аланинпролин, Вос-аланинпролин, изобутирилпролин или необязательно защищенный D-лактилпролин, или гетероциклически замещенный глицин означает кумаринилглицин, или необязательно замещенный валин означает валин, Вос-валин или изобутирилвалин.

Еще одна группа предпочтительных соединений включает те соединения, в которых X₁ означает S и X₂R₁ означает группу -NHR₁, где R₁ означает необязательно замещенную алкильную группу, алкенильную группу, арильную группу или аралкильную группу. R₁ предпочтительно означает алкильную группу или арильную группу, более желательно, фенильную группу или бутильную группу.

R₁ и R₂ могут образовывать с X₂ гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами R₃. Например, гетероциклической группой может быть кумарин.

Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых аа8 замещен органической группой RSO₂-, где R принимает указанные значения, такие как метил.

R₁, R₂, X₂, R₄ и несущий R₄ азот могут образовывать оксадиазаспироалкан, N-замещенный R₅, где R₅ означает Н. N-замещенный оксадиазаспироалкан предпочтительно означает 6-окса-1,7-диазаспиро[4,4]нонан.

Примеры соединений по настоящему изобретению включают:

3-[Aip]-Z-дидемнин А,

8-[фенилмочевина]дидемнин А,

8-[бутилмочевина]дидемнин А,

3-[val]-8-[изобутирил]аплидин,

9-[норвалин]аплидин,

3-[Hiv]-9-[изобутирил]аплидин,

3-[Val]-9-[изобутирил]аплидин,

3-[hiv]-8-[изобутирил]дидемнин А,

3-[Hiv]-9-[Ala]аплидин,

3-[Hiv]-9-[Nva]аплидин,

8-[фенилтиомочевина]дидемнин А,

8-[кумарин]дидемнин А,

8-[бутилтиомочевина]дидемнин А,

3-[Hiv]-9-[D-Lac]аплидин,

8-[метилсульфонил]дидемнин А,

3-[val]-Z-дидемнин А,

3-[Hiv]-8-[Val]дидемнин А,

3-[Hiv]-8-[бутирил]аплидин,

3-[val]дидемнин А,

3-[Hiv]дидемнин А,

Z-дидемнин А,

9-[Z-Nva]аплидин,

3-[Hiv]-9-[Z-ala]аплидин,

8-[Gly]-9-[кумарин]дидемнин А,

8-[биотин]дидемнин А,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-[Boc]аплидин,

3-[Hiv]-Z-дидемнин А,

3-[Hiv]-9-[Z-Nva]аплидин,

7,8-[спиро]-9-[pyr]аплидин,

3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]аплидин,

3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]аплидин,

7,8-[спиро]-9-[Boc]аплидин,

3-[Hiv]-8-[Boc-Val]аплидин,

8-[Val]-9-[изобутирил]дидемнин А,

3-[Hiv]-8-[гексаноил]дидемнин А,

3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]аплидин,

3-[Aip]дидемнин А,

3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]аплидин,

7,8-[спиро]-9-[изобутирил]аплидин,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-(Pyr]аплидин,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-[изобутирил]аплидин,

3-[Hiv]-7,8-[спиро]-9-[акрилоил]аплидин или

[Aip]³-аплидин.

Настоящее изобретение касается также соединений, имеющих следующие формулы:

и родственных структур.

По одному из особенно предпочтительных вариантов выполнения настоящее изобретение касается способа синтеза с образованием аа3 = [Hiv]³ или [Val]³, либо [Aip]³, являющихся составной частью ряда чрезвычайно эффективных и редких противоопухолевых средств, разработанных и заявленных для клинических испытаний, после того, как они стали доступными в адекватных количествах, и их простейших изомеров, в которых переставлены аминокислотные остатки. Указанный способ является энантио- и стереорегулируемым и быстрым, обладающим преимуществами стандартных способов методик синтеза в фазе раствора.

