Производные аминобензимидазолов в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса

Производные аминобензимидазолов в качестве ингибиторов репликации респираторного синцитиального вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным аминобензимидазола, обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибиторной активностью в отношении репликации респираторного синцитиального вируса (RSV). Оно относится далее к их получению и к содержащим их композициям, также как их использованию в качестве лекарств.

Человеческий RSV или Респираторный Синцитиальный Вирус представляет собой крупный РНК вирус, член семейства Paramyxoviridae, подсемейства pneumoviridae наряду с коровьим RSV вирусом. Человеческий RSV ответственен за ряд заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является основной причиной заболеваний нижних дыхательных путей у младенцев и детей. Более половины младенцев заражаются RSV в свой первый год жизни, и почти все в свои первые два года жизни. Инфицирование маленьких детей может вызвать повреждение легких, которое сохраняется годами и может привести к хроническим заболеваниям легких в дальнейшей жизни (хронические хрипы, астма). Старшие дети и взрослые часто заболевают обычной простудой после RSV инфекции. В пожилом возрасте такая предрасположенность снова повышается, и RSV влечет за собой ряд вспышек пневмонии, которые в старческом возрасте приводят к значительной смертности.

Инфицирование вирусом данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования RSV изолятом из той же самой подгруппы в следующем зимнем сезоне. Таким образом, повторное инфицирование RSV является обычным, несмотря на то что существует всего два подтипа, A и B.

В настоящее время только три лекарства рекомендованы к применению против RSV инфекции. Первым является рибофлавин, аналог нуклеозида, обеспечивающий аэрозольное лечение при тяжелой RSV инфекции для госпитализированных детей. Аэрозольный способ введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и значительные колебания эффективности ограничивают его применение. Два других лекарства, RespiGam® и palivizumab, иммуностимуляторы поликлональных и моноклональных антител, предназначены для превентивного использования.

Все другие попытки создания безопасной и эффективной RSV вакцины до сих пор терпели неудачу. Инактивированные вакцины не могут защитить от заболевания, и на практике в некоторых случаях лишь усиливают заболевание при последующем инфицировании. С ограниченным успехом использовались ослабленные вакцины. Очевидно, что существует необходимость в эффективном, не токсичном и простом в применении лекарстве против репликации RSV.

Бензимидазолы и имидазопиридины в качестве ингибиторов репликации RSV были раскрыты в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации RSV, которые можно представить формулой (I):

к их пролекарственным формам, N-оксидам, солям присоединения, четвертичным аминам, комплексам металлов и стереохимически изомерным формам, где

Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил, замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, C_3-7циклоалкила, Ar², гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²-тио-, Ar²(CH₂)_nокси, Ar²(CH₂)_nтио, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбонила, Ar²карбонила, C_1-4алкоксикарбонила, Ar²(CH₂)_nкарбонила, аминокарбонилокси, C_1-4алкилкарбонилокси, Ar²карбонилокси, Ar²(CH₂)_nкарбонилокси, гидрокси-C_2-4алкилокси, C_1-4алкоксикарбонил(CH₂)_nокси, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонилокси, аминосульфонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминосульфонила, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, и гетероцикла, выбранного из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, индолила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен оксо- или C_1-6алкилом;

G представляет простую связь или C_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителей, индивидуально выбранных из группы, состоящей из гидрокси, C_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, Ar¹C_1-6алкилтио, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n- и Ar¹C_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n-;

R¹ представляет Ar¹ или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазиниала, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]-пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила и радикала формулы

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может необязательно быть замещен одним или, если это возможно, более, например 2, 3, 4 или 5, заместителями, индивидуально выбранными из группы заместителей, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилоксиC_1-6алкила, Ar¹, Ar¹C_1-6алкила, Ar¹C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкил-SO₂-NR^4а-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C_1-6алкилоксикарбонила, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, галоген-(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹C_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-О)_n- и моно- или ди(C_1-6алкил)амино(-CH₂-CH₂-O)_n-;

каждый n независимо представляет 1, 2, 3 или 4;

один из R^2a и R^3a представляет C_1-6алкил и другой из R^2a и R^3a представляет водород;

в том случае, если R^2a отличается от водорода, тогда R^2b представляет водород или C_1-6алкил, и R^3b представляет водород;

в том случае, если R^3a отличается от водорода, тогда R^3b представляет водород или C₁-₆алкил, и R^2b представляет водород; или

