Ингибиторы ксантин-фосфодиэстеразы v, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение и способ лечения

Ингибиторы ксантин-фосфодиэстеразы v, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение и способ лечения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к ингибиторам полициклического нуклеотида ксантин фосфодистеразы V.

Соединения ингибиторов фосфодистеразы (ФДЭ) V описаны Kenneth J Murray в Phosphodiesterase V_A Inhibitors, DN&P 6 (3), pp.150-156 (April, 1993), (которая включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте), имеющие потенциальное терапевтическое значение для ряда физиологических расстройств. Одним соединением, раскрытым в статье Муррея, является MIMAX, полициклический ингибитор ксантин ФДЭ V, замещенный в положении 8 группой -NHCH₃.

Патент США US 5409934 (включен здесь в качестве ссылки во всей своей полноте) раскрывает ряд ингибиторов ксантин ФДЭ V, которые замещены в положении 8, наряду с другими группами, одной из следующих групп: -NO₂, -NR^sR^t или -NR⁶SO₂R⁵, где R^s и R^t, независимо друг от друга, являются каждая атомом водорода или алкильной группой, либо R^s и R^t вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют фталимидную группу, R⁵ представляет собой алкильную или арильную группу, a R⁶ представляет собой атом водорода или -SO₂R⁷, где R⁷ - алкильная или арильная группа.

Патент США US 5470579 (включен здесь в качестве ссылки во всей своей полноте) раскрывают ингибитор ксантин ФДЭ V, имеющий замещенную или незамещенную группу -NH₂ в положении 8, например -NHR, где R представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода.

Международная заявка WO 93/23401 (включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте) раскрывает ингибиторы ксантин ФДЭ V, которые замещены в положение 8 группой -NH(CH₂)₂CH(CH₂OR⁴)₂.

Международная заявка WO 92/05176 (включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте) раскрывает ингибиторы 8-ациламиноксантин ФДЭ V, которые замещены в положение 8 группой -NHCOC₆H₅COOH.

Международная заявка WO 92/05175 (включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте) раскрывает ингибиторы 8-аминоксантин ФДЭ V, которые замещены в положение 8 группами -NH₂ или -NHR, где R представляет собой алкильную, аралкильную или ненасыщеннную гетероциклическую (например, гетероарильную) группу.

Было обнаружено, что специфические ингибиторы ФДЭ V полезны при специфических показаниях. Например, использование ингибиторов ФДЭ V для лечения импотенции нашло коммерческий успех с введением сильденафилцитрата, более известного как Viagra® (Pfizer, New-York, New-York). Химизм и использование Виагры®, включающее механизм ее действия при лечении нарушения эрекции, указаны в европейской заявке на патент ЕР 0702555 В1 (включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте). Дополнительные ингибиторы ФДЭ V, полезные для лечения нарушения эрекции, раскрыты в международной заявке WO 99/24433 (включена здесь в качестве ссылки во всей своей полноте).

Нарушение эрекции излечимо и в существенной степени касается здоровья, затрагивая более 30 миллионов человек в Соединенных Штатах, включая каждого четвертого в возрасте более 65 лет. Нарушение эрекции имеет место, когда мужчина не способен надежно поддерживать эрекцию, достаточную для проведения совокупления. В прошлом психологические причины были наиболее распространенным объяснением нарушения эрекции либо его рассматривали как естественную составную часть старения. Однако сегодня исследователи утверждают, что более 70 процентов примеров нарушения эрекции обусловлены физическими или медицинскими проблемами. Имеется несколько факторов, которые могут вносить вклад в нарушение эрекции, включая

- недостаточную циркуляция крови - атеросклероз или затвердение артерий, высокое артериальное давление и высокое содержание холестерина,

- неврологические нарушения - рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона,

- гормональные дисбалансы - диабеты, нарушения работы щитовидной железы и низкие уровни тестостерона,

- травма - повреждение спинного мозга, хирургические операции простаты или другие травмы тазовой области,

- выписываемые и продаваемые без рецепта лекарства - лекарства, влияющие на артериальное давление, антидепрессанты и определенные сочетания препаратов,

- особенности образа жизни - курение, злоупотребление алкоголем и использование запрещенных наркотиков.

