Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина

Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым фармацевтически полезным соединениям, в частности к соединениям, которые представляют собой конкурентные ингибиторы трипсиноподобных сериновых протеаз, в частности тромбина, или соединениям, которые метаболизируются до таких конкурентных ингибиторов, к их применению в качестве лекарств, содержащим их фармацевтическим композициям и получению их путем синтеза.

Предпосылки изобретения

Свертывание крови представляет собой ключевой процесс, вовлеченный как в гемостаз (т.е. предотвращение потери крови из поврежденного сосуда), так и в тромбоз (т.е. образование сгустка крови в кровеносном сосуде, иногда приводящее к закупорке сосуда).

Свертывание является результатом комплексной группы ферментативных реакций. Одним из конечных этапов в этой группе реакций является превращение профермента протромбина в активный фермент тромбин.

Известно, что тромбин играет центральную роль в свертывании. Он активирует тромбоциты, приводя к агрегации тромбоцитов, превращает фибриноген в мономеры фибрина, которые спонтанно полимеризуются в полимеры фибрина, и активирует фактор XIII, который, в свою очередь, сшивает эти полимеры с образованием нерастворимого фибрина. Кроме того, тромбин активирует фактор V и фактор VIII, приводя к образованию тромбина из протромбина по механизму "положительной обратной связи".

Следует ожидать, что, ингибируя агрегацию тромбоцитов и образование и сшивку фибрина, эффективные ингибиторы тромбина проявят антитромботическую активность. Кроме того, следует ожидать, что антитромботическая активность усиливается путем эффективного ингибирования механизма положительной обратной связи.

Уровень техники

Более ранняя разработка низкомолекулярных ингибиторов тромбина была описана Claesson в Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.

Blombäck et al. (в J.Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969)) сообщали об ингибиторах тромбина на основе аминокислотной последовательности, расположенной вокруг сайта расщепления Аα цепи фибриногена. Относительно обсуждавшихся аминокислотных последовательностей, указанные авторы предположили, что трипептидная последовательность Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, далее на нее ссылаются как на последовательность Р3-Р2-Р1) будет наиболее эффективным ингибитором.

Ингибиторы тромбина на основе дипептидильных производных с α,ω-аминоалкилгуанидином в положении Р1 известны из патента США №4346078 и международной заявки на патент WO 93/11152. Сообщалось также о подобных, родственных по структуре дипептидильных производных. Например, международная заявка на патент WO 94/29336 раскрывает соединения, например, с аминометилбензамидинами, циклическими аминоалкиламидинами и циклическими аминоалкилгуанидинами в положении Р1 (международная заявка на патент WO 97/23499 раскрывает пролекарства некоторых из этих соединений); заявка на европейский патент 0648780 раскрывает соединения, например, с циклическими аминоалкилгуанидинами в положении Р1.

Ингибиторы тромбина на основе пептидильных производных, также имеющие в качестве составной части циклические аминоалкилгуанидины (например, или 3-, или 4-аминометил-1-амидинопиперидин) в положении Р1, известны из заявок на европейский патент 0468231, 0559046 и 0641779.

Ингибиторы тромбина на основе трипептидильных производных с аргининовым альдегидом в положении Р1 были впервые раскрыты в заявке на европейский патент 0185390.

Позднее сообщалось о пептидильных производных на основе аргининового альдегида, модифицированных по положению РЗ. Например, международная заявка на патент WO 93/18060 раскрывает оксикислоты, заявка на европейский патент 0526877 - дезаминокислоты и заявка на европейский патент 0542525 - O-метилминдальные кислоты в положении Р3.

Также известны ингибиторы сериновых протеаз (например, тромбина) на основе электрофильных кетонов в положении Р1. Например, заявка на европейский патент 0195212 раскрывает пептидил-α-кетоэфиры и амиды, заявка на европейский патент 0362002 раскрывает кетоны фторалкиламидов, заявка на европейский патент 0364344 раскрывает α,β,δ-трикетосоединения и заявка на европейский патент 0530167 раскрывает α-алкоксикетоновые производные аргинина в положении Р1.

Другие, отличные по структуре ингибиторы трипсиноподобных сериновых протеаз на основе бороновокислых по С-концу производных аргинина и их изотиоурониевых аналогов известны из заявки на европейский патент 0293881.