R^2a, R^2b, R^3a и R^3b все представляют водород;

R^4a и R^4b могут быть одинаковы или могут отличаться друг от друга, и каждый независимо представляет водород или C_1-6алкил; или

R^4a и R^4b взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН₂)_s;

R⁵ представляет водород или C_1-6алкил;

m представляет 1 или 2;

p представляет 1 или 2;

s представляет 4 или 5;

Ar¹ представляет фенил или фенил, замещенный 1 или более, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкила и C_1-6алкилокси;

Ar² представляет фенил или фенил, замещенный 1 или более, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкила, аминоC_1-6алкила, C_1-6алкилокси, аминосульфонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, C_1-4алкилкарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)амино, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминосульфонила, моно- или ди(C_1-4алкил)аминоC_1-6алкила и C_1-4алкоксикарбонила.

Настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I), или его пролекарственной формы, N-оксида, соли присоединения, четвертичного амина, комплекса металла и его стереохимически изомерных форм, для изготовления лекарства для ингибирования репликации RSV. Или настоящее изобретение относится к способу ингибирования репликации RSV у теплокровных животных, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I), или его пролекарственной формы, N-оксида, соли присоединения, четвертичного амина, комплекса металла и стереохимически изомерной формы.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), также как к способам получения этих соединений.

В том смысле, как его используют в настоящем описании и формуле изобретения, термин "пролекарственная форма" означает фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды такие, которые, являясь результатом биотрансформации производного, представляют собой активное лекарство, как определено для соединений формулы (I). Ссылка на Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15), в которой речь идет вообще о пролекарственных формах, включена сюда для ссылки. Пролекарственные формы характеризуются хорошей растворимостью в воде и биоусвояемостью и легко превращаются в активные ингибиторы in vivo.

Подразумевается, что термины "C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителей," например, использованный в определении Q, или "C_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителей," использованный в определении G, включают C_1-6алкильные радикалы, соответственно C_1-10алкандиильные радикалы содержат (не содержат) один, два или более заместителей, например содержат (не содержат) один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности содержат (не содержат) один, два или три заместителя, еще в частности содержат (не содержат) один или два заместителя. Верхний предел числа заместителей определяется числом атомов водорода, которые можно заменить, также как общими свойствами заместителей, например их объемом, причем эти характеристики позволяют специалистам определять указанные верхние пределы.

Предполагается, что в том смысле, как здесь использован в отношении Q, термин "где каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен оксо- или C_1-6алкилом" включает гетероциклы, замещенные одним или более, например, вплоть до 3 или вплоть до 2 заместителей или одним заместителем, независимо выбранными из оксо- и C_1-6алкила.

В том смысле, как использован здесь и далее термин "полигалогенC_1-6алкил" как группа или часть группы, например, в полигалогенC_1-6алкилокси, он подразумевает моно- или полигалоген, замещенный C_1-6алкилом, в частности C_1-6алкилом, замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, например метилом или этилом с одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Включены также перфторC_1-6алкильные группы, которые представляют C_1-6алкильные группы, в которых все атомы водорода заменены атомами фтора, например, пентафторэтил. В том случае, если более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалогенC_1-4алкила, атомы галогена могут быть одинаковы или различны.

Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении R¹ может быть необязательно замещен 1 или, если это возможно, более заместителями, например 2, 3, 4 или 5 заместителями. В частности, указанные гетероциклы могут быть необязательно замещены вплоть до 4, вплоть до 3, вплоть до 2 заместителей или 1 заместителем.

Каждый Ar¹ или Ar² может представлять незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 или более заместителей, например 5 или 4 заместителями, или, что предпочтительно, вплоть до 3 заместителей или вплоть до 2 заместителей или одним заместителем.

Если гидроксиC_1-6алкильная группа замещена у атома кислорода или атома азота, она предпочтительно представляет гидроксиC_2-6алкильную группу, в которой гидроксильная группа и кислород или азот разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.

В том смысле, как здесь использован термин «C_1-3алкил как группа или часть группы», он определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил и т.п.; «C_1-4алкил как группа или часть группы» определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например, группа, определенная для C_1-3алкила и бутил и т.п.; «C₂-₄алкил как группа или часть группы» определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, например этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и т.п.; «C_1-5алкил как группа, или часть группы» определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, например группы, определенные для C_1-4алкила и пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1-этилпропил и т.п.; «C_1-6алкил как группа, или часть группы» определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например группы, определенные для C₁-₅алкила и гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил и т.п.; «C_1-9алкил как группа или часть группы» определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 9 атомов углерода, например группы, определенные для C_1-6алкила и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и т.п.; «C_1-10алкил как группа или часть группы» определяет неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, например группы, определенные для C_1-9алкила и децил, 2-метилнонил и т.п.

C_3-7циклоалкил представляет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

C_2-5алкандиил представляет двухвалентные неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, например 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и т.п.; C_1-4алкандиил представляет двухвалентные неразветвленные или разветвленные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и т.п.; C_1-6алкандиил включает C_1-4алкандиил и его высшие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, например 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п.; C_1-10алкандиил включает C_1-6алкандиил и его высшие гомологи, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, например 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и т.п.

В том смысле, как здесь использован, член (=O) образует карбонильный фрагмент, если присоединен к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, если присоединен к атому серы, и сульфонильный фрагмент, если два указанные члена присоединены к атому серы. Член (=N-OH) образует гидроксилиминный фрагмент, если присоединен к атому углерода.

Термин «галоген» объединяет фтор, хлор, бром и йод.

Следует отметить, что положения радикалов на любом фрагменте молекул, использованные в указанных определениях, могут располагаться на таком фрагменте где угодно, если только он химически стабилен.

Радикалы, использованные в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если нет других указаний. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Если любое из переменных встречается более одного раза в любой составной части, каждое определяется независимо.

В том смысле, как использован здесь и далее термин "соединения формулы (I)", или "соединения по настоящему изобретению" или аналогичный термин, он включает соединения общей формулы (I), их пролекарственные формы, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы. Интересной подгруппой соединений формулы (I) или любой ее подгруппой являются N-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).

Следует учесть, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один или более из центров хиральности, и существовать как стереохимические изомерные формы.

В том смысле, как здесь использован термин "стереохимически изомерные формы", он определяет все возможные соединения, состоящие из тех же самых атомов, связанных в той же последовательности связями, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми соединения формулы (I) могут обладать.

Если нет других указаний или упоминаний, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереоизомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретение.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как здесь указано, определены как изомеры, практически не содержащие других энантиомерных или диастереоизомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанного соединения или промежуточных соединений. В частности, термин "стереоизомерически чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и никаких других изомеров), более предпочтительно к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90% вплоть до 100%, еще более предпочтительно со стереоизомерным избытком от 94% вплоть до 100% и самое предпочтительное со стереоизомерным избытком от 97% вплоть до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереоизомерно чистый" следует понимать аналогичным образом, но при этом рассматривать энантиомерный избыток и диастереоизомерный избыток, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению можно получить, используя известные специалистам процедуры. Например, энантиомеры можно отделить друг от друга, используя селективную кристаллизацию их диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами служат винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфосульфоновая кислота. В другом варианте, энантиомеры можно разделить, используя хроматографические методики, с хиральными стационарными фазами. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если нужно получить конкретный стереоизомер, синтезируют указанное соединение, используя стереоспецифический способ получения. Указанные способы выгодно использовать с энантиомерно чистыми исходными материалами.

Диастереоизомерные рацематы формулы (I) можно получить раздельно обычными способами. Выгодно использовать соответствующие физические способы разделения, такие как селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарственных форм, N-оксидов, солей, четвертичных аминов или комплексов металлов и промежуточных соединений, использованных для их получения, экспериментально не определена их абсолютная стереохимическая конфигурация. Специалисты могут определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные специалистам методы, например дифракцию рентгеновских лучей.

Настоящее изобретение включает также все изотопы атомов, входящих в состав рассматриваемого соединения. Изотопы включают такие атомы, у которых одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве примера (но без ограничений) можно указать изотопы водорода, которые включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают ¹³C и ¹⁴C.

Для терапевтического использования пригодны соли соединений формулы (I), в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые представляют фармацевтически неприемлемые соли, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевают, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований, как здесь указано, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить, обрабатывая основание соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и т.п. кислоты; или органические кислоты, например уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (т.е. этандиоевую), малоновую, янтарную (т.е. бутандиоевую кислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную (т.е. гидроксибутандиоевую кислоту), винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и т.п. кислоты.

И наоборот, указанную солевую форму можно превратить, обрабатывая соответствующим основанием, в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно также превратить в форму их нетоксичных солей присоединения металлов или аминов, обрабатывая соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы солей оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, например аргинина, лизина и т.п.

В том смысле, как здесь использован термин «соли присоединения», он также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

В том смысле, как здесь использован термин "четвертичный амин", он определяет четвертичные соли аммония, которые могут образовывать соединения формулы (I), в результате реакции основного азота соединения формулы (I) и соответствующего кватернизующего агента, например необязательно замещенного алкилгалогенида, арилгалогенида или арилалкилгалогенида, например метилиодида или бензилиодида. Можно использовать и другие реагенты с легко отщепляемыми группами, например алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. У четвертичного амина азот положительно заряжен. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно ввести, используя ионообменные смолы.

Подразумевается, что N-оксидные формы настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Следует учитывать, что соединения формулы (I) могут обладать свойствами связывания металлов, хелатирования, комплексообразования, и поэтому могут существовать в виде комплексов с металлами или металлхелатов. Такие металлированные производные соединений формулы (I) должны быть включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в своей таутомерной форме. Хотя такие формы подробно не указаны в вышеприведенных формулах, они также включены в объем настоящего изобретения.

Подразумевается, что любая указанная здесь подгруппа соединений формулы (I) включает также пролекарственные формы, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы этих подгрупп соединений формулы (I).

Один из вариантов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-a):

где Q, R⁵, G и R¹ имеют указанные выше значения или значения, указанные в любой из подгрупп, указанных здесь соединений; и

R^2a представляет C_1-6алкил;

R^2b представляет водород или C_1-6алкил.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-b):

где Q, R⁵, G и R¹ имеют указанные выше значения, или значения, указанные в любой из подгрупп, указанных здесь соединений; и

R^3a представляет C_1-6алкил;

R^3b представляет водород или C_1-6алкил.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-c):

где Q, R⁵, G и R¹ имеют указанные выше значения или значения, указанные для любой из подгрупп, указанных здесь соединений.

Следует учитывать, что подразумевается, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b) и т.д., также как любые другие определенные здесь подгруппы, также включают любые пролекарственные формы, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы металлов и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются такие соединения формулы (I) или любые определенные здесь подгруппы соединений формулы (I), где G представляет C_1-10алкандиил, более предпочтительно, где G представляет метилен.

Другими конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются такие соединения формулы (I) или любые определенные здесь подгруппы соединений формулы (I), где

(a) R¹ отличен от Ar¹; или где

(b) R¹ представляет Ar¹ или моноциклический гетероцикл, который определен в определениях соединений формулы (I) или любой их подгруппы.

Следующими конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются такие соединения формулы (I) или любые определенные здесь подгруппы соединений формулы (I), где

(c) R¹ представляет пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилоксиC_1-6алкила, Ar¹, Ar¹C_1-6алкила, Ar¹C_1-6алкила, гидроксиC_1-6алкила, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбониламино, C_1-6алкил-SO₂-NR^4а-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, C_1-6алкилоксикарбонила, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, гало(-CH₂-CH₂-O)_n-, C_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ar¹C_1-6алкилокси(-CH₂-CH₂-О)_n- и моно- или ди(C_1-6алкил)амино(-CH₂-CH₂-O)_n-; или более конкретно

(d) R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-6алкила, галогена, C_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси и (C_1-6алкилокси)C_1-6алкилокси; где предпочтительно

(e) R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C_1-6алкила, галогена и C_1-6алкилокси; или где

(f) R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6алкила; более предпочтительно, где

(g) R¹ представляет пиридил, замещенный гидрокси и C_1-6алкилом; или более предпочтительно, где

(h) R¹ представляет пиридил, замещенный гидрокси и метилом; или где

(i) R¹ представляет 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил.

Дальнейшие варианты включают такие соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где

(j) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы (с-4):

пиразинил или пиридил; или где

(k) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (c-4), где m представляет 2, пиразинил или пиридил;

где каждый из радикалов в (j) и (k) может необязательно быть замещен заместителями, указанными в определении соединения формулы (I), и, в частности, пиридил может быть замещен, как указано выше в (a)-(i).

Дальнейшие варианты включают такие соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где

(l) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (c-4), где m представляет 2, пиразинил или пиридил, где каждый из этих радикалов может необязательно быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси, (C_1-6алкилокси)C_1-6алкилокси; или более конкретно, где

(m) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (c-4), где m представляет 2, пиразинил или пиридил, где каждый из этих радикалов может необязательно быть замещен одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, бензилокси; или более конкретно, где

(n) R¹ представляет фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси; хинолинила; радикал (c-4), где m представляет 2, необязательно замещенный двумя радикалами, выбранными из C_1-6алкила; бензимидазолил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила, бензилокси и C_1-6алкилокси, пиразинила необязательно замещенного вплоть до трех радикалов, выбранных из C_1-6алкила; или пиридил, замещенный или необязательно замещенный, как определено в (a)-(i); или где

(o) R¹ представляет фенил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси; или

(p) R¹ представляет хинолинил; или

(q) R¹ представляет радикал (c-4), где m представляет 2, необязательно замещенный вплоть до двух радикалов, выбранных из C_1-6алкила; или

(r) R¹ представляет бензимидазолил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, C_1-6алкила, бензилокси и C_1-6алкилокси; или

(s) R¹ представляет пиразинил, необязательно замещенный вплоть до трех радикалов, выбранных из C_1-6алкила.

Предпочтительной подгруппой соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I) являются те, где G представляет простую связь или метилен и R¹ представляет указанные выше в (a)-(s) значения. Далее, предпочтительными являются соединения формулы (I) или любые, определенные здесь подгруппы, где G представляет простую связь и R¹ представляет радикал (c-4), в частности, где m представляет 2, необязательно замещенный вплоть до двух радикалов, выбранных из C_1-6алкила. Далее, предпочтительными являются соединения формулы (I) или любые из определенных здесь подгрупп, где или G представляет метилен и R¹ представляет указанные выше в (a)-(s) значения, но отличается от радикала (c-4).

Другие варианты включают такие соединения формулы (I) или любые из определенных здесь подгрупп соединений формулы (I), где R⁵ представляет водород.

Другие варианты включают такие соединения формулы (I) или любые из определенных здесь подгрупп соединений формулы (I), где:

(a) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из заместителей, указанных в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы; или, в частности,

(b) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранными из группы, состоящей заместителей, указанных в определении соединений формулы (I) или любой их подгруппы, и указанный C_1-6алкил необязательно далее замещен одной гидрокси; или

(c) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, Ar², гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, Ar²-окси-, Ar²(CH₂)_nокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбонила, Ar²карбонила, C_1-4алкоксикарбонила, C_1-4алкилкарбонилокси, гидроксиC_2-4алкилокси, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, и гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, индолила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен вплоть до двух заместителей, независимо выбранных из оксо и C_1-6алкила; или

(d) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил, или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранными из трифторметила, Ar², гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²(CH₂)_nокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, C_1-4алкилкарбонила, Ar²карбонила, C_1-4алкоксикарбонила, C_1-4алкилкарбонилокси, гидроксиC_2-4алкилокси, моно- или ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, диоксоланила, необязательно замещенного одним или двумя C_1-6алкильными радикалами, и гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, индолила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен вплоть до двух заместителей, независимо выбранных из оксо и C_1-6алкила, и указанный C_1-6алкил необязательно замещен далее одной гидрокси; или

(e) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Ar², гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, аминокарбонила, C_1-4алкоксикарбонила, гидроксиC_2-4алкилокси, диоксоланила, замещенного двумя C_1-6алкильными радикалами, и гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, индолила, имидазолила, пиперидинила, пиперазинила и пиридила, где каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен вплоть до двух заместителей, независимо выбранных из оксо и C_1-6алкила; или

(f) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил, или C_1-6алкил, необязательно замещенный Ar², гидрокси, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, аминокарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом, гидроксиC_2-4алкилокси, диоксоланилом, замещенным двумя C_1-6алкильными радикалами или гетероцикл, выбранный из пирролидинила, индолила, имидазолила, пиперидинила, пиперазинила и пиридила, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен вплоть до двух заместителей, независимо выбранных из оксо- и C_1-6алкила, и указанный C_1-6алкил необязательно замещен далее одной гидрокси; или

(g) Q представляет Ar², C_3-7циклоалкил или C_1-6алкил, необязательно замещенный Ar², одной или двумя гидроксильными группами, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, аминокарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом, гидроксиC_2-4алкилокси, диоксоланилом, замещенным двумя C_1-6алкильными радикалами или гетероцикл, выбранный из пирролидинила, индолила, имидазолила, пи