Патенты США US 5939419 и 5393755 (включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте) раскрывают полициклические производные гуанин ФДЭ V, которые полезны для лечения сердечно-сосудистых и легочных расстройств.

Как было показано специалистами, цитированными выше, определенные ингибиторы ксантин/гуанин ФДЭ V, как было установлено, являются полезными для лечения сердечно-сосудистых и легочных расстройств, в то время как некоторые другие, как было установлено, полезны для лечения импотенции. Также было показано, что определенные ингибиторы ксантин ФДЭ V могут быть замещены в положение 8 разнообразными группами, включая нитрогруппы и незамещенные или замещенные аминогруппы. Замещенные аминогруппы включают насыщенные гетероциклы, где атом азота и его заместители вместе образуют ненасыщенную гетероциклическую группу (например, -NR^xR^y может образовывать гетероцикл).

Задача этого изобретения состоит в том, чтобы создать полициклический ингибитор ксантин ФДЭ V, который обладает полезными терапевтическими свойствами.

Другая задача изобретения состоит в том, чтобы создать полициклический ингибитор ксантин ФДЭ V, который имеет особенно полезные фармакологические свойства.

Следующая задача изобретения состоит в том, чтобы создать полициклический ингибитор ксантин ФДЭ V, который имеет хорошую метаболическую стабильность.

Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы создать полициклический ингибитор ксантин ФДЭ V, который является эффективным для лечения множества физиологических симптомов и заболеваний, в которых играет роль ФДЭ V.

Задача изобретения состоит также в том, чтобы создать полициклический ингибитор ксантин ФДЭ V, который является особенно эффективным для лечения нарушения эрекции с минимальными побочными эффектами.

Эти и другие задачи изобретения станут очевидными по мере последующего описания.

Определения и использование терминов

Следующие определения и термины используют здесь или они иным образом известны специалистам. За исключением того, где указано иное, следующие определения используются во всем описании и пунктах формулы изобретения. Эти определения используют независимо от того, используется ли термин сам по себе или в сочетании с другими терминами, если не указано иное. Следовательно, определение «алкил» применяют к «алкилу», а также к «алкильной» части «гидроксиалкила», «галогеналкила», «алкоксида» и т.д.

Термин «химически совместимый», как он используется здесь, означает, что заместитель или различие в структуре, процессе или тому подобном выбраны так, чтобы быть способными приводить к стабильному соединению.

Термин «замещенный» или фраза «с... одним или несколькими заместителями», как они используются здесь, означают замещение одного или нескольких атомов или радикалов, обычно атомов водорода, в данной структуре химически совместимым(и) атомом(ами) или радикалом(ами), выбранными из специфической группы. В ситуациях, где более одного атома или радикала могут быть замещены заместителями, выбранными из той же самой специфической группы, заместители могут быть, если не указано иное, либо теми же самыми, либо различными в каждом положении. Радикалы специфических групп, такие как алкильные, циклоалкильные, алкенильные, циклоалкенильные, алкинильные, аралкильные, алкиларильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы, независимо или вместе друг с другом, могут быть заместителями для любой замещенной группы, если не известно, не установлено или не показано противоположное.

Представленные заместители для алкильных, циклоалкильных, алкенильных, циклоалкенильных, алкинильных, аралкильных, алкиларильных, арильных, гетероарильных и гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие структуры: алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, аралкил, алкиларил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, галогеналкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, карбоксиалкил, имидазолилалкил, индолилалкил, моно-, ди- и тригалогеналкил, моно-, ди- и тригалогеналкоксид, амин, алкиламин, диалкиламин, алкоксид, гидроксил, галоген (например, -Cl и -Br), нитрогруппу, оксиминогруппу, группы -COOR⁵⁰, -COR⁵⁰, -SO_0-2R⁵⁰, -SO₂NR⁵⁰R⁵¹, -NR⁵²SO₂R⁵⁰, =C(R⁵⁰R⁵¹), =N-OR⁵⁰, =N-CN, =С(галоген)₂, =S, =O, -CON(R⁵⁰R⁵¹), -OCOR⁵⁰, -OCON(R⁵⁰R⁵¹), -N(R⁵²)CO(R⁵⁰), -N(R⁵²)COOR⁵⁰ и -N(R⁵²)CON(R⁵⁰R⁵¹), где

R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² могут быть независимо друг от друга выбраны из следующего: атом водорода и разветвленные или с нормальной цепью алкильная группа с 1-6 атомами углерода, циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода, гетероциклоалкильная группа с 4-6 атомами углерода, гетероарильная и арильная группы с заместителями или без них.

Когда допустимо, R⁵⁰ и R⁵¹ могут быть соединены вместе с образованием карбоциклической или гетероциклической системы. R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² могут также включать

, , ,

, , ,

, , ,

, , ,

где R⁴⁰ и R⁴¹ представляют собой, независимо от друг друга, каждый атом водорода или разветвленные или с нормальной цепью, необязательно, замещенные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галоген, арил, имидазолилалкил, индолилалкил, гетероарил, аралкил, арилалкокси, гетероаралкил, гетероарилалкокси, аминоалкил, галогеналкил, моно-, ди- или тригалогеналкил, моно-, ди- или тригалогеналкокси, нитрогруппу, цианогруппу, алкокси, гидрокси, аминогруппу, фосфин, фосфат, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, формил, алкилтиогруппу, триалкилсилил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, морфолил, тиоалкил, алкилтиоалкил, карбоксиалкил, оксиминогруппу, группы -COOR⁵⁰, -COR⁵⁰, -SO_0-2R⁵⁰, -SO₂NR⁵⁰R⁵¹, -NR⁵²SO₂R⁵⁰, -CON(R⁵⁰R⁵¹), -OCON(R⁵⁰R⁵¹), -N(R⁵²)CO(R⁵⁰), -N(R⁵²)COOR⁵⁰, -N(R⁵²)CON(R⁵⁰R⁵¹) или -OCONR⁵⁰, где R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² являются такими, как они определены выше;

R⁴² представляет собой атом водорода или разветвленную или с нормальной цепью, необязательно, замещенную алкильную, алкенильную, аралкильную или ацильную группу,

R⁴³ представляет собой атом водорода или разветвленную или с нормальной цепью, необязательно, замещенную алкильную или арильную группу,

где возможные заместители определены такими же, как они определены выше для одного или нескольких заместителей.

Предпочтительные заместители в арильной и гетероарильной группах включают, но не ограничиваются ими, любую из структур, указанных выше в определении для R⁴⁰ и R⁴¹.

Термин «гетероатом», как он используется здесь, означает атом азота, серы или кислорода. Несколько гетероатомов в той же самой группе могут быть одинаковыми или различными.

Термин «углеводород», как он используется здесь, означает соединение или радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, включая алифатические, ароматические, с нормальной цепью, замещенные или незамещенные углеводороды.

Термин «алкил», как он используется здесь, означает незамещенную или замещенную, нормальную или разветвленную углеводородную цепь (то есть включает атомы углерода и водорода, соединенные вместе), имеющую предпочтительно от одного до двадцати четырех атомов углерода, более предпочтительно от одного до двенадцати атомов углерода и наиболее предпочтительно от одного до восьми атомов углерода.

Термин «циклоалкил» или «циклоалкан», как он используется здесь, означает незамещенный или замещенный, насыщенный, стабильный неароматический углеродный цикл, имеющий, предпочтительно, от трех до пятнадцати атомов углерода, более предпочтительно от трех до восьми атомов углерода. Углеродный циклический радикал является насыщенным и может быть конденсирован, например, через бензольный цикл, с от одного до трех циклоалкильными, ароматическими, гетероциклическими или гетероароматическими кольцами. Циклоалкил может быть присоединен через любой из атомов углерода в цикле, что приводит к стабильной структуре. Предпочтительные карбоциклы имеют от пяти до шести атомов углерода. Примеры карбоциклических радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные.

Термин «алкенил», как он используется здесь, означает незамещенную или замещенную, ненасыщенную, нормальную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, наличие одной двойной связи и, предпочтительно, от двух до пятнадцати атомов углерода, более предпочтительно от двух до двенадцати атомов углерода.

Термин «циклоалкенил», как он используется здесь, означает незамещенный или замещенный, ненасыщенный углеродный цикл, имеющий, по меньшей мере, наличие одной двойной связи и, предпочтительно, от трех до пятнадцати атомов углерода, более предпочтительно от пяти до восьми атомов углерода. Циклоалкенильная группа является ненасыщенной карбоциклической группой. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил и циклогексенил.

Термин «алкинил», как он используется здесь, означает незамещенную или замещенную, ненасыщенную, нормальную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую, по меньшей мере, наличие одной тройной связи и, предпочтительно, от двух до двенадцати атомов углерода, более предпочтительно от двух до десяти атомов углерода.

Термин «бициклоалкил», как он используется здесь, представляет насыщенный, конденсированный линейно или мостичной связью углеродный цикл, имеющий, предпочтительно, от 5 до 12 атомов углерода.

Термин «арил», как он используется здесь, означает замещенную или незамещенную ароматическую, моно- или бициклическую углеродную систему, имеющую от одного до двух ароматических циклов. Арильная структура обычно будет иметь от 6 до 14 атомов углерода со всеми доступными для замещения атомами углерода в арильной структуре, являющимися возможными местами присоединения. Представленные примеры включают фенил, толил, ксилил, куменил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и тому подобные. Если желательно, карбоциклическая структура может быть замещена от одной до пяти, предпочтительно, от одной до трех структурами, такими как от одного до пяти галогенами, алкилом, трифторметилом, фенилом, гидроксилом, алкоксидом, феноксидом, аминогруппой, моноалкиламиногруппой, диалкиламиногруппой и тому подобными.

Термин «гетероарил», как он используется здесь, означает моно- или бициклическую систему, содержащую одно или два ароматических кольца и, по меньшей мере, один атом азота, кислорода или серы в ароматическом кольце. Гетероарильные группы (включая бициклические гетероарильные группы) могут быть незамещенными или замещенными несколькими заместителями, предпочтительно, от одного до пяти заместителями, более предпочтительно, одним, двумя или тремя заместителями (например, от одного до пяти галогенами, алкилом, трифторметилом, фенилом, гидроксилом, алкоксидом, феноксидом, аминогруппой, моноалкиламиногруппой, диалкиламиногруппой и тому подобным). Как правило, гетероарильная группа представляет собой циклическую группу из пяти или шести атомов или бициклическую группу из девяти или десяти атомов, по меньшей мере, один из которых является углеродом, и имеющую, по меньшей мере, один атом кислорода, серы или азота, прерывающий углеродный цикл, имеющую достаточное число пи (π) электронов, чтобы обеспечивать ароматический характер. Представленные гетероарильные (гетероароматические) группы включают пиридинильную, пиримидинильную, пиразинильную, пиридазинильную, фуранильную, бензофуранильную, тиенильную, бензотиенильную, тиазолильную, тиадиазолильную, имидазолильную, пиразолильную, триазолильную, изотиазолильную, бензотиазолильную, бензоксазолильную, оксазолильную, пирролильную, изоксазолильную, 1,3,5-триазинильную и индолильную группы.

Термин «аралкил», как он используется здесь, означает алкильную структуру, замещенную возможным заместителем - арильной или гетероарильной группой. Представленные аралкильные группы включают бензильную группу и конденсированные бициклические системы, которые содержат одну арильную группу.

Термин «алкиларил», как он используется здесь, означает арильную или гетероарильную структуру, замещенную возможным заместителем - алкильной группой. Представленные алкиларильные группы включают присоединенные в о-, м- и п-положение толильную и ксилильную группы.

Если не известно, не установлено или не показано противоположное, местом присоединения заместителя с многозначным термином (многозначными терминами являются те, которые образуют сочетание для идентификации одной структуры), как полагают для данной структуры, является названный последним термин из многозначного термина. Например, «аралкильный» заместитель присоединяется к основной структуре через «алкильную» часть заместителя. Наоборот, когда заместитель является «алкиларильным», он присоединяется к основной структуре через «арильную» часть заместителя. Точно так же циклоалкилалкильный заместитель присоединяется к объекту через последнюю «алкильную» часть заместителя (например, структура алкил-циклоалкил).

Термин «гетероцикпоалкил», как он используется здесь, означает незамещенную или замещенную насыщенную циклическую систему, имеющую от трех до пятнадцати членов, предпочтительно от трех до восьми членов, и включающую атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом в качестве части цикла.

Термин «гетероциклическое кольцо» или «гетероцикл», как он используется здесь, означает незамещенный или замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, включающий атомы углерода и один или несколько гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца, предпочтительно, содержат от трех до восьми атомов, наиболее предпочтительно от пяти до семи атомов. Системы полициклических колец, состоящие из двух колец, предпочтительно, содержат от шести до шестнадцати атомов, наиболее предпочтительно, от десяти до двенадцати атомов. Системы полициклических колец, состоящие из трех колец, содержат, предпочтительно, от тринадцати до семнадцати атомов, наиболее предпочтительно, от четырнадцати до пятнадцати атомов. Каждое гетероциклическое кольцо имеет, по меньшей мере, один гетероатом. Если не установлено иное, гетероатомы могут быть независимо выбраны из следующих: атомы азота, серы и кислорода.

Термин «карбоциклическое кольцо» или «карбоцикл», как он используется здесь, означает незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое (например, арильное), углеводородное кольцо, если специально не обозначено иное. Карбоциклы могут быть моноциклическими или полициклическими. Моноциклические кольца, предпочтительно, содержат от трех до восьми атомов, наиболее предпочтительно от пяти до семи атомов. Полициклические кольца, имеющие два кольца, предпочтительно, содержат от шести до шестнадцати атомов, наиболее предпочтительно от десяти до двенадцати атомов, а таковые, имеющие три кольца, предпочтительно, содержат от тринадцати до семнадцати атомов, наиболее предпочтительно от четырнадцати до пятнадцати атомов.

Термин «алкокси», как он используется здесь, означает атом кислорода, присоединенный к углеводородной цепи, такой как алкильная или алкенильная группа (например, -O-алкил или -O-алкенил). Представленные алкоксигруппы включают метокси-, этокси- и изо-пропоксигруппы.

Термин «гидроксиалкил», как он используется здесь, означает замещенную углеводородную цепь, предпочтительно алкильную группу, имеющую, по меньшей мере, один гидроксильный заместитель (то есть -ОН). Дополнительные заместители в алкильной группе также могут присутствовать. Представленные гидроксиалкильные группы включают гидроксиметильную, гидроксиэтильную и гидроксипропильную группы.

Термин «карбоксиалкил», как он используется здесь, означает замещенную углеводородную цепь, предпочтительно замещенную алкильную группу, которая имеет карбоксильный заместитель (например, -СООН) и может также иметь дополнительные заместители (такие как один из представленных заместителей, идентифицированных выше для термина «замещенный»). Представленные карбоксиалкильные группы включают карбоксиметильную (-СН₂СО₂Н) и карбоксиэтильную (-СН₂СН₂CO₂Н) группы и их производные, такие как соответствующие сложные эфиры.

Термин «аминоалкил», как он используется здесь, означает алкильную группу, замещенную аминной структурой (например, -алкил-NH₂), такую как аминометил.

Термин «алкиламиногруппа», как он используется здесь, означает структуру амина, имеющую один или два алкильных заместителя (например, -NH-алкил), такую как диметиламиногруппа.

Термин «алкениламиногруппа», как он используется здесь, означает структуру амина, имеющую один или два алкенильных заместителя, где атом азота аминогруппы не присоединен к образующему алкен атому углерода (например, -NH-СН₂-алкенил), такую как дибутениламиногруппа.

Термин «ариламиногруппа», как он используется здесь, означает структуру амина, замещенную арильной группой (то есть -NH-арил).

Термин «алкилиминогруппа», как он используется здесь, означает структуру имина, имеющую один алкенильный или два алкильных заместителя (например, -С=N-алкил).

Термин «оксиминогруппа», как он используется здесь, означает соединения, содержащие радикал -C=N-OR⁶⁹, где R⁶⁹ представляет собой атом водорода или алкильную или арильную группу.

Термин «ароил», как он используется здесь, означает радикал R-CO-, где R представляет собой ароматическую группу. Представленными ароилами являются бензоил и нафтоил.

Термин «арилокси», как он используется здесь, означает атом кислорода, имеющий арильный заместитель (например, -O-арил).

Термин «сложный эфир», как он используется здесь, означает соединения, содержащие замещенную карбоновую кислоту (например, -СОО-арил).

Термины «ацил» или «карбонил», как они используются здесь, означают углерод с двойной связью с кислородом, (например, R-C(=O)-), который может быть радикалом карбоновой кислоты, имеющим формулу алкил-СО-, арил-СО-, аралкил-СО-, циклоалкил-СО-, алкилциклоалкил-СО- или гетероарил-СО-. Представленные ацильные группы включают ацетильную, пропионильную, бутаноильную и бензоильную группы.

Термин «ацилокси», как он используется здесь, означает атом кислорода, имеющий ацильный заместитель (например, -O-ацил), например -O-С(=O)-алкил.

Термин «ациламиногруппа», как он используется здесь, означает структуру амина, имеющую ацильный заместитель (например, -NH-ацил), например амид с формулой -NH-(С=O)-алкил, мочевина с формулой -NH-(С=O)-NH-алкил или карбамат с формулой -NH-(C=O)-OR, где R представляет собой алкильную, циклоалкильную, алкенильную, циклоалкенильную, алкинильную, аралкильную или гетероциклоалкильную группу.

Термин «гало-», «галоген» или «галогенид», как они используются здесь, означают радикал атома хлора, брома, фтора или йода. Хлориды, бромиды и фториды являются предпочтительными галогенидами.

Термин «низший углеводород» (например, «низший алкил»), как он используется здесь, означает углеводородную цепь, включающую от, если не установлено иное, одного до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до шести атомов углерода и наиболее предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин «полигало-», как он используется здесь, представляет замещение, по меньшей мере, двумя атомами галогена в группе, модифицированной термином «полигало-».

Термин «аминосульфонил», как он используется здесь, представляет группу, имеющую формулу: -SO₂NR⁷⁹R⁸⁹, где R⁷⁹ и R⁸⁹ представляют собой, независимо друг от друга, каждый атом водорода или низшую алкильную (например, от 1 до 6 атомов углерода) или арильную группу.

Термин «сульфонил», как он используется здесь, представляет группу, имеющую формулу -S(O₂)-.

Когда переменная появляется более одного раза в структурной формуле, например, R⁵⁹ для случая, где Х представляет собой -C(OR⁵⁹)₂-, идентификация каждой переменной, появляющейся более одного раза, может быть независимо выбрана из определения для этой переменной.

Термин «пролекарство», как он используется, здесь, представляет соединение, которое является предшественником лекарства, которое при последующем назначении пациенту освобождает лекарство in vivo путем некоторого химического и/или физиологического процесса (например, при доведении пролекарства до физиологического рН и/или через действие фермента оно превращается в желаемую лекарственную форму).

Термин «соединение формулы (I) или (II)», как он используется здесь, представляет соединение, имеющее химическую структуру, охватываемую формулами (I) или (II), и включает любые и все энантиомеры, стереоизомеры, ротомеры, таутомеры и пролекарства соединения. Соединения формулы (I) или (II) также включают их соответствующие фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и производные.

Термин «фармацевтически приемлемые инертные наполнители», как он используется здесь, включает любой физиологически инертный, фармакологически неактивный материал, известный специалистам, который является совместимым с физическими и химическими характеристиками специфического активного ингредиента, выбираемого для использования. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители включают полимеры, смолы, пластификаторы, наполнители, связующие вещества, смазочные материалы, агенты, придающие скользкость, агенты, вызывающие дезинтеграцию, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, консервирующие агенты, подсластители, ароматизирующие агенты, фармацевтические красители или пигменты и агенты, влияющие на вязкость.

Термин «фармацевтическая композиция», как он используется здесь, означает сочетание, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с изобретением (например, ингибитор ФДЭ V) и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.

Термины «соединение [имеющее формулу (I)] или его фармацевтическая композиция» включают нейтральные, кислотные и щелочные формы соединения или композиции, а также его сольваты, сложные эфиры и соли (как определено ниже), а также включают производные соединений в соответствии с изобретением.

Термин «фармацевтически приемлемая соль», как он используется здесь, означает катионную соль, сформированную при кислотной (например, карбоксильной) группе, или анионную соль, сформированную при основной (например, аминной) группе соединения. Много таких солей известно специалистам, например те, которые описаны в международной заявке WO 87/05297 (1987), которая тем самым включена здесь при ссылке во всей своей полноте. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (например, магния и кальция). Предпочтительные анионные соли включают галогениды (например, хлориды), ацетаты и соли фосфорных кислот.

Фраза «эффективное количество», как она используется здесь, означает количество соединения или композиции, которое является достаточным, чтобы существенно и положительно изменять симптомы и/или состояния при лечении (например, обеспечивает положительную клиническую реакцию). Фраза «безопасное и эффективное количество», как она используется здесь, означает, что «эффективное количество» должно также быть безопасным, то есть количество, которое является достаточным, чтобы вызвать положительную реакцию, при этом оно достаточно мало, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом отношении благоприятное действие/риск), в пределах области обоснованной медицинской оценки. Эффективное количество активного ингредиента для использования в фармацевтической композиции будет меняться в зависимости от специфического состояния, подлежащего лечения, серьезности состояния, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, причем применяют специфический активный ингредиент, используют специфические фармацевтически приемлемые инертные наполнители и тому подобные факторы в пределах знания и экспертизы лечащего врача.

Фраза «назначение [пациенту безопасного и эффективного количества соединения в соответствии с изобретением]», как она используется здесь, относится к любому способу введения любой формы (например, твердого тела, жидкости или газа) соединений в соответствии с изобретением in vivo пациенту (например, человеку или млекопитающему). Например, введение соединения в соответствии с изобретением пациенту может быть выполнено путем перорального приема (например, таблетки, капсулы, гели, растворы и т.д.), путем адсорбции, всасывания (например, назначение через слизистую оболочку под языком или во рту), применениями через кожу (например, местные применения через пластырь, лосьоны и т.д.), суппозитории и т.д.

Термин «пероральная форма дозирования», как он используется здесь, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для систематического назначения индивиду доставкой композиции в желудочно-кишечный тракт индивида через рот индивида. Для целей изобретения доставляемая форма может быть таблеткой (покрытой или не покрытой), раствором, суспензией или капсулой (покрытой или не покрытой).

Термин «инъекция», как он используется здесь, означает любую фармацевтическую композицию, предназначенную для систематического назначения человеку или другому млекопитающему через введение раствора или эмульсии, содержащих активный ингредиент, прокалыванием кожи указанного индивида, чтобы ввести раствор или эмульсию в систему кровообращения индивида инъекцией либо внутривенно, либо внутримышечно, либо в брюшную полость, либо подкожно.

В отличие от того, что показано в примерах или указано где-либо иначе, все числа, использованные в указаниях и пунктах формулы изобретения, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и так далее, понимают как модифицированные во всех примерах термином «около».

Изобретение включает соединение, имеющее формулу (I)

где (a) R¹ и R², независимо от друг друга, каждый представляет собой алкильную группу с 1-15 атомами углерода, разветвленную или с нормальной цепью, с одним или несколькими заместителями, либо без них, такими как гидроксильная или алкоксильная замещающие группы, алкенильную группу с 2-15 атомами углерода, разветвленную или с нормальной цепью, с одним или несколькими заместителями, либо без них, алкинильную группу с 2-15 атомами углерода, разветвленную или с нормальной цепью, с одним или несколькими заместителями, либо без них, циклоалкильную группу с 3-15 атомами углерода с одним или несколькими заместителями, либо без них, аралкильную группу с одним или несколькими заместителями, либо без них, арильную группу с одним или несколькими заместителями, либо без них, гетероарильную группу с одним или несколькими заместителями, либо без них, группу -OR⁵, -COOR⁵, -C(O)R⁵ или -С(О)N(R⁵)₂, где R⁵ представляет собой атом водорода или углеводородный радикал с одним или несколькими заместителями, либо без них, предпочтительно, R⁵ представляет собой атом водорода или алкильную группу, разветвленную или с нормальной цепью, с одним или несколькими заместителями, либо без них, или

один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, а другой из R¹ и R² определяют, как указано выше;

(б) R³ представляет собой арильную группу с одним или несколькими заместителями, либо без них, такими как гидроксильная или алкоксильная замещающие группы, гетероарильную группу с одним или несколькими заместителями, либо без них, или гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, конденсированную с 5- или 6-членным арильным циклом с одним или несколькими заместителями, либо без них, при условии, что R³ не является арильной группой, замещенной в пара-положение группой -Y-арил, где Y представляет собой одинарную углерод-углеродную связь, -СО-, -O-, -S-, -N(R²¹)-, -CON(R²²)-, -N(R²²)CO-, -ОСН₂-, -CH₂O-, -SCH₂-, -CH₂S-, -NHC(R²³)(R²⁴)-, -NR²³SO₂-, -SO₂NR²³-, -C(R²³)(R²⁴)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -CH₂CH₂-, -CF₂CF₂-,

, , ,

,

где R²¹ представляет собой атом водорода или -CO(алкил C_1-4), алкильную группу с 1-6 атомами углерода, аллильную группу, циклоалкильную группу с 3-6 атиомами углерода, фенильную или бензильную группу;

R²² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода;

R²³ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-5 атомами углерода, арильную группу или -СН₂-арильную группу;

R²⁴ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;

R²⁵ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода, перфторалкильную группу с 1-8 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-6 атомами углерода, фенильную или бензильную группу;

R²⁶ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода, циклоалкильную группу с 3-6 атомами углерода, фенильную или бензильную группу;

R²⁷ представляет собой -NR²³R²⁴, -OR²⁴, -NHCONH₂, -NHCSNH₂,

R²⁸ и R²⁹, независимо друг от друга, каждая представляет собой алкильную группу с 1-4 атомами углерода или вместе группу -(CH₂)_q-, где q составляет 2 или 3;

где группы с R²¹ по R²⁹ имеют один или несколько заместителей, либо не имеют их, и

(в) R⁴ представляет собой циклоалкильную группу с 3-15 атомами углерода с заместителями или без них, такими как гидроксильная замещающая группа, циклоалкенильную группу с 3-15 атомами углерода с одним или несколькими заместителями, либо без них, или гетероциклоалкильную группу с от 3 до 15 членами с одним или несколькими заместителями, либо без них;

где, необязательно, один или несколько заместителей для всех групп являются химически совместимыми и, независимо друг от друга, каждый определяется так же, как перечислено выше в разделе определений.

Изобретение включает, по меньшей мере, одно соединение формулы (I), которое включает любые и все энантиомеры, стереоизомеры, ротомеры, таутомеры и пролекарства, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с изобретением. Соединения формулы (I) также включают их соответствующие соли, сольваты (например, гидраты), сложные эфиры и тому подобное. Изобретение также включает фармацевтически приемлемые композиции, полученные из соединения в соответствии с изобретением или смеси соединений в соответствии с изобретением, или его соли, сольвата или сложного эфира. Соединения формулы (I) могут быть полезны для лечения разнообразных заболеваний, симптомов и физиологических расстройств, таких как сексуальные нарушения, особе