Предпочтительный вариант настоящего изобретения описывается формулой I, где аа3 независимо означают α-аминокислоты L или D конфигурации. Если используется, Х независимо означает -С(R)₂-, О, S или NR; где R независимо означает Н или органическую группу, выбранную из группы, включающей алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и их производные, замещенные гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой, галогеновой группой. Где R наиболее предпочтительно содержит приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно от 1 до 8 атомов углерода и, еще более желательно, приблизительно от 1 до 6 атомов углерода, наиболее предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению. Где аа3 наиболее предпочтительно означает α-(α'-гидроксиизовалерил)пропионил (Hip), (X=О, Y=-СОСНСН₃СО-) - серию А, или α-(α'-аминоизовалерил)пропионил (Aip) (X=NH, Y=-СОСНСН₃СО-) - серию N или валин (X=NH, Y=-СО-) - серию V, или α-гидроксиизовалерил (X=-O-, Y=-СО-) - серию Н, или N-метилвалин (X=NMe, Y=-СО-) - серию М. Где аа8 независимо означают α-аминокислоты L или D конфигурации, если используются; где X₂ независимо означает CR, О, S или N,

где R независимо означает Н или органическую группу, выбранную из группы, включающей алкенил, алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и их производные, замещенные гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой, галогеновой группой, где каждый из R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо означает Н или органическую группу, выбранную из группы, включающей алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и их производные, замещенные гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой, галогеновой группой. Аа8 может также быть пролиновым остатком, как в формуле II. Где R₃ независимо означает Н или органическую группу, выбранную из группы, включающей алкильную группу, арильную группу, аралкильную группу и их производные, замещенные гидроксигруппой, меркаптогруппой, аминогруппой, гуанидиногруппой, галогеновой группой.

Где R₃ наиболее предпочтительно может означать пировиноградную кислоту, аралкилоксикарбонильную группу или аминокислоту, либо пептиды. Алкильные группы предпочтительно имеют приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно от 1 до 8 атомов углерода, еще более желательно, приблизительно от 1 до 6 атомов углерода, и, наиболее предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению. Как использовано здесь, термин алкил, если не указано особо, относится как к циклическим, так и нециклическим группам, если даже циклические группы состоят, по меньшей мере, из трех углеродных членов цикла. Предпочтительные аминокислоты означают защищенный или незащищенный D или L глицин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин, цистеин, аспартат, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, лизин, аргинин, пролин, серин, треонин, гистидин и гидроксипролин. Предпочтительные пептиды могут быть составлены из вышеуказанных аминокислот.

Кроме того, аа8 и R₄ могут быть связаны через производные 6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонана структуры:

где R₅ наиболее предпочтительно может означать пировиноградную кислоту, аралкилоксикарбонильную группу или аминокислоту, либо пептиды. Алкильные группы предпочтительно имеют приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно от 1 до 8 атомов углерода, еще более желательно, приблизительно от 1 до 6 атомов углерода, и, наиболее предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 атома углерода. Метил, этил и пропил, включая изопропил, являются особенно предпочтительными алкильными группами в соединениях по настоящему изобретению. Как использовано здесь, термин алкил, если не указано особо, относится как к циклическим, так и нециклическим группам, если даже циклические группы состоят, по меньшей мере, из трех углеродных членов цикла. Предпочтительные аминокислоты означают защищенный или незащищенный D или L-глицин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин, цистеин, аспартат, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, лизин, аргинин, пролин, серин, треонин, гистидин и гидроксипролин. Предпочтительные пептиды могут быть составлены из вышеуказанных аминокислот.

Как использовано здесь, термин "органическая группа" означает углеводородную группу, подразделяемую на алифатическую группу, циклическую группу или комбинацию из алифатической и циклической групп (например, аралкильные группы). В контексте настоящего изобретения, термин "алифатическая группа" означает насыщенный или ненасыщенный линейный или разветвленный углеводород. Указанный термин используется, например, как охватывающий алкильную, алкенильную и алкинильную группы. Термин "алкильная группа" означает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную группу, включающую, например, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, гептил, додецил, октадецил, амил, 2-этилгексил, 2-метилбутил, 5-метилгексил и тому подобные. Термин "алкенильная группа" означает ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную группу с одной или более двойными углерод-углеродными связями, такую как винильная группа. Термин "алкинильная группа" означает ненасыщенную, линейную или разветвленную углеводородную группу с одной или более тройными углерод-углеродными связями. Термин "циклическая группа" означает замкнутую в кольцо углеводородную группу, подразделяемую на алициклическую группу, ароматическую группу или гетероциклическую группу. Термин "алициклическая группа" означает циклическую углеводородную группу, обладающую характеристиками, придающими ей сходство с алифатическими группами. Термин "ароматическая группа" или "арильная группа" означает моно- или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Термин "гетероциклическая группа" означает замкнутую в кольцо углеводородную группу, в которой один или более атомов цикла означают элемент, отличный от углерода (например, азот, кислород, серу и т.д.).

Предпочтительные алкоксигруппы в соединениях по настоящему изобретению включают группы, имеющие один или более кислородных мостиков и приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, приблизительно от 1 до 8 атомов углерода, еще желательней, приблизительно от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атомов углерода.

Подходящие гетероароматические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, О или S, и включают, например, кумаринил, включая 8-кумаринил, хинолинил, включая 8-хинолинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил и бензотиазол. Подходящие гетероалициклические группы в соединениях по настоящему изобретению содержат один, два или три гетероатома, выбранных из атомов N, О или S, и включают, например, группы: тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолино и пирролидинил.

Подходящие карбоциклические арильные группы в соединениях по настоящему изобретению включают одно- или полиядерные соединения, включающие полиядерные соединения, которые содержат отдельные и/или конденсированные арильные группы. Типичные карбоциклические арильные группы содержат 1-3 отдельных или конденсированных цикла и приблизительно от 1 до 18 атомов углерода в цикле. В особенности предпочтительные карбоциклические арильные группы включают фенил, включая замещенный фенил, такой как 2-замещенный фенил, 3-замещенный фенил, 2,3-замещенный фенил, 2,5-замещенный фенил, 2,3,5-замещенный и 2,4,5-замещенный фенил, где один или более фенильных заместителей означают электронопритягивающую группу, такую как галоген, циано, нитро, алаканоил, сульфинил, сульфонил и тому подобные; нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил; дифенил; фенантрил и антрацил.

Необязательно защищенные аминогруппы могут быть защищены с применением известных для указанной цели групп. Подходящие защитные группы для аминов включают карбаматы, амиды и другие защитные группы, такие как алкил-, арилалкил-; сульфо- или галоген- арилалкил-; галогеналкил-, алкилсилилалкил-, арилалкил-, циклоалкилалкил-, алкиларилалкил-, гетероциклоалкил-, нитроарилалкил-, ациламиноалкил-, нитроарилдитиоарилалкил-, дициклоалкилкарбоксамидоалкил-, циклоалкил-, алкенил-, арилалкенил-, нитроарилалкенил-, гетероциклоалкенил-, гетероцикло-, гидроксигетероцикло-, алкилдитио-; алкокси- или галоген-, или алкилсульфиниларилалкил; гетероциклоацил- и другие карбаматы, и алаканоил-, галогеналаканоил-, арилалаканоил-, алкеноил-, гетероциклоацил-, ароил-, арилароил-, галогенароил-, нитроароил- и другие амиды, а также алкил, алкенил, алкилсилилалкоксиалкил, алкоксиалкил, цианоалкил, гетероциклический, алкоксиарилалкил, циклоалкил, нитроарил, арилалкил, алкокси- или гидроксиарилалкил и многие другие группы. Такие группы могут быть необязательно замещены вышеуказанными замещающими группами.

При ссылке здесь на замещенные группы в соединениях по настоящему изобретению имеется в виду конкретный радикал, который может быть замещен по одному или более имеющимся положениям одной или более подходящими группами, например, галогеном, таким как фтор, хлор, бром и иод; циано; гидроксилом; нитро; азидо; алаканоилом, таким как С1-6 алканоильная группа, такая как ацил и тому подобные; карбоксамидо; алкильными группами, включая алкильные группы приблизительно с 1-12 атомами углерода или 1-6 атомами углерода, и более предпочтительно, 1-3 атомами углерода; алкенильной или алкинильной группами, включая группы, имеющие одну или более ненасыщенных связей и приблизительно 2-12 углеродных или 2-6 углеродных атомов; алкоксигруппами, включая указанные группы, имеющие один или более кислородных мостиков и приблизительно 1-12 атомов углерода или 1-6 атомов углерода; арилокси, таким как фенокси; алкилтиогруппами, включая указанные группы, имеющие одну или более простых тиоэфирных связей и приблизительно 1-12 атомов углерода или 1-6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая указанные радикалы, имеющие одну или более сульфинильных связей и приблизительно 1-12 атомов углерода или 1-6 атомов углерода; алкилсульфинильными группами, включая указанные радикалы, имеющие одну или более сульфонильных связей и приблизительно 1-12 атомов углерода или 1-6 атомов углерода; аминоалкильными группами, такими как группы, имеющие один или более атомов N и приблизительно 1-12 атомов углерода или 1-6 атомов углерода; карбоциклоарилом с 6 или более атомами, в частности, фенилом (например, R является замещенным или незамещенным дифенильным радикалом); и аралкилом, таким как бензил.

