Соединение, обладающее действием против hcv, и способ его получения

Соединение, обладающее действием против hcv, и способ его получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединению, применимому для профилактики и лечения вирусных инфекционных заболеваний, особенно заболеваний печени, вызванных инфекцией вирусом гепатита С (HCV), вследствие его ингибирующей активности против HCV, имеющего высокую степень репликации, способу его получения, промежуточному соединению, применимому для его получения, и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

В настоящее время во всем мире имеется 100-200 миллионов людей, инфицированных HCV, и приблизительно подсчитано, что имеется более чем 2 миллиона инфицированных людей в Японии. Приблизительно у 50% из этих пациентов заболевание развивается в хронический гепатит, приблизительно у 20% этих пациентов развивается в цирроз и рак печени через тридцать лет или больше после инфицирования. Указывается, что приблизительно 90% случаев рака печени вызвано гепатитом С. В Японии более чем 20000 пациентов каждый год умирают из-за рака печени, сопутствующего инфицированию HCV.

HCV был открыт в 1989 в качестве основного вируса, вызывающего не-А, не-В гепатит вследствие трансфузии. HCV является РНК-вирусом, имеющим оболочку, и его геном состоит из одноцепочечной (+)-РНК. Он классифицирован как гепацивирус, принадлежащий к семейству Flavivirus.

Поскольку HCV «обходит» иммунный механизм хозяина по причинам, которые до сих пор являются неясными, имеется много случаев, в которых достигаются результаты подтвержденного инфицирования, даже когда вирус инфицировал взрослых пациентов, имеющих развитый иммунный механизм. Инфицирование затем развивается в хронический гепатит, цирроз и рак печени, и известно, что имеется большое число пациентов, у которых рак печени возвращается вследствие воспаления, имеющего место у нераковых мест, даже если раковую опухоль удалили хирургическим путем.

В соответствии с этим, существует потребность в разработке эффективного способа лечения гепатита С и, независимо от патогенетических или симптоматических способов, которые подавляют воспаление посредством применения противовоспалительных лекарственных средств, имеется особенно большая общественная потребность в разработке лекарственного средства, которое способно ослаблять или ликвидировать HCV в пораженном месте печени.

В настоящее время лечение интерфероном является единственным известным способом, который является эффективным при ликвидации HCV. Однако интерферон является эффективным только приблизительно для одной трети всех пациентов. Эффективность интерферона против HCV, особенно генотипа 1b является очень низкой. Таким образом, очень желательно разработать лекарственное средство против HCV, которое можно применять вместо интерферона или в сочетании с ним.

В последние годы, хотя рибавирин (1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксиамид) был коммерчески доступен в качестве терапевтического лекарственного средства для гепатита С посредством сопутствующего применения с интерфероном, его эффективность остается низкой, и продолжается поиск новых лекарственных агентов для лечения гепатита С. Кроме того, хотя были предприняты попытки для ликвидации вируса повышением иммунитета пациента посредством применения агонистов интерферона, агонистов интерлейкина-12 и так далее, обнаружено, что ни один из них не был эффективным.

Со времени клонирования гена HCV, хотя молекулярные биологические анализы быстро прогрессировали в отношении механизмов и функций генов вирусов и функций различных вирусных белков, механизмы, заключающиеся в вирусной репликации в клетках хозяина, подтвержденной инфекции, патогенности и так далее, еще полностью не объясняются. В настоящее время не создана надежная система тестирования для инфекции HCV с применением культивированных клеток. Таким образом, до сих пор при оценке активности лекарственных средств против HCV нужно было применять способы анализа с заменой вируса с применением других аналогичных вирусов.

В последние годы, однако, стало возможным наблюдать репликацию HCV in vitro с применением неструктурной части домена HCV. В результате этого лекарственные средства против HCV можно теперь легко оценить способом анализа репликона (V. Lohmann, et al., ad., Science, 1999, Vol. 285, р.110-113, непатентный документ 1). Считается, что механизм репликации РНК HCV в этой системе является таким же, как репликация полноразмерного генома РНК HCV, который инфицировал гепатоциты. Таким образом, можно сказать, что эта система является системой анализа, которая основана на клетках, применимых для идентификации соединений, которые ингибируют репликацию HCV.

