2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1

2-аминобензотиазолы в качестве обратных агонистов рецепторов cb1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение касается производных бензотиазола для применения в качестве терапевтически активных веществ, а также фармацевтических композиций, содержащих их. Производные бензотиазола по настоящему изобретению полезны при лечении ожирения и других нарушений.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R¹ означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;

R² означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;

R³ означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO₂-R^3a или -NHCO-R^3b;

R^3а означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;

R^3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;

или их фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтически активного вещества.

Выделены два различных подтипа каннабиноидных рецепторов (CB₁ и CB₂), и оба принадлежат к надсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком.

Альтернативная сплайсинговая форма CB₁, CB_1A также описана, но она не обладает отличными от CB₁ свойствами в отношении связывания лиганда и активации рецептора (D.Shire, С.Carrillon, M.Kaghad, В.Calandra, М.Rinaldi-Carmona, G.LeFur, Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem., 270 (8) (1995) с.3726-3731). Рецептор CB₁ в основном находится в мозгу, тогда как рецептор СВ₂ преимущественно распределен по периферии и главным образом локализован в селезенке и клетках иммунной системы (S.Munro, K.L.Thomas, M.Abu-Shaar, Nature, 365 (1993) с.61-65).

Следовательно, для того, чтобы избежать побочных эффектов, желательно иметь селективное к CB₁ соединение.

Δ⁹-Тетрагидроканнабинол (Δ⁹-ТНС) является основным психоактивным соединением в индийской конопле (Y.Gaoni, R.Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) с.1646), Canabis savita (марихуана), которое с давних пор применяется в медицине (R.Mechoulam (ред.) в "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, с.с.1-20, CRC Press). Δ⁹-ТНС является неселективным агонистом рецепторов СВ_1/2 и доступен в США как дронабинол (маринол®) для купирования рвоты, индуцированной противоопухолевой химиотерапией (CIE), и посредством стимуляции аппетита - для обратимости испытываемой пациентами с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) потери массы тела. В Великобритании для CIE применяется наболинон (LY-109514, цезамет®), синтетический аналог Δ⁹-ТНС (R.G.Pertwee, Pharmaceut. Sci., 3 (11) (1997) c.c.539-545, E.M.Williamson, F.J.Evans, Drugs, 60 (6) (2000) c.c.1303-1314).

Анандамид (арахидоноилэтаноламид) был идентифицирован как эндогенный лиганд (агонист) для рецептора CB₁ (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) c.c.635-664; W.A.Devane, L.Hanus, A.Breuer, R.G.Pertwee, L.A.Stevenson, G.Griffin, D.Gibson, А.Mielbaum, A.Etinger, R.Mechoulam, Science, 258 (1992) c.c.1946-1949). Анандамид и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) отрицательно модулируют в пресинаптическом нервном окончании аденилатциклазу и чувствительные к напряжению Са²⁺-каналы и активируют внутренне выпрямляемый К⁺-канал (V.Di Marzo, D.Meick, T.Bisogno, L.De Petrocellis, Trends in Neuroscience, 21 (12) (1998) c.c.521-528), таким образом воздействуя на высвобождение нейромедиатора и/или действие, которое уменьшает высвобождение нейромедиатора (А.С.Porter, C.C.Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) c.c.45-60).

Анандамид, как и Δ⁹-ТНС, также усиливает питание с помощью механизма, опосредованного рецептором CB₁. Селективные антагонисты рецептора CB₁ блокируют усиление приема пищи, связанное с введением анандамида (С.М.Williams, Т.С.Kirkham, Psychopharmacology, 143 (3) (1999) c.c.315-317; C.C.Felder, E.M.Briley, J.Axelrod, J.T.Simpson, K.Mackie, W.A.Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (16) (1993) c.c.7656-7660) и вызывают подавление аппетита и потерю массы тела (G.Colombo, R.Agabio, G.Diaz, С.Lobina, R.Reali, G.L.Gessa, Life Sci., 63 (8) (1998) c.c.L113-PL117).

Лептин является первичным сигналом, посредством которого гипоталамус чувствует состояние приема пищи и модулирует потребление пищи и баланс энергии. После временного ограничения корма мыши с выбитым рецептором CB₁ едят меньше, чем их аналоги дикого типа от одного помета, и SR141716A, антагонист рецептора CB₁, снижает потребление корма у мышей дикого типа, но не у мышей с выбитым рецептором. Кроме того, дефектная передача сигнала лептина ассоциирована с пониженными гипоталамическими, но не мозжечковыми уровнями эндоканнабиноидов у мышей с ожирением, полученных скрещиванием рефракторных к инсулину особей (db/db) и скрещиванием особей с ожирением (ob/ob), и у крыс линии Zucker. Интенсивная обработка лептином нормальных крыс и мышей ob/ob снижает уровни анандамида и 2-арахидоноилглицерина в гипоталамусе. Эти находки указывают на то, что эндоканнабиноиды в гипоталамусе могут тонически активировать рецепторы CB₁, чтобы поддержать потребление пищи и образовать часть невральной схемы, регулиремой лептином (V.Di Marzo, S.К.Goparaju, L.Wang, J.Liu, S.Bitkai, Z.Jarai, F.Fezza, G.I.Miura, R.D.Palmiter, T.Sugiura, G.Kunos, Nature, 410 (6830) c.c.822-825).

Препарат SR141716A, селективный антагонист/обратный агонист рецептора CB₁, в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний терапии ожирения. В двойном слепом под контролем плацебо исследовании при ежедневных дозах 5, 10 и 20 мг препарат SR141716A значительно снижает массу тела при сравнении с плацебо (F.Barth, М.Rinaldi-Carmona, М.Arnone, Н.Heshmati, G.Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs". Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30, 2001).

Другие соединения, которые были предложены в качестве антагонистов, соответственно обратных агонистов рецептора CB₁, являются аминоалкилиндолами (AAI; М.Pacheco, S.R.Childers, R.Arnold, F.Casiano, S.J.Ward, J.Pharmacol. Exp. Ther., 257 (1) (1991) c.c.170-183), как 6-бромправадолин (WIN54661; F.М.Casiano, R.Arnold, D.Haycock, J.Kuster, S.J.Ward, NIDA Res. Monogr., 105 (1991) c.c.295-296) или 6-йодправадолин (АМ630, К.Hosohata, R.М.Quock, R.M.Hosohata, T.Н.Burkey, A.Makriyannis, P.Consroe, W.R.Roeske, Н.I.Yamamura, Life ScL, 61 (1997) c.c.115-118; R.Pertwee, G.Griffin, S.Fernio, X.Li, A.Hill, A.Makriyannis, Life Sci., 56 (23-24) (1995) c.c.1949-1955). Известно, что арилбензо[b]тиофен и бензо[b]фуран (LY320135, С.С.Felder, К.Е.Joyce, Е.М.Briley, М.Glass, К.Р.Mackie, К.J.Fahey. G.J.Cullinan, D.С.Hunden, D.W.Johnson, M.O.Chaney, G.A.Koppel, M.Brownstein, J.Pharmacol. Exp. Ther., 284 (1) (1998) c.c.291-297), которые раскрыты в заявке WO 9602248 или патенте US 5596106, 3-алкил-(5,5-дифенил)имидазолидиндионы (M.Kanyonyo, S.J.Govaerts, E.Hermans, J.H.Poupaert, D.M.Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (15) (1999) c.c.2233-2236), а также 3-алкил-5-арилимидазолидиндионы (F.Ooms, J.Wouters, O.Oscaro. Т.Happaerts, G.Bouchard, P.A.Carrupt, B.Testa, D.M.Lambert, J. Med. Chem., 45 (9) (2002) c.c.1748-1756), которые являются антагонистами рецептора CB₁, соответственно действуют как обратные агонисты рецептора hCB₁. Замещенные производные 1-бис(арил)метилазетидина в качестве антагонистов CB₁ раскрывают заявки WO 0015609 (FR 2783246-A1), WO 0164634 (FR 2805817-A1), WO 0228346, WO 0164632 (FR 2805818-A1), WO 0164633 (FR 2805810-A1). В заявке WO 0170700 производные 4,5-дигидро-1H-пиразола описываются как антагонисты CB₁. В нескольких патентах производные 1,5-дифенил-3-пиразолкарбоксамида, с мостиком и без, раскрываются в качестве антагонистов/обратных агонистов рецептора CB₁ (WO 0132663, WO 0046209, WO 9719063, EP 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357, US 3940418).

Целью данного изобретения является обеспечение селективных, непосредственно действующих антагонистов рецептора CB₁, соответственно обратных агонистов. Такие антагонисты/обратные агонисты полезны в лекарственной терапии, особенно в лечении и/или предупреждении заболеваний, которые ассоциированы с модуляцией рецепторов CB₁.

Если не указано иначе, сформулированы следующие определения, чтобы проиллюстрировать и установить значение и пределы различных терминов, используемых для описания контекста изобретения.

В данном описании термин «низший» применяется для обозначения группы, состоящей из 1-8, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атомов углерода.

Термин «галоид» относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительно к хлору и фтору.

Термин «алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-16 атомов углерода, более предпочтительно из 1-10 атомов углерода.

Термин «(низш.)алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному одновалентному алкильному радикалу из 1-8 атомов углерода, предпочтительно из 1-4 атомов углерода. Кроме того, данный термин подтверждается примерами радикалов, таких как метил, этил, N-пропил, изопропил, N-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, N-пентил, 3-метилбутил, N-гексил, 2-этилбутил и тому подобное.

Термин «алкокси» относится к группе R'-O-, в которой R' означает алкил. Термин «(низш.)алкокси» относится к группе R'-O-, в которой R' означает (низш.)алкил. Примерами (низш.)алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси, причем метоксигруппа является особенно предпочтительной.

Термин «ди(низш.)алкиламино» относится к группе -N(R')R'', в которой R' и R'' означают каждый независимо (низш.)алкильный остаток.

Термин «галоидированный (низш.)алкил» относится к (низш.)алкильной группе, в которой по меньшей мере один из водородов (низш.)алкильной группы заменен галоидом, таким как фтор и хлор, предпочтительно фтор. Среди преимущественных галоидированных (низш.)алкильных групп - трифторметильная, дифторметильная, фторметильная и хлорметильная, причем трифторметильная является особенно предпочтительной.

Термин «галоидированный (низш.)алкокси» относится к (низш.)алкоксигруппе, в которой по меньшей мере один из водородов (низш.)алкоксигруппы заменен галоидом, таким как фтор или хлор, предпочтительно фтор. Среди преимущественных галоидированных (низш.)алкоксигрупп - фторированные алкоксигруппы, такие как трифторметокси, дифторметокси и фторметокси, причем трифторметоксигруппа является особенно предпочтительной.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» охватывает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые не являются токсичными для живых организмов. Предпочтительными солями с кислотами являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты, причем гидрохлориды являются особенно предпочтительными.

В одном варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R¹ означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, таким как хлор, (низш.)алкоксигруппой, такой как метокси, этокси и изопропокси, (низш.)алкилом, таким как метил, галоидированной (низш.)алкоксигруппой, такой как трифторметокси, или ди(низш.)алкиламиногруппой, такой как диметиламино и диэтиламино. В предпочтительном варианте воплощения изобретения R¹ означает фенил, моно- или дизамещенный независимо галоидом, таким как хлор, или (низш.)алкоксигруппой, такой как метокси. Наиболее предпочтительными заместителями R¹ являются 4-хлорфенил, 4-хлор-3-метоксифенил и 3,4-диметоксифенил.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R² означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, таким как хлор и фтор, галоидированной (низш.)алкильной группой, такой как трифторметил, нитро- или цианогруппой. В предпочтительном варианте воплощения изобретения R² означает фенил, монозамещенный галоидом. Наиболее предпочтительным заместителем R² является орто-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где R³ означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, галоид, циано, нитро, амино, -NHSO₂-R^3а или -NHCO-R^3b. В предпочтительном варианте воплощения изобретения заместитель R³ означает водород, нитро, амино, -NHSO₂-R^3а или -NHCO-R^3b. Наиболее предпочтительным заместителем R³ является водород.

Заместитель R³ может находиться в положениях 4, 5, 6 или 7 бензотиазольного кольца. Предпочтительно заместитель R³ находится в положении 6 бензотиазольного кольца.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R^3а означает (низш.)алкил, такой как метил или N-бутил, ди(низш.)алкиламино, такой как диметиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом, таким как метил.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества, как определено выше, где R^3b означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом, таким как метил. В предпочтительном варианте воплощения заместитель R^3b означает бензил или фенил, монозамещенный (низш.)алкилом, таким как метил.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia)

или его фармацевтически приемлемой соли,

где R¹ означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;

R² означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;

R³ означает водород, (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, циано, нитро, амино, -NHSO₂-R^3a или -NHCO-R^3b;

R^3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;

R^3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;

при условии, что когда R³ означает водород, R¹ выбирают из группы, состоящей из 2-галоидфенила, 4-(низш.)алкоксифенила, 3-(низш.)алкилфенила, 4-галоид-2-(низш.)алкилфенила, 3-галоид-2-(низш.)алкилфенила, 4-галоид-3-(низш.)алкилфенила, 2-галоид-4-(низш.)алкилфенила, 3-галоид-4-(низш.)алкилфенила, 2-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила, 3-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила, 4-(низш.)алкокси-2-(низш.)алкилфенила, 4-(низш.)алкокси-3-(низш.)алкилфенила, 3-(низш.)алкокси-2-(низш.)алкилфенила, фенила, замещенного галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино, фенила, замещенного двумя или тремя группами независимо, выбранными из галоида, (низш.)алкокси, галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино, фенила, замещенного (низш.)алкильной группой или одной или двумя группами, выбранными из галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино, и фенила, замещенного двумя (низш.)алкильными группами и группой, выбранной из галоида, (низш.)алкокси, галоидированного алкокси и ди(низш.)алкиламино.

В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям,

где R¹ означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, (низш.)алкокси, (низш.)алкилом, галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино;

R² означает фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо галоидом, галоидированным (низш.)алкилом, нитро или циано;

R³ означает (низш.)алкил, бензил, (низш.)алкокси, циано, нитро, амино, -NHSO₂-R^3a или -NHCO-R^3b;

R^3a означает (низш.)алкил, ди(низш.)алкиламино, бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом;

R^3b означает бензил, фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный независимо (низш.)алкилом.

Следующие соединения формулы (1а) являются их примерами:

2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фтор-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,

2-хлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,

2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,

N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,

N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамид,

N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,

N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамид,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]бензамид,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилацетиламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамид,

N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,

N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид,

N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамид,

N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамид,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-бензамид,

N-(6-(2-метилбензоиламино)бензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамид

или их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где R³ означает водород, а R¹ выбирают из 3,5-дихлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлор-2-метилфенила и 4-хлор-3-метоксифенила.

В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где R³ означает водород, а R¹ выбирают из 4-(низш.)алкоксифенила, 3,4-ди(низш.)алкоксифенила, 3,4,5-три(низш.)алкоксифенила и 3-(низш.)алкокси-4-(низш.)алкилфенила.

В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы (Ia), как определено выше, где R³ означает водород, а R¹ означает фенил, замещенный галоидированным (низш.)алкокси или ди(низш.)алкиламино.

Предпочтительными соединениями формулы (Ia), в которой R³ означает водород, являются следующие:

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,5-дихлорфенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-метоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-2-метилфенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-фтор-N-(4-метоксифенил)-4-трифторметилбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-N-(4-метоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-метоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)-4-нитробензамид,

N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-N-(4-этоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фторбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-нитробензамид,

N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-этоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-фторбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)-4-фторбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диэтиламинофенил)-4-нитробензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-диэтиламинофенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)-4-фторбензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-изопропоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамид,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамид

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранными из группы, состоящей из:

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлорфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,5-дихлорфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-2-метилфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-фтор-N-(4-метоксифенил)-4-трифторметилбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-N-(4-метоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-метоксифенил)-4-нитробензамида,

N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-N-(4-этоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фторбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-нитробензамида,

N-бензотиазол-2-ил-4-циано-N-(4-этоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2-фтор-4-трифторметилбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-N-(3,4-диметоксифенил)-2,4-бистрифторметилбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)-4-фтор-бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)-4-фторбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диметиламинофенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-диэтиламинофенил)-4-нитробензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-диэтиламинофенил)бензамида,

2-хлор-N-(4-этоксифенил)-4-фтор-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,

2-хлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,

2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3-метокси-4-метилфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диэтоксифенил)-4-фторбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-изопропоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(3,4,5-триметоксифенил)бензамида,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)-бензамида,

N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,

N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-ихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)бензамида,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]бензамида,

2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилацетиламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,

N-(6-аминобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-метансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,

N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,

N-[6-(диметиламино-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2-хлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,

N-(6-бензолсульфониламинобензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-(6-фенилметансульфониламинобензотиазол-2-ил)-бензамида,

2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-N-[6-(толуол-2-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-бензамида,

N-(6-(2-метилбензоиламино)бензотиазол-2-ил)-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-трифторметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-4-фтор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида

и их фармацевтически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-дихлорфенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-фторбензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)-4-нитробензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диметоксифенил)бензамида,

2,4-дихлор-N-(4-этоксифенил)-N-(6-нитробензотиазол-2-ил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(3,4-диэтоксифенил)бензамида,

N-[6-(бутан-1-сульфониламино)бензотиазол-2-ил]-2,4-дихлор-N-(3,4-диметокси-фенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2-хлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида,

N-бензотиазол-2-ил-2,4-дихлор-N-(4-хлор-3-метоксифенил)бензамида

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием общих способов, описанных ниже.

Получение соединений формулы (I) или формулы (1а) по настоящему изобретению (соединения формул IB, IC и ID соответственно на схеме 1 ниже) может быть осуществлено последовательными или сходящимися синтетическими путями. Синтезы соединений по настоящему изобретению иллюстрируются на следующей схеме 1. Квалификация, требуемая для осуществления реакций и очистки образующихся продуктов, известна специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем описании способа, имеют значения, приведенные выше, если не указано иначе.

Схема 1

Соединения формулы IB (соединения формулы I, в которой заместитель R³ означает водород, (низш.)алкил, бензил, алкокси, галоид, нитро или циано) могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом.

а) Производные N-арил-1,3-бензотиазол-2-амина IV или коммерчески доступны, или могут быть получены способами, известными специалистам, предпочтительно из соответствующего 1,3-бензотиазола II, который или коммерчески доступен, или достижим синтетическим путем с помощью общих методик, описанных, например, в патенте ЕР 0043013 (X означает соответствующую уходящую группу, которая не вызывает нежелательной побочной реакции в ходе процедуры получения; обычно это хлор или другой галоид и тому подобное), и анилина III (коммерчески доступного) путем смешивания веществ с растворителем или без него в присутствии или в отсутствие кислоты. Нет особого ограничения, касающегося природы растворителя, который должен использоваться, при условии, что он не оказывает нежелательное воздействие на реакцию или реагенты, участвующие в ней, и что он должен растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают: этанол, метанол, диоксан и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы кислоты, используемой на данной стадии, и любая кислота, обычно используемая в реакции этого типа, может в равной мере быть использована в данной реакции. Примеры таких кислот включают: хлористоводородную, уксусную и т.п., в присутствующем растворителе или без него. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием до температуры в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, также может широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить соответствующие производные N-арил-1,3-бензотиазол-2-амина IV. Данное описанное превращение может быть осуществлено способами, описанными в литературе (смотри, например, заявку WO 97/49704 или публикацию S.N.Sawhney, S.K.Akora, J.V.Singh, O.P.Bansal, S.P.Singh, Indian J. Chem., 16, 1978, c.c.605-609).

б) Превращение соответствующих производных N-арил-1,3-бензотиазол-2-амина IV для получения соответствующих производных 1,3-бензотиазол-2-ил-N-арилбензамида IB может быть осуществлено из подходящих исходных веществ согласно способам, известным специалистам. Например, чтобы получить соответствующие амиды IB, превращение анилиновой части соединений формулы IV может быть осуществлено взаимодействием соединения IV с соответствующими хлорангидридами кислот V в присутствии или в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие основания. Нет особого ограничения относительно природы растворителя, который должен быть использован, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают: дихлорметан, тетрагидрофуран, диоксан и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы основания, используемого на данной стадии, и любое основание, обычно используемое в реакции данного типа, может в равной мере быть использовано в этом случае. Примеры таких оснований включают: триэтиламин, диизопропилэтиламин, трет-бутилат калия (KOtBu) и тому подобное. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить требуемые производные 1,3-бензотиазол-2-ил-N-арилбензамида IA. Превращение данного типа может быть осуществлено способами, описанными в литературе (смотри, например. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C.Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Полученные соединения формулы IB (соединения формулы I, в которой заместитель R³ означает водород, (низш.)алкил, бензил, алкокси, галоид, нитро или циано) являются соединениями по настоящему изобретению и могут быть требуемым продуктом; альтернативно они могут быть подвергнуты последующим реакциям.

Соединения формулы 1C (соединения формулы I, в которой заместитель R³ означает аминогруппу) могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом.

в) Соединения формулы IB, в которой заместитель R³ означает нитрогруппу, могут быть превращены в их соответствующие аминопроизводные IC восстановительными способами, которые широко описаны в литературе и известны специалистам в данной области. Например, восстановление нитрогруппы соединений формулы IB (R³ означает нитрогруппу, предпочтительно в положении 6) может быть осуществлено реакцией соединения IB (R³ означает нитрогруппу, предпочтительно в положении 6) с восстанавливающим агентом в присутствии или в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие кислоты. Нет особого ограничения относительно природы восстанавливающего агента, используемого на этой стадии, и любой восстанавливающий агент, обычно используемый в реакциях такого типа, может в равной мере быть использован в данной реакции. Примеры таких восстанавливающих агентов включают: хлорид олова, водород и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы кислоты, используемой на данной стадии, и любая кислота, обычно используемая в реакции этого типа, в равной мере может быть использована в данной реакции. Примеры таких кислот включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и т.п., в присутствующем растворителе или без него. Нет особого ограничения относительно природы растворителя, который должен быть использован, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают диметилформамид (ДМФА), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и тому подобное. Реакция может проходить при широком диапазоне температур, и определенная температура не является решающей для изобретения. Заявители нашли, что удобно осуществлять реакцию с нагреванием от температуры окружающей среды до температуры кипения. Время, необходимое для проведения реакции, может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, в значительной мере от температуры реакции и природы реагентов. Однако времени от 0,5 ч до нескольких суток обычно будет достаточно, чтобы получить требуемые соединения ID. Образующиеся соединения формулы ID являются соединениями по настоящему изобретению и могут быть требуемым продуктом; альтернативно они могут быть подвергнуты последующим реакциям.

Соединения формулы ID (соединения формулы I, в которой заместитель R³ означает -NHSO²-R^3a или -NHCO-R^3b) могут быть получены согласно схеме 1 следующим образом.

Соединения формулы ID могут быть получены из соответствующих исходных веществ согласно способам, известным специалистам. Превращение амидной части в соединениях IC, чтобы получить доступ к сульфонамидам или амидам ID (R³ означает NHSO²-R^3a или -NHCO-R^3b, предпочтительно в положении 6), может быть осуществлено способами, описанными в литературе. Например, превращение аминопроизводных IC или их соответствующих солей, чтобы получить доступ к соединениям формулы ID, осуществляется реакцией соединений IC с соответствующими хлорангидридами кислот VI или сульфонилхлоридами VII (известными соединениями или соединениями, полученными известными способами) соответственно, в присутствии или в отсутствие растворителя и в присутствии или в отсутствие основания. Нет особого ограничения относительно природы растворителя, который должен быть использован, при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на реакцию или реагенты, участвующие в ней, и что он может растворять реагенты по меньшей мере до некоторой степени. Примеры соответствующих растворителей включают дихлорметан (ДХМ), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и тому подобное. Нет особого ограничения относительно природы основания, используемого на этой стадии, и любое основание, обычно используемое в реакции этого типа, может в равной мере использоваться в данной реакции. Примеры таких оснований включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное. Реакция может проходит