Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)

Производные бензотиадиазепина, способ их получения (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным бензотиазепина и бензотиадиазепина, или к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сольватам таких солей и их пролекарствам. Эти бензотиазепины и бензотиадиазепины обладают ингибирующим действием по отношению к переносу желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) и, таким образом, являются ценными при лечении болезненных состояний, связанных с гиперлипемическими условиями, и эти соединения являются полезными в способах лечения теплокровного животного, такого как человек. Изобретение также относится к способам получения указанных производных бензотиазепина и бензотиадиазепина, к фармацевтическим композициям, которые их содержат, и к их применению для приготовления лекарственных средств для ингибирования переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) у теплокровного животного, такого как человек.

В настоящее время хорошо известно, что гиперлипемические состояния, связанные с повышенными концентрациями общего холестерина и липопротеина низкой плотности, холестерина, являются главными факторами риска при сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваниях (например, "Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View" Assman G., Carmena R. Cullen P. и др.; Circulation 1999, 100, 1930-1938 и "Diabetes and Cardiovascular Disease: A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association" Grundy S, Benjamin I., Burke G., и др.; Circulation, 1999, 100, 1134-46). Было обнаружено, что нарушение циркуляции желчных кислот в полости кишечника уменьшает уровень холестерина. Известные подходы к лечению для уменьшения концентрации холестерина предусматривают, например, лечение при помощи ингибиторов HMG-CoA редуктазы, предпочтительно статинов, таких как симвастатин и флувастатин, или лечение при помощи веществ, которые связывают желчные кислоты, таких как смолы. Обычно применяемые вещества, которые связывают желчную кислоту, представляют собой, например, холестирамин и холестирол. В последнее время был предложен еще один подход к лечению ("Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: a Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era" Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion on Lipidology, 1999, 10, 269-74), который предусматривает применение веществ, которые обладают ингибирующим действием по отношению к переносу желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).

Обратное всасывание желчных кислот из желудочно-кишечного тракта представляет собой естественный физиологический процесс, который происходит преимущественно в подвздошной кишке при помощи механизма переноса желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT). Ингибиторы IBAT могут применятся для лечения гиперхолестеринемии (см., например, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties", Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287). Таким образом, подходящие соединения, которые обладают такой ингибиторной активностью по отношению к IBAT, также являются пригодными для лечения гиперлипемических состояний. Замещенные соединения, обладающие такой ингибирующей активностью по отношению к IBAT, описаны, см., например, гиполипемические соединения, описанные в международных заявках WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/38182, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906 и ЕР 0864582.

Дальнейшим объектом настоящего изобретения является применение соединений по изобретению для лечения дислипидемических состояний и расстройств, таких как гиперлипемия, гипертриглицеридемия, гипербеталипопротеинемия (повышение содержания липопротеинов низкой плотности), гиперпребеталипопротеинемия (повышение содержания липопротеинов очень низкой плотности), гиперхиломикронемия, гиполипопротеинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и гипоальфалипопротеинемия (понижение содержания липопротеинов высокой плотности). Кроме того, предполагают, что эти соединения полезны для профилактики и лечения разных клинических состояний, таких как атеросклероз, артериосклероз, аритмия, гипертромботические состояния, нарушения функции сосудов, нарушения функции эндотелия, сердечная недостаточность, заболевания коронарных сосудов, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, стенокардия, заболевания периферических сосудов, воспаление сердечно-сосудистых тканей, таких как сердца, клапанов, сосудистой сети, артерий и вен, аневризмы, стенозы, рестенозы, образование бляшек на стенках сосудов, образование полосок жировых отложений на стенках сосудов, инфильтрация лейкоцитами, моноцитами и/или макрофагами, утолщение внутренней оболочки сосудов, истончение средней оболочки сосудов, инфекции и хирургические травмы и тромбозы сосудов, удар и переходящие нарушения мозгового кровообращения.

Настоящее изобретение основывается на открытии того, что определенные бензотиазепиновые и бензотиадиазепиновые соединения неожиданно ингибируют IBAT. Предполагают, что такие свойства являются ценными для лечения болезненных состояний, связанных с гиперлипемическими условиями.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

в которой

R^v выбран из водорода или C₁-С₆-алкила;

один из R¹ и R² выбран из водорода, C₁-С₆-алкила или С₂-С₆-алкенила, а другой выбран из C₁-С₆-алкила или С₂-С₆-алкенила;

R^x и R^y независимо выбраны из водорода, гидроксильной группы, аминогруппы, меркаптогруппы, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, N-(C₁-С₆-алкил)амино, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2;

М выбран из -N- или -СН-;

R^z выбран из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алканоила, C₁-С₆-алканоилокси, N-(C₁-С₆-алкил)амино, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алканоиламино, N-(C₁-С₆-алкил)карбамоила, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂карбамоила, C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, C₁-С₆-алкоксикарбонила, N-(C₁-С₆-алкил)сульфамоила и N,N-(C₁-С₆-алкил)₂сульфамоила;

v представляет собой 0-5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA):

R³ и R⁶ и другой R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила и N,N-(С₁-С₄-алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой R⁴ и R⁵ необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R¹⁶;

Х представляет собой -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -СН(R^a)-; где R^a представляет собой водород или C₁-С₆-алкил и b представляет собой 0-2;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, карбоцикл или гетероцикл; где R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R⁹ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, карбоцикл или гетероцикл; где R¹⁰ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из C₁-С₆-алкила; или R¹¹ представляет собой группу формулы (IB) или (IC):

в которой:

Y представляет собой -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -N(Rⁿ)C(O)(CR^sR^t)_v(Rⁿ)C(O)-, -O-, и -S(O)_a-; где а представляет собой 0-2, v представляет собой 1-2, R^s и R^t независимо выбраны из водорода или С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного R²⁶, и Rⁿ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, C₁-С₆-алкила, карбоцикла или гетероцикла; и когда q равен 0, R¹⁴ дополнительно может быть выбран из гидроксильной группы; где R¹³ и R¹⁴ необязательно независимо могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(OR^e), или -P(O)(OR^e)(OR^f), где R^e и R^f независимо выбраны из C₁-С₆-алкила;

р представляет собой 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q представляет собой 0-1;

r представляет собой 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m представляет собой 0-2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n представляет собой 1-3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными.

Кольцо В представляет собой гетероцикл, связанный с атомом азота, замещенный у атома углерода одной группой, выбранной из R²³, и необязательно дополнительно замещен у атома углерода одним или несколькими R²⁴; и в котором, если указанный гетероцикл, связанный с атомом азота, содержит -NH- часть, то тот атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R²⁵;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила и N,N-(С₁-С₄-алкил)₂ сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R²¹;

R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂сульфамоила, карбоцикла, гетероцикла, бензилоксикарбониламино, (С₁-С₄-алкил)₃силила, сульфогруппы, сульфиногруппы, амидиногруппы, фосфоногруппы, P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -Р(О)(ОН)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из C₁-С₆-алкила; где R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R²²;

R²¹ и R²² независимо выбраны из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбамоила, уреидогруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N-диметилсульфамоила;

R²³ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^g)(OR^h), -Р(O)(ОН)(OR^g), -Р(O)(ОН)(R^g) или -P(O)(OR^g)(R^h), где R^g и R^h независимо выбраны из C₁-С₆-алкила;

R²⁵ выбран из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алканоила, C₁-С₆-алкилсульфонила, C₁-С₆-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C₁-С₆-алкил)карбамоила, N,N-(C₁-С₆-алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, сольвату такой соли или его пролекарству.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

в которой:

R^v выбран из водорода или C₁-С₆-алкила;

один из R¹ и R² выбран из водорода или C₁-С₆-алкила, а другой выбран из C₁-С₆-алкила;

R^x и R^y независимо выбраны из водорода, гидроксильной группы, аминогруппы, меркаптогруппы, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, N-(C₁-С₆-алкил)амино, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2;

М выбран из -N- или -СН-;

R^z выбран из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, C₁-С₆-алканоила, C₁-С₆-алканоилокси, N-(C₁-С₆-алкил)амино, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алканоиламино, N-(C₁-С₆-алкил)карбамоила, N,N-(C₁-С₆-апкил)₂карбамоила, C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, C₁-С₆-алкоксикарбонила, N-(C₁-С₆-алкил)сульфамоила и N,N-(C₁-С₆-алкил)₂сульфамоила;

v представляет собой 0-5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA):