Как хорошо известно из данной области техники, высокая степень замещения не только допустима, но часто целесообразна. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть замещены. В целях упрощения терминологии, используемой в данном описании, термины "группа" и "радикал" применяются для того, чтобы различать химические группы, предусмотренные для замещения или которые могут быть замещены, и соответствующие группы, для которых не предусматривается замещение или которые могут не быть замещенными таким образом. Таким образом, в случае использования термина "группа" для описания химического заместителя подразумевается незамещенная группа и эта группа с атомами О, N или S, например, в цепи, а также как карбонильная группа или другое стандартное замещение. Когда используют термин "радикал" для описания химического соединения или заместителя, подразумевается, что он включает только незамещенную химическую структуру. Например, подразумевается, что выражение "алкильная группа" включает не только насыщенные углеводородные алкильные заместители с полностью открытой цепью, такие метил, этил, пропил, изобутил и тому подобные, но также алкильные заместители, несущие дополнительные заместители, известные из уровня техники, такие как гидрокси, алкокси, амино, карбоксил, карбоксамидо, атомы галогенов, циано, нитро, алкилсульфонил и так далее. Таким образом, "алкильная группа" включает простые эфирные группы, галогеналкилы, спирты, тиолы, карбоксил, амины, гидроксиалкилы, сульфоалкилы и так далее. С другой стороны, выражение "алкильный радикал" ограничивается включением только насыщенных углеводородных алкильных заместителей с полностью открытой цепью, таких как метил, этил, пропил, изобутил и тому подобное.

Другие аспекты настоящего изобретения касаются способов синтеза.

Способ предусматривает получение фрагмента дидемнина, имеющего структуру

способ включает сочетание Boc-D-allo-Ileu-OH с литийэнолятом бензилацетата.

Карбонильная группа фрагмента дидемнина формулы:

может быть восстановлена с получением фрагмента дидемнина формулы:

Гидроксильная группа соединения формулы:

может быть защищена с получением фрагмента дидемнина, имеющего структуру

Последующее снятие защитной группы с группы сложного бензилового эфира дает фрагмент дидемнина, имеющий структуру

Другой способ по настоящему изобретению для получения фрагмента дидемнина включает сочетание первого реагента, имеющего структуру

и второго реагента, имеющего структуру

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где X выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где R означает аминозащитную группу и где R означает гидроксизащитную группу. Удобно, когда Х означает -О- и R означает трет-бутилдиметилсилил или Х означает -NH- и R означает Boc.

Другой способ по настоящему изобретению для получения фрагмента дидемнина включает сочетание первого реагента, имеющего структуру

и второго реагента, имеющего структуру

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -O-, NMe и -NH-; где R означает аминозащитную группу и где R означает Н. Удобно, когда Х означает -О- и R означает Н; или Х означает -NH- и R означает Boc; или Х означает -NMe- и R означает Boc.

Способ по настоящему изобретению включает гидролиз фрагмента дидемнина формулы:

приводящий к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -ОН и -NH₂.

Еще один способ включает гидролиз фрагмента дидемнина

приводящий к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -NH₂ и -NHMe.

Разработан еще один способ получения фрагмента дидемнина, способ включает сочетание первого реагента, имеющего структуру

и второго реагента, имеющего структуру

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -O-, -NMe и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Способ, отличающийся тем, что включает гидролиз фрагмента дидемнина

приводящий к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где X выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Настоящим изобретением представлен еще один способ получения фрагмента дидемнина, способ включает сочетание первого реагента, имеющего структуру

и второго реагента, имеющего структуру

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

Способ по настоящему изобретению включает снятие защитной группы с группы сложного бензилового эфира фрагмента дидемнина формулы

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

Согласно настоящему изобретению способ получения фрагмента дидемнина включает сочетание первого реагента, имеющего структуру

и второго реагента, имеющего структуру

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Способ включает снятие защиты фрагмента дидемнина

приводящее к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Еще один способ по настоящему изобретению для получения фрагмента дидемнина включает циклизацию фрагмента формулы:

приводящую к образованию аналога дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Способ включает гидролиз аналога дидемнина

приводящий к образованию аналога дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Дополнительно разработан способ получения аналога дидемнина, способ включает сочетание первого реагента, имеющего структуру

и второго реагента, имеющего структуру

приводящее к образованию аналога дидемнина, имеющего структуру

где Х выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Еще один способ включает снятие защиты фрагмента дидемнина формулы:

приводящую к образованию фрагмента дидемнина, имеющего структуру

где X выбирают из группы, включающей -О- и -NH-; где Y означает -(СОСНСН₃)_nСО-; где n равно 0 или 1.

Способ получения фрагмента дидемнина включает сочетание фрагмента дидемнина, имеющего структуру