Авторами настоящего изобретения обнаружено, что ряд соединений, которые описаны в международной публикации WO 98/56755 (патентный документ 1) и выделены из микроорганизмов, таких как род Aureobasidium, имеют высокую степень ингибирующей активности для репликации HCV, как определено по вышеуказанному способу анализа репликона (заявка на патент Японии № 2003-34056). Эти ингибиторы имеют высокий потенциал для применения в качестве терапевтических лекарственных средств для HCV. Однако, так как этот ряд соединений получен из микроорганизмов, они имеют недостаток, заключающийся в трудности их синтеза или синтезе только ограниченных производных из существующих в природе соединений.

Описание изобретения

В результате экстенсивного исследования для разрешения указанных выше проблем автором настоящего изобретения обнаружено, что соединения настоящего изобретения обладают очень высокой активностью против репликона HCV, обладают действиями, ингибирующими рост HCV, обладают слабой цитотоксичностью in vitro и являются в наивысшей степени применимыми в качестве профилактических/терапевтических агентов против HCV, в то время как найден также способ получения, который позволяет легко синтезировать эти соединения, что тем самым привело к завершению настоящего изобретения.

Задачей настоящего изобретения является поиск соединения, применимого для профилактики и лечения вирусных инфекций, и особенно заболеваний печени, вызванных инфекцией вирусом гепатита С (HCV), вследствие его ингибирующей активности против HCV с высокой степенью репликации, способа его получения, промежуточного соединения, применимого для его получения, и фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой (I):

(где А представляет собой -(СН₂)_n-, где n равно целому числу 0-10;

В представляет собой -СН₂-, -(С=О)-, -СН(ОН)-, -СН(NH₂)- или -С(=NOR)-, где R представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-8 атомов углерода (которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещена неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода);

D представляет собой -(СН₂)_m-R¹, где m равно целому числу 0-10 и R' представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, группу -ОХ (где Х представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу, которая может быть замещенной) или атом галогена;

Е представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу;

G представляет собой -(СН₂)_р-J, где р равно целому числу 0-4 и J представляет собой атом водорода, ОН-группу, SH-группу, метилтиогруппу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, циклоалкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной;

связь Q представляет собой простую связь или двойную связь и

R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть моно- или дизамещена неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода), -OL, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, где L представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или неразветвленную или разветвленную алкинильную группу), его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли;

при этом способ включает взаимодействие исходного соединения, представленного следующей формулой:

(где А, D и связь Q имеют вышеуказанные значения, и Х и Y могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу или защитную группу карбоксильной группы) с эфиром α-аминокислоты, представленным следующей формулой:

(где Е и G имеют вышеуказанные значения, и Z представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу или защитную группу карбоксильной группы) в присутствии основания и агента сочетания с получением соединения, представленного следующей формулой:

(где А, D, E, G, связь Q, X, Y и Z вышеуказанные значения), и затем, при необходимости, обработку указанного соединения с проведением гидролиза, восстановления, аминирования или амидирования, гидроксииминирования и/или превращения сложного эфира с получением нужного соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения, представленного следующей формулой:

(где D и n имеют значения, указанные для приведенной выше формулы (I), М₁ и М₂ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом кислорода или атом серы и Р и Р' могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой гидроксизащитную группу), включающему взаимодействие соединения, представленного следующей формулой:

(где Р и Р' имеют вышеуказанные значения) с соединением, представленным следующей формулой:

(где D, n, M₁ и М₂ имеют вышеуказанные значения).