Позднее ингибиторы тромбина на основе пептидильных производных были описаны в заявке на европейский патент 0669317 и международных заявках на патент WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504, WO 96/03374, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 и WO 00/42059.

В частности, в WO 97/02284 и WO 00/42059 описываются ингибиторы тромбина с замещенными миндальными кислотами по положению Р3.

Тем не менее остается необходимость в эффективных ингибиторах трипсиноподобных сериновых протеаз, таких как тромбин. Существует также потребность в соединениях, которые имеют удобный фармакокинетический профиль и селективны в ингибировании тромбина по сравнению с другими сериновыми протеазами, в частности теми, которые вовлечены в гемостаз. Следует ожидать, что соединения, которые проявляют активность конкурентного ингибитора в отношении тромбина, особенно полезны в качестве антикоагулянтов и, следовательно, в терапевтическом лечении тромбоза и родственных расстройств.

Описание изобретения

Согласно данному изобретению предложено соединение формулы I

где R^a представляет собой -ОН или -СН₂OH;

R¹ представляет собой по меньшей мере один возможный галогенозаместитель;

R² представляет собой один или два C_1-3алкоксизаместителя, причем алкильные части этих заместителей сами замещены одним или более чем одним фторозаместителем (то есть R² представляет собой одну или две фторалкокси(С_1-3)группы);

Y представляет собой -СН₂- или -(СН₂)₂- и

R³ представляет собой структурный фрагмент формулы I(1) или I(2)

где R⁴ представляет собой Н или один или более чем один фторозаместитель и

один или двое из X₁, X₂, Х₃ и Х₄ представляют собой -N-, а остальные представляют собой -СН-,

или его фармацевтически приемлемое производное.

Термин «фармацевтически приемлемые производные» включает фармацевтически приемлемые соли (например, соли, полученные присоединением кислоты).

Сокращения приведены в конце данного описания изобретения. Волнистые линии на связях во фрагментах формул I(1) и I(2) означают положения присоединения данных фрагментов.

Галогеногруппы, которыми может быть представлен R¹, включают в себя фторо, хлоро, бромо и йодо. Во избежание неопределенности, говоря о том, что R¹ представляет собой по меньшей мере одну возможную галогеногруппу, имеется в виду, что R¹ может либо не присутствовать (и таким образом быть замененным на Н, при этом соблюдены правила валентности), либо он может представлять собой один или более чем один атом галогена.

Когда R³ представляет собой структурный фрагмент формулы I(1), в котором R⁴ представляет собой один или более чем один фторозаместитель, предпочтительные соединения формулы I включают такие соединения, в которых R⁴ представляет собой единичный фторозаместитель в положении 2 или 3 либо два фторозаместителя или в положениях 2 и 5, или, более предпочтительно, в положениях 2 и 6 (где положения заместителей определяются относительно точки присоединения структурного фрагмента формулы I(1) к остальной части молекулы (то есть к группе -NHCH₂-)).

Когда R³ представляет собой структурный фрагмент формулы I(2), то предпочтительные соединения формулы I включают в себя такие соединения, в которых либо

(а) один из X₁, X₂, Х₃ и Х₄ представляет собой -N-, а остальные представляют собой -СН-, либо

(б) оба X₁ и Х₃ или оба Х₂ и Х₄ представляют собой -N-, а другие двое (как подходит) представляют собой -СН-.

Предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, в которых

R¹ представляет собой единичный фторо-, хлоро- или бромозаместитель;

R² представляет собой С_1-2алкокси, замещенный одним или более чем одним фторозаместителем, как, например, -OCHF₂, -OCF₃, -ОСН₂CF₃, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CH₂F или -OCH(CH₂F)₂;

R³ представляет собой структурный фрагмент формулы I(1);

R⁴ представляет собой Н.

Более предпочтительные соединения формулы I включают в себя такие соединения, в которых

R^a представляет собой ОН;

R¹ представляет собой единичный хлорозаместитель;

R² представляет собой -OCF₂, предпочтительно -OCH₂CHF₂ или, более предпочтительно, -OCHF₂ либо -OCH₂CH₂F.

Предпочтительные точки замещения R¹ и R² на соответствующей фенильной группе соединения формулы I включают оба мета-положения относительно точки присоединения этой фенильной группы к остальной части молекулы (то есть по положению 3 и/или 5 (предпочтительно 3,5-замещение) относительно углеродного атома, несущего группу α- или β-оксикислоты).

Соединения формулы I, которые можно упомянуть, включают такие соединения, в которых

R² представляет собой один или два С_1-2алкоксизаместителя, алкильные части которых сами замещены одним или более чем одним фторозаместителем, или

R² представляет собой один или два С₃алкоксизаместителя, алкильные части которых сами замещены одним или более чем одним фторозаместителем.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, как описано ниже.

Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложен способ получения соединений формулы I, при котором

(1) осуществляют сочетание соединения формулы II

где R^a, R¹ и R² такие, как определено выше, с соединением формулы III

где Y и R³ такие, как определено выше, например, в присутствии агента сочетания (например, оксалилхлорида в DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, РуВОР или TBTU), соответствующего основания (например, пиридина, DMAP, TEA, 2,4,6-коллидина или DIPEA) и подходящего органического растворителя (например, дихлорметана, ацетонитрила, EtOAc или DMF);

(2) осуществляют сочетание соединения формулы IV

где R^a, R¹, R² и Y такие, как определено выше, с соединением формулы V

где R³ такой, как определено выше, например, в условиях, которые описаны выше в способе (1);

(3) для соединений формулы I, в которых не присутствует R¹, восстанавливают соответствующее соединение формулы Ia, как оно определено выше, в котором R⁵ представляет собой OR⁶, где R⁵ и R⁶ такие, как определено выше, например, путем гидрирования в присутствии подходящего катализатора (например, металлического катализатора на носителе, такого как Pd/C (например, 10% (мас./мас.) Pd/C)) и соответствующего растворителя (например, низшего (например C_1-6) алкилового спирта, такого как этанол), и, возможно, в присутствии подходящей кислоты (например, уксусной кислоты), и/или как описано в Synth. Comm. (1998) 4351, или

(4) осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы XVIA или XVIB, как оно определено ниже, с подходящим источником аммиака (например, ацетатом аммония или газообразным аммиаком) в условиях, известных специалистам в данной области техники, например, путем взаимодействия этилимидоатного промежуточного соединения (образованного в результате взаимодействия соединения формулы XVIA или XVIB с HCl(г) в этаноле) с газообразным аммиаком в этаноле или в условиях, описанных в Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999), причем раскрытие этого документа включено сюда посредством ссылки (например, для получения соединений формулы I, в которых R³ представляет собой структурный фрагмент формулы I(2), в котором X² или X⁴ представляет собой N, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы XVIB с ацетатом аммония (например, с 1-30 эквивалентами ацетата аммония) в присутствии N-ацетилцистеина (например, 1-30 эквивалентов N-ацетилцистеина) и соответствующего растворителя (например, низшего алкилового (C_1-6) спирта, такого как метанол)).

Соединения формулы II доступны благодаря использованию известных и/или стандартных методик.

Например, соединения формулы II, в которых R³ представляет собой ОН, могут быть получены в результате взаимодействия альдегида формулы VI

где R¹ и R² такие, как определено выше, с

(а) соединением формулы VII

где R" представляет собой Н или (СН₃)₃Si, например, при комнатной или повышенной температуре (например, ниже 100°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, хлороформа или метиленхлорида) и, при необходимости, в присутствии подходящего основания (например, TEA) и/или подходящей каталитической системы (например, хлорида бензиламмония или иодида цинка либо с использованием хирального катализатора, например, как описано в Chem. Rev., (1999) 99, 3649) с последующим гидролизом в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники (например, как описано ниже);

(б) NaCN или KCN, например, в присутствии NaHSO₃ и воды с последующим гидролизом;

(в) хлороформом, например, при повышенной температуре (например, выше комнатной температуры, но ниже 100°С) в присутствии подходящего органического растворителя (например, хлороформа) и при необходимости в присутствии подходящей каталитической системы (например, хлорида бензиламмония) с последующим гидролизом;

(г) соединением формулы VIII

где М представляет собой Mg или Li, с последующим окислительным расщеплением (например, озонолизом или расщеплением, катализируемым осмием либо рутением) в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, или

(д) трис(метилтио)метаном в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, с последующим гидролизом в присутствии, например, HgO и HBF₄.

Соединения формулы II, в которых R^a представляет собой -СН₂ОН, могут быть получены путем восстановления соединения формулы IX

где R представляет собой С_1-6алкил или C_1-3алкилфенил и R¹ и R² такие, как определено выше, например, при комнатной или более низкой температуре в присутствии подходящего восстановителя (например, борогидрида натрия) и соответствующего органического растворителя (например, метанола, этанола, THF или их смесей) с последующим гидролизом полученного промежуточного соединения сложного эфира троповой кислоты формулы IXA

где R, R¹ и R² такие, как определено выше, в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, как описано ниже. Специалисту понятно, что стадии восстановления и гидролиза могут быть выполнены в одной емкости, например, как описано ниже.

Соединения формулы II, в которых R^a представляет собой -ОН, альтернативно могут быть получены путем окисления соединения формулы IXB

или его производного, которое возможно защищено по вторичной гидроксильной группе, где R¹ и R² такие, как определено выше, в присутствии подходящего окислителя (например, комбинации подходящего свободнорадикального окислителя (такого как TEMPO) и соответствующей гипохлоритной соли (такой как гипохлорит натрия)) в условиях, известных специалистам в данной области техники, например при температуре между -10°С и комнатной температурой в присутствии подходящего растворителя (например, воды, ацетона или их смеси), соответствующей соли (например, галогенида щелочного металла, такого как бромид калия) и подходящего основания (например, карбоната щелочного металла или гидрокарбоната, такого как гидрокарбонат натрия).

Энантиомерные формы соединения формулы II, в котором R^a представляет собой -ОН (то есть те соединения, которые имеют разные конфигурации заместителей вокруг атома С в α-положении относительно группы CO₂H), могут быть разделены с помощью стадии образования энантиоспецифичных производных. Это можно осуществить, например, ферментативным способом. Такие ферментативные способы включают в себя, например, трансэтерификацию α-ОН-группы при температуре между комнатной и температурой дефлегмации (например, между 45 и 65°С) в присутствии подходящего фермента (например, Липазы PS Amano), соответствующего сложного эфира (например, винилацетата) и подходящего растворителя (например, метил-трет-бутилового эфира). Изомер, производное которого образуется, затем может быть отделен от не вступившего в реакцию изомера с помощью традиционных методик разделения (например, хроматографии).

Группы, добавленные к соединениям формулы II на такой стадии образования производных, могут быть удалены либо до проведения любых дальнейших реакций, либо на любой более поздней стадии в синтезе соединений формулы I. Дополнительные группы могут быть удалены с использованием традиционных методик (например, для сложных эфиров α-ОН-группы - гидролизом в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например, NaOH) и соответствующего растворителя (например, МеОН, воды или их смесей))).

Энантиомерные формы соединения формулы II, в котором R^а представляет собой -СН₂ОН, могут быть разделены с помощью методик хиральной хроматографии (например, хиральной ВЭЖХ).

Соединения формулы III могут быть получены в результате проведения сочетания соединения формулы X

где Y такой, как определено выше, с соединением формулы V, как оно определено выше, например, в условиях, аналогичных описанным здесь для получения соединений формулы I.

Соединения формулы IV могут быть получены в результате проведения сочетания соединения формулы II, как оно определено выше, с соединением формулы X, как оно определено выше, например, в условиях, аналогичных описанным здесь для получения соединений формулы I.

Соединения формулы VI доступны с помощью использования известных и/или стандартных методик. Например, они могут быть получены следующим путем:

(1) металлирования (где металлом может быть, например, щелочной металл, такой как Li, или предпочтительно двухвалентный металл, такой как Mg) соединения формулы XI

где Hal представляет собой атом галогена, выбранный из Cl, Br и I, и R¹ и R² такие, как определено выше, с последующим взаимодействием с подходящим источником формильной группы (например, N,N-диметилформамидом), например, в условиях, описанных ниже;

(2) восстановления соединения формулы XII

где R¹ и R² такие, как определено выше, в присутствии подходящего восстановителя (например, DIBAL-H), или

(3) окисления соединения формулы XIII

где R¹ и R² такие, как определено выше, в присутствии подходящего окислителя (например, MnO₂, пиридинийхлорохромата, комбинации DMSO и оксалилхлорида или SO₃-пиридинового комплекса в DMSO).

Соединения формулы IX могут быть получены из соответствующего фенилацетата (который, например, может быть получен из соответствующего ацетофенона, как описано в J. Am. Chem. Soc. 98, 6750 (1976), или из соответствующего бензилцианида с помощью стандартных гидролитических процедур) с применением традиционных методик, например по аналогии с методиками, описанными в J. Org. Chem. 54, 3831 (1989), и/или как описанно ниже.

Соединения формулы IX могут быть получены в результате дигидроксилирования соответствующего соединения формулы XIIIA

где R¹ и R² такие, как определено выше, в присутствии подходящего дигидроксилирующего агента (например, реагента или смеси реагентов, которые дают OsO₄, как например AD-mix-α или, в особенности, AD-mix-β), например в условиях, известных специалистам в данной области техники, например при температуре между -10°С и комнатной в присутствии соответствующего растворителя (например, воды, трет-бутанола или их смеси). Если применяют такие асимметричные окислители как AD-mix-α или AD-mix-β, этот способ можно использовать для получения соединений формулы IXB, имеющих определенные конфигурации (то есть R или S) групп вокруг атомов С, к которым присоединены первичные и вторичные гидроксильные группы.

Соединения формулы XIIIA могут быть получены в результате взаимодействия соответствующего соединения формулы XI, как оно определено выше, с подходящим источником винил-аниона (например, трибутил(винил)олова) в условиях, известных специалистам в данной области техники, например при температуре между комнатной и температурой дефлегмации (например, 50°С) в присутствии соответствующего растворителя (например, толуола), подходящего агента сочетания (например, координационного комплекса на основе палладия(0), такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)) и, возможно, в присутствии соответствующего катализатора (например, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола).

Соединения формул V, VII, VIII, X, XI, XII и XIII либо имеются в продаже, хорошо известны из литературы, либо могут быть получены по аналогии с описанными здесь способами или с помощью традиционных процедур синтеза согласно стандартным методикам из легкодоступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и условий реакций. Соединения формул Ia, XVIA и XVIB могут быть получены способами, описанными ниже.

Заместители на фенильном кольце в соединениях формул I, II, III, IV, V, VI, IX, IXA, IXB, XI, XII, XIII и XIIIA могут быть введены и/или взаимопревращены с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, путем стандартных взаимопревращений функциональных групп согласно стандартным методикам из легко доступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и условий реакций.

Например, соединения формул I, II, IV, VI, IXA, XI, XII и XIII могут быть получены из соответствующих соединений формул XIVA, XIVB, XIVC, XIVD, XIVE, XIVF, XIVG и XIVH соответственно

где R^a, R, R¹, R³, Y и Hal (как целесообразно) такие, как определено выше, например:

(а) в результате осуществления взаимодействия соответствующего фторированного галогеноалкана (например, фторированного хлоралкана), например, при комнатной или более высокой температуре (например, при температуре дефлегмации) в присутствии подходящего основания (например, трет-бутилата, КОН или NaOH, например, в водном растворе) и соответствующего органического растворителя (например, THF, хлороформа или изопропанола) или

(б) в результате осуществления взаимодействия соединения формулы XIVJ

где R^x представляет собой С_1-4алкил, С_1-4перфторалкил или фенил (возможно замещенный метилом, нитро или галогено) и R^y представляет собой СН₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂CH₂F или CH(CH₂F)₂, например, в присутствии подходящего основания (например, K₂СО₃) и соответствующего растворителя (например, DMF),

например, в обоих случаях, как описано ниже.

Специалисту понятно, что такие превращения с функциональными группами также могут быть осуществлены на более ранней стадии в полной схеме синтеза соединений формул II, IV, VI, IXA, XI, XII и XIII (то есть на соответствующих предшественниках соединений формул XIVB, XIVC, XIVD, XIVE, XIVF, XIVG и XIVH соответственно).

Соединения формул XIVA, XIVB, XIVC, XIVD, XIVE, XIVF, XIVG, XIVH и XIVJ или имеются в продаже, известны из литературы, или могут быть получены или по аналогии с описанными здесь способами либо с помощью традиционных процедур синтеза согласно стандартным методикам из легко доступных исходных материалов с использованием соответствующих реагентов и условий реакций. Например, соединения формул XIVA, XIVB, XIVC, XIVD, XIVE, XIVF, XIVG и XIVH могут быть получены в результате снятия защиты с соответствующих защищенных фенолов (где защитной группой может быть, например, метил, аллил, бензил или трет-бутил) в стандартных условиях. Кроме того, соединения формулы XIVD, в которых R¹ является единичным хлорозаместителем, могут быть получены из ди- или тригалогенозамещенного бензола (например, из 1-Br-, 3-Cl-, 5-F-бензола путем замещения атома фтора метоксигруппой (например, путем взаимодействия с NaOMe в смеси 1-метил-2-пирролидинон/метанол при повышенной температуре), замены бромогруппы формильной группой (например, как описано выше для получения соединений формулы VI) и затем деметилирования (например, с использованием PhSH в 1-метил-2-пирролидиноне в присутствии К₂СО₃)).

Кроме того, соединения формулы I, в которых R¹ отсутствует, могут быть получены из соответствующих соединений формулы I (или с использованием их соответствующих предшественников), в которых R¹ представляет собой галогено (такой как хлоро), например, путем гидрирования в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Соединения формулы I могут быть выделены из своих реакционных смесей с использованием традиционных методик.

Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые производные соединений формулы I также включают «защищенные» производные соединений формулы I и/или соединения, которые действуют как пролекарства.

Соединения, которые могут действовать как пролекарства соединений формулы I, которые можно упомянуть, включают соединения формулы Ia

где R^3a представляет собой структурный фрагмент формулы I(3) или I(4)

где R⁵ представляет собой OR⁶ или C(O)OR⁷;

R⁶ представляет собой Н, C_1-10алкил, C_1-3алкиларил или C_1-3алкилоксиарил (причем алкильные части двух последних групп возможно прерваны одним или более чем одним атомом кислорода и арильные части двух последних групп возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, фенила, метила или метокси, причем последние три группы также возможно замещены одним или более чем одним галогенозаместителем);

R⁷ представляет собой C_1-10алкил (причем последняя группа возможно прервана одним или более чем одним атомом кислорода) или C_1-3алкиларил либо C_1-3алкилоксиарил (причем алкильные части двух последних групп возможно прерваны одним или более чем одним атомом кислорода и арильные части двух последних групп возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено, фенила, метила или метокси, причем последние три группы также возможно замещены одним или более чем одним галогенозаместителем), и

R^a, R¹, R², Y, R⁴, X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ такие, как определено выше,

и их фармацевтически приемлемые производные.

Термин «фармацевтически приемлемые производные» соединений формулы Ia включает в себя фармацевтически приемлемые соли (например, соли, полученные присоединением кислоты).

Волнистые линии на связях во фрагментах формул I(3) и I(4) означают положения присоединения данных фрагментов.

Алкилоксиарильные группы, которыми могут являться R⁶ и R⁷, включают в себя алкильную и арильную группу, соединенные через атом кислорода. Алкиларильные и алкилоксиарильные группы присоединены к оставшейся части молекулы через алкильную часть этих групп, причем эти алкильные части (если имеется достаточное количество углеродных атомов, то есть три) могут иметь разветвленную цепь. Арильные части алкиларильных и алкилоксиарильных групп, которыми R⁶ и R⁷ могут являться или могут быть замещены, включают карбоциклические и гетероциклические ароматические группы, такие как фенил, нафтил, пиридинил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, индолил, бензофуранил и тому подобное.

Алкильные группы, которыми могут являться R⁶ и R⁷, могут быть с прямой цепью или, если имеется достаточное количество (то есть минимум три) углеродных атомов, они могут быть с разветвленной цепью и/или циклическими. Кроме того, если имеется достаточное количество (то есть минимум четыре) углеродных атомов, то такие алкильные группы также могут быть частично циклическими/ациклическими. Такие алкильные группы также могут быть насыщенными или, если имеется достаточное количество (то есть минимум два) углеродных атомов, быть ненасыщенными.

Галогеногруппы, которыми R⁶ и R⁷ могут быть замещены, включают в себя фторо, хлоро, бромо и иодо.

Когда R⁵ представляет собой C(O)OR⁷, предпочтительные группы R⁷ включают

(а) линейный, разветвленный или циклический С_3-6алкил, например С_4-6вциклоалкил;

(б) С_1-2алкиларильные группы, такие как бензил, возможно замещенные, как указано выше.

Предпочтительные соединения формулы Ia включают в себя те, в которых R⁵ представляет собой OR⁶.

Когда R⁵ представляет собой OR⁶, предпочтительные группы R⁶ включают

(а) Н;

(б) незамещенный линейный, разветвленный или циклический С_3-8алкил (например, C_1-6), такой как линейный С_1-3алкил (например, этил или, в особенности, метил), разветвленный С_3-8алкил (например, изо-пропил, изо-бутил или 4-гептил) или циклический С_4-7алкил (то есть С_4-7циклоалкил, например циклобутил или циклогексил);

(в) C_1-3алкилоксифенил (например, С₂алкилоксифенил), причем фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, как указано выше (например, трифторметилом);

(г) С_1-2алкиларил (например, метиларил), где арильная группа представляет собой фенил, пиридинил, оксазолил или изоксазолил, причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, как указано выше (например, метокси, метилом, бромо и/или хлоро).

Предпочтительные соединения формулы Ia включают те, в которых R⁵ представляет собой OR⁶, a R⁶ представляет собой линейный, разветвленный (как подходит) или циклический (как подходит) С_1-6алкил (например, C_1-4), такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил или циклобутил.

Соединения формулы Ia можно получить с помощью одного или более из следующих способов:

(а) осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы II, как оно определено выше, с соединением формулы XV

где Y и R^3a такие, как определено выше, например, в условиях, подобных условиям, описанным выше для синтеза соединений формулы I;

(б) осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы IV, как оно определено выше, с соединением формулы XVI

где R^3a такой, как определено выше, например, в условиях, подобных условиям, описанным выше для синтеза соединений формулы I;

(в) для соединений формулы Ia, в которых R⁵ представляет собой ОН, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы XVIA или XVIB

где R^a, R¹, R², R⁴, Y, X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ такие, как определено выше, с гидроксиламином, например, в условиях, известных специалистам в данной области техники;

(г) для соединений формулы Ia, в которых R⁵ представляет собой OR⁶, осуществляют взаимодействие защищенного производного соответствующего соединения формулы I, которое представляет собой, например, соединение формулы XVII

где R^3b представляет собой структурный фрагмент формулы I(5) или I(6)

где R^b представляет собой, например, -СН₂СН₂-Si(СН₃)₃ или бензил, либо его таутомер, и R^a, R¹, R², Y, R⁴, X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ такие, как определено выше, с соединением формулы XVIII

где R⁶ такой, как определено выше, или его полученной присоединением кислоты солью, например, при температуре между комнатной и температурой дефлегмации в присутствии соответствующего органического растворителя (например, THF, СН₃CN, DMF или DMSO) с последующим удалением группы -C(O)OR^b в условиях, известных специалистам в данной области техники (например, путем осуществления взаимодействия с QF или TFA (например, как описано ниже));

(д) для соединений формулы Ia, в которых R⁵ представляет собой ОН, осуществляют взаимодействие соединения формулы XVII, как оно определено выше, в котором R^b представляет собой бензил, с гидроксиламином или его полученной присоединением кислоты солью, например, в условиях, которые известны специалистам в данной области техники;

(е) для соединений формулы Ia, в которых R⁵ представляет собой COOR⁷, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы I, как оно определено выше, с соединением формулы XIX

где L¹ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галогено или нитрофенил (например, 4-нитрофенил), и R⁷ такой, как определено выше, например, при приблизительно комнатной температуре в присутствии подходящего основания (например, NaOH, например, в водном растворе) и соответствующего органического растворителя (например, метиленхлорида) или

(ж) для соединений формулы Ia, в которых R⁵ представляет собой ОСН₃ или ОСН₂СН₃, осуществляют взаимодействие соответствующего соединения формулы Ia, в котором R⁵ представляет собой ОН, с диметилсульфатом или диэтилсульфатом соответственно, например, в присутствии подходящего основания (например, гидроксида щелочного металла, такого как КОН (например, в водном растворе при концентрации, например, 50 мас.%)) и соответствующего катализатора (например, галогенида четвертичного аммония, такого как бензилтриметиламмонийхлорид (например, в растворе СН₂Cl₂ или THF при концентрации, например, 10 мас.%)).

Волнистые линии на связях во фрагментах формул I(5) и I(6) означают положения связывания данных фрагментов.

Соединения формул XVIA и XVIB могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы II, как оно определено выше, с соединением формулы XIXA или XIXB

где R⁴, Y, X₁, X₂, Х₃ и Х₄ такие, как они определены выше, например, в условиях, подобных условиям, описанным выше для синтеза соединений формулы I.

Соединения формул XVIA и XVIB альтернативно могут быть получены путем взаимодействия соответствующего соединения формулы IV, как оно определено выше, с соединением формулы XIXC или XIXD