R³ и R⁶ и другой R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, -N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила и N,N-(С₁-С₄-алкил)₂ сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой R⁴ и R⁵ необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R¹⁶;

Х представляет собой -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -СН(R^a)-; где R^a представляет собой водород или C₁-С₆-алкил и b представляет собой 0-2;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, карбоцикл или гетероцикл; где R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R⁹ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, карбоцикл или гетероцикл; где R¹⁰ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -Р(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -Р(O)(ОН)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из C₁-С₆-алкила; или R¹¹ представляет собой группу формулы (IB):

в которой:

Y представляет собой -N(Rⁿ)-, -N[(Rⁿ)C(O)-, -О-, и -S(O)_a-; где а представляет собой 0-2 и Rⁿ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₄-алкила, карбоцикла или гетероцикла; где R¹³ и R¹⁴ необязательно независимо могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из C₁-С₆-алкила;

р представляет собой 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q представляет собой 0-1;

r представляет собой 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m представляет собой 0-2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n представляет собой 1-3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила и N,N-(С₁-С₄-алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R²¹;

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂сульфамоила, карбоцикла, гетероцикла, сульфогруппы, сульфиногруппы, амидиногруппы, фосфоногруппы, -P(О)(OR^a)(OR^b), -P(OH)(OR^a), -P(O)(OH)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из C₁-С₆-алкила; где R¹⁹ и R²⁰ независимо необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R²²;

R²¹ и R²² независимо выбраны из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбамоила, уреидогруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, сольвату такой соли или его пролекарству.

В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

в которой:

R^v выбран из водорода или C₁-С₆-алкила;

один из R¹ и R² выбран из водорода или C₁-С₆-алкила, а другой выбран из C₁-С₆-алкила;

R^x и R^y независимо выбраны из водорода, гидроксильной группы, аминогруппы, меркаптогруппы, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, N-(C₁-С₆-алкил)амино, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2;

М выбран из -N- или -СН-;

R^z выбран из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-алканоила, C₁-C₆-алканоилокси, N-(C₁-С₆-алкил)амино, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂амино, C₁-С₆-алканоиламино, N-(C₁-С₆-алкил)карбамоила, N,N-(C₁-С₆-алкил)₂карбамоила, C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, C₁-С₆-алкоксикарбонила, N-(C₁-С₆-алкил)сульфамоила и N,N-(С₁-С₆-алкил)₂сульфамоила;

v представляет собой 0-5;

один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (IA):

R³ и R⁶ и другой R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, C₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила и N,N-(С₁-С₄-алкил)₂ сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой R⁴ и R⁵ необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R¹⁶;

Х представляет собой -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a представляет собой водород или C₁-С₆-алкил и b представляет собой 0-2;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷;

R⁷ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, карбоцикл или гетероцикл; где R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁸ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R⁹ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, С₁-С₄-алкил, карбоцикл или гетероцикл; где R¹⁰ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁹;

R¹¹ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(OR^c)(OR^d), -Р(O)(ОН)(OR^c), -Р(O)(ОН)(R^d) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из C₁-С₆-алкила; или R¹¹ представляет собой группу формулы (IB) или (IC):

в которой:

Y представляет собой -N(Rⁿ)-, -N(Rⁿ)C(O)-, -N(Rⁿ)C(O)(CR^sR^t)_vN(Rⁿ)C(O)-, -О-, и -S(O)_a-; где а представляет собой 0-2, v представляет собой 1-2, R^s и R^t независимо выбраны из водорода или С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного R²⁶, и Rⁿ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹² представляет собой водород или С₁-С₄-алкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, С₁-С₄-алкила, карбоцикла или гетероцикла; и когда q равен О, R¹⁴ дополнительно может быть выбран из гидроксильной группы; где R¹³ и R¹⁴ необязательно независимо могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁰;

R¹⁵ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или -P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо выбраны из C₁-С₆-алкила;

р представляет собой 1-3; где значения R¹³ могут быть одинаковыми или разными;

q представляет собой 0-1;

r представляет собой 0-3; где значения R¹⁴ могут быть одинаковыми или разными;

m представляет собой 0-2; где значения R¹⁰ могут быть одинаковыми или разными;

n представляет собой 1-3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными.

Кольцо В представляет собой гетероцикл, связанный с атомом азота, замещенный у атома углерода одной группой, выбранной из R²³, и необязательно дополнительно замещен у атома углерода одним или несколькими R²⁴; и в котором, если указанный гетероцикл, связанный с атомом азота, содержит -NH-часть, то тот атом азота необязательно может быть замещен группой, выбранной из R²⁵;

R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, N,N-(C₁-C₇алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила и N-(С₁-С₄-алкил)₂сульфамоила; где R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R²¹;

R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо выбраны из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, С₁-С₄-алкила, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-алканоила, С₁-С₄-алканоилокси, N-(С₁-С₄-алкил)амино, -N,N-(С₁-С₄-алкил)₂амино, С₁-С₄-алканоиламино, N-(С₁-С₄-алкил)карбамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂карбамоила, С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2, С₁-С₄-алкоксикарбонила, N-(С₁-С₄-алкил)сульфамоила, N,N-(С₁-С₄-алкил)₂сульфамоила, карбоцикла, гетероцикла, бензилоксикарбониламино, сульфогруппы, сульфиногруппы, амидиногруппы, фосфоногруппы, -P(O)(OR^a)(OR^b), -P(O)(OH)(OR^a), -Р(О)(ОН)(R^a) или -P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из C₁-С₆-алкила; где R¹⁹, R²⁰, R²⁴ и R²⁶ независимо необязательно могут быть замещены у атома углерода одним или несколькими R²²;

R²¹ и R²² независимо выбраны из галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, карбамоила, уреидогруппы, аминогруппы, нитрогруппы, карбоксильной группы, карбамоила, меркаптогруппы, сульфамоила, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

R²³ представляет собой карбоксильную группу, сульфогруппу, сульфиногруппу, фосфоногруппу, -P(O)(OR^g)(OR^h), -Р(O)(ОН)(OR^g), -Р(O)(ОН)(R^g) или -Р(О)(OR^g)(R^h), где R^g и R^h независимо выбраны из C₁-С₆-алкила;

R²⁵ выбран из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алканоила, C₁-С₆-алкилсульфонила, C₁-С₆-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(C₁-С₆-алкил)карбамоила, N,N-(C₁-С₆-алкил) карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, сольвату такой соли или его пролекарству.

В настоящем изобретении понятие "алкил" включает как алкильные группы с прямой цепью, так и с разветвленной цепью, однако относительно конкретных алкильных групп, таких как "пропил", имеются в виду только группы с прямой цепью. Например, "C₁-С₆-алкил" включает С₁-С₄-алкил, C₁-С₃-алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Однако относительно конкретных алкильных групп, таких как 'пропил', подразумеваются только группы с прямой цепью, и относительно отдельных алкильных групп с разветвленной цепью, таких 'изопропил' подразумеваются только группы с разветвленной цепью. Аналогичное условие применяется и относительно других радикалов, например, "фенилC₁-С₆-алкил" может включать фенилC₁-С₆-алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил. Под понятием "галоген" подразумевают фтор, хлор, бром и йод.

Если необязательных заместителей выбирают из "одной или нескольких" групп, то под этим подразумевают, что такое определение включает всех заместителей, которые могут быть выбраны из одной из указанных групп, или заместителей, которые могут быть выбраны из двух или нескольких указанных групп.

"Гетероарил" представляет собой полностью ненасыщенную, моно- или бициклическую структуру, которая содержит 3-12 атомов, из которых по крайней мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который может, если специально не указанно иначе, быть связанным с атомом углерода или азота. Предпочтительно "гетероарил" относится к полностью ненасыщенной, моноциклической структуре, которая содержит 5 или 6 атомов, или к бициклической структуре, которая содержит 9 или 10 атомов, из которых по крайней мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который может, если специально не указано иначе, быть связанным с атомом углерода или азота. Примерами и подходящими значениями для понятия "гетероарил" являются тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, пиридил и хинолил. Предпочтительно понятие "гетероарил" относится к тиенилу или индолилу.

"Арил" представляет собой полностью ненасыщенную, моно- или бициклическую углеродную структуру, которая содержит 3-12 атомов. Предпочтительно "арил" представляет собой моноциклическую структуру, которая содержит 5 или 6 атомов, или бициклическую структуру, которая содержит 9 или 10 атомов. Подходящими значениями для "арила" являются фенил или нафтил. В частности, "арил" представляет собой фенил.

"Гетероцикл" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, моно- или бициклическую структуру, которая содержит 3-12 атомов, из которых по крайней мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который может, если специально не указано иначе, быть связанным с атомом углерода или азота, где -СН₂-группа необязательно может быть заменена группой -С(O)-, или кольцевой атом серы необязательно может быть окислен до S-оксидов. Предпочтительно "гетероцикл" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, моно- или бициклическую структуру, которая содержит 5 или 6 атомов, из которых по крайней мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, который может, если специально не указано иначе, быть связанным с атомом углерода или азота, где -СН₂-группа необязательно может быть заменена группой -С(O)-, или кольцевой атом серы необязательно может быть окислен до S-оксида(ов). Примерами и подходящими значениями для понятия "гетероцикл" являются тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2,5-диоксопирролидинил, 2-бензоксазолинонил, 1,1-диоксотетрагидротиенил, 2,4-диоксоимидазолидинил, 2-оксо-1,3,4-(4-триазолинил), 2-оксазолидинонил, 5,6-дигидроурацилил, 1,3-бенздиоксолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 4-тиазолидонил, морфолино, 2-оксотетрагидрофуранил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензтиенил, тетрагидропиранил, пиперидил, 1-оксо-1,3-дигидроизоиндолил, пиперазинил, тиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, гомопиперазинил, тиенил, изоксазолил, имидазолил, пирролил, тиадиазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, пиранил, индолил, пиримидил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиридил, 4-пиридонил, хинолил и 1-изохинолонил.

"Гетероцикл, связанный с атомом азота" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, моно- или бициклическую структуру, которая содержит 3-12 атомов, из которых по крайней мере один атом представляет собой азот и гетероцикл, связанный с карбонильной группой формулы (IC) при помощи этого атома азота, которая дополнительно может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из азота, серы или кислорода, где -CH₂-группа необязательно может быть заменена группой -С(O)-, или кольцевой атом серы необязательно может быть окислен до S-оксидов. Предпочтительно "гетероцикл, связанный с атомом азота" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, моно- или бициклическую структуру, которая содержит 5 или 6 атомов, из которых по крайней мере один представляет собой азот и гетероцикл связанный с карбонильной группой формулы (IC) при помощи этого атома азота, которая дополнительно может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из азота, серы или кислорода, где -СН₂-группа необязательно может быть заменена группой -С(O)-, или кольцевой атом серы необязательно может быть окислен до S-оксидов. Примерами и подходящими значениями для понятия "гетероцикл, связанный с атомом азота" являются морфолино, пирролидин-1-ил, имидазол-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперидин-1-ил и пиперазин-1-ил. В частности, "гетероцикл, связанный с атомом азота" представляет собой пирролидин-1-ил.

"Карбоцикл" представляет собой насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную, моно- или бициклическую углеродную структуру, которая содержит 3-12 атомов; где -СН₂-группа необязательно может быть заменена группой -С(O)-. Предпочтительно "карбоцикл" представляет собой моноциклическую структуру, которая содержит 5 или 6 атомов, или бициклическую структуру, которая содержит 9 или 10 атомов. Подходящими значениями для "карбоцикла" являются циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил, нафтил, тетралинил, инданил или 1-оксоинданил. В частности, "карбоцикл" представляет собой циклопропил, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, фенил или 1-оксоинданил.

Примерами "C₁-С₆-алканоилокси" и "С₁-С₄-алканоилокси" является ацетокси. Примеры "C₁-С₆-алкоксикарбонила" и "С₁-С₄-алкоксикарбонила" включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- и трет-бутоксикарбонил. Примеры "C₁-С₆-алкокси" и "С₁-С₄-алкокси" включают метокси, этокси и пропокси. Примеры "C₁-С₆-алканоиламино" и "С₁-С₄-алканоиламино" включают формамидо, ацетамидо и пропиониламино. Примеры "C₁-С₆-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2" и "С₁-С₄-алкилS(O)_а, где а представляет собой 0-2" включают метилтио, этилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, мезил и этилсульфонил. Примеры "C₁-С₆-алканоила" и "С₁-С₄-алканоила" включают пропионил и ацетил. Примеры "N-(C₁