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):

(где А, В, D, E, G, связь Q, R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные для приведенной выше формулы (I)), его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению вышеуказанной формулы (I), его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, где в случае, когда n равен 6, D представляет собой н-гептильную группу и р равно 1, тогда J представляет собой группу, которая не является ни фенильной группой (фенильная группа замещена группой -OW в п-положении, где W представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу или неразветвленную или разветвленную алкенильную группу), ни 3-индолильной группой.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению вышеуказанной формулы (I), его пролекарству или его фармацевтически приемлемой соли, где в случае, когда n равен 6, D представляет собой н-гептильную группу и р равно 1, тогда J представляет собой группу, которая не является ни фенильной группой (фенильная группа замещена группой -OW в п-положении, где W представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или неразветвленную или разветвленную алкинильную группу), ни 3-индолильной группой.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:

(где Р и Р' могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой гидроксизащитную группу).

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:

(где А, D, X и Y имеют такие же значения, какие указаны предварительно выше).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение вышеуказанной формулы (I), его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к вышеуказанной фармацевтической композиции для профилактики или лечения вирусного инфекционного заболевания.

Кроме того, настоящее изобретение относится к вышеуказанной фармацевтической композиции, где вирусным инфекционным заболеванием является инфекционное заболевание, вызванное HCV.

Кроме того, настоящее изобретение относится к вышеуказанной фармацевтической композиции, где инфекционным заболеванием, вызванным HCV, является гепатит С, цирроз, фиброз печени или рак печени.

Поскольку соединения настоящего изобретения обладают очень сильной активностью против HCV и действиями, ингибирующими рост HCV, и проявляют слабую цитотоксичность in vitro, фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения, является весьма применимой в качестве профилактического/терапевтического агента против HCV.

Лучший способ осуществления изобретения

В настоящем описании неразветвленные или разветвленные алкильные группы относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, имеющим 1-12 атомов углерода, предпочтительно, неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, имеющим 1-7 атомов углерода, если в настоящем описании не оговорено особо. Примеры неразветвленных или разветвленных алкильных групп включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу и гептильную группу. Помимо этого, циклоалкильные группы относятся к циклическим углеводородным группам, имеющим 3-8 атомов углерода, примеры которых включают циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу. Циклоалкенильные группы относятся к циклическим углеводородным группам, имеющим 3-8 атомов углерода и содержащим, по меньшей мере, одну двойную связь, примеры их включают в себя циклогексенильную группу. Помимо этого, неразветвленные или разветвленные алкенильные группы относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, имеющим 2-8 атомов углерода и содержащим, по меньшей мере, одну двойную связь, примеры их включают в себя винильную группу, 1-пропенильную группу, аллильную группу, 2-бутенильную группу и 2-этенил-2-бутенильную группу. Неразветвленные или разветвленные алкинильные группы относятся к неразветвленным или разветвленным углеводородным группам, имеющим 2-8 атомов углерода и содержащим, по меньшей мере, одну тройную связь, примеры их включают в себя этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, 2-пентинильную группу, 3-пентинильную группу, 4-пентинильную группу, 2-гексинильную группу, 4-гексинильную группу, 2-децинильную группу, 6,6-диметилгепта-2,4-диин-1-ильную группу.

Помимо этого, гетероциклические группы, описанные в настоящем описании, относятся к 4-6-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической группе (предпочтительно, моноциклической группе), которая содержит в качестве членов кольца 1-4 (и, предпочтительно, 1 или 2) гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и которая может иметь, по меньшей мере, одну двойную связь, конкретные примеры их включают в себя группы, образованные из пирана, морфолина, тетрагидрофурана, дигидрофурана, тетрагидропирана, дигидропирана, 1,3-диоксана, пиперазина, пиперидина и тиоморфолина.

Арильные группы, описанные в настоящем описании, относятся к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной группе, конкретные примеры их включают в себя группы, образованные из бензола, нафталина, антрацена и флуорена.

Гетероарильные группы, описанные в настоящем описании, относятся к 4-6-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической ароматической группе (предпочтительно, моноциклической группе), содержащей в качестве членов кольца 1-4 (и, предпочтительно, 1 или 2) гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, конкретные примеры их включают в себя группы, образованные из фурана, тиофена, пиррола, пиразола, пиридина, тиазола, имидазола, пиримидина, индола, хинолина, оксазола, изоксазола, пиразина, триазола, тиадиазола, тетразола и пиразола.

Аралкильные группы, описанные в настоящем описании, относятся к вышеуказанным неразветвленным или разветвленным алкильным группам, замещенным вышеуказанными арильными группами, конкретные примеры их включают в себя бензильную группу и фенетильную группу.

Гетероарилалкильная группа, описанная в настоящем описании, относится к вышеуказанным неразветвленным или разветвленным алкильным группам, замещенным вышеуказанными гетероарильными группами.

Ацильная группа, указанная в настоящем описании, относится к вышеуказанным неразветвленным или разветвленным алкильным, арильным, гетероарильным или гетероциклильным группам, которые связаны через карбонильную группу.

Термин «может быть замещенным», указанный в настоящем описании, относится к группе, описанной таким образом, которая замещена такой группой, как неразветвленная или разветвленная алкильная группа, неразветвленная или разветвленная алкоксигруппа, неразветвленная или разветвленная алкенильная группа, неразветвленная или разветвленная алкенилоксигруппа, неразветвленная или разветвленная алкинильная группа, неразветвленная или разветвленная алкинилоксигруппа, циклоалкильная группа, циклоалкилоксигруппа, цианогруппа, нитрогруппа, трифторметильная группа, трифторметоксигруппа, атом галогена, арильная группа, арилоксигруппа, гетероарильная группа, гетероарилоксигруппа, аралкильная группа, аралкилоксигруппа, аминогруппа (которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой), ацильная группа, неразветвленная или разветвленная алкилсульфонильная группа, карбамоильная группа, неразветвленная или разветвленная алкилтиогруппа, карбоксильная группа, неразветвленная или разветвленная алкилкарбонильная группа, формильная группа или аминосульфонильная группа, если не оговорено особо в настоящем изобретении. Арильные и гетероарильные части в этих являющихся заместителями группах могут быть дополнительно моно-, ди- или тризамещенными атомом галогена, неразветвленной или разветвленной алкильной группой, неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, неразветвленной или разветвленной алкенильной группой, неразветвленной или разветвленной алкенилоксигруппой, неразветвленной или разветвленной алкинильной группой, неразветвленной или разветвленной алкинилоксигруппой, циклоалкильной группой, циклоалкилоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой, трифторметильной группой, трифторметоксигруппой, арильной группой, арилоксигруппой, гетероарильной группой, аралкильной группой, аралкилоксигруппой, аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой; ацильной группой, неразветвленной или разветвленной алкилсульфонильной группой, неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, карбамоильной группой, неразветвленной или разветвленной алкилтиогруппой, карбоксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкилкарбонильной группой, формильной группой или аминосульфонильной группой.

Защитная группа, описанная в настоящем описании, относится к группе для защиты реакционноспособной функциональной группы от нежелательной химической реакции, которая может быть легко удалена после завершения реакции. Защитные группы различаются в соответствии с типом функциональной группы, которая должна быть защищена, и в случае защиты гидроксильной группы можно применять, предпочтительно, например, такие группы, как трет-бутилдифенилсилильная группа, тетрагидропиранильная группа, метоксиметильная группа, бензильная группа, триметилсилильная группа, п-метоксибензильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа. В случае защиты карбоксильной группы можно применять различные защитные группы, например, описываемые в "Protective Groups in Organic Synthesis", the 3^rd edition (John Wiley & Sons, Inc., 1999) или "Organic Synthesis Experimental Method Handbook" (Maruzen, 1990). В качестве защитной группы карбоксильной группы можно применять, например, метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, фенильную группу, бензильную группу и различные замещенные силильные группы (такие как триметилсилил и триэтилсилил).

Пролекарство, описанное в настоящем изобретении, относится к производному соединения формулы (I), которое было химически модифицировано так, чтобы оно было способно превращаться в соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо в физиологических условиях, либо сольволизом после введения в качестве фармацевтического средства. Хотя пролекарство может быть инертным при введении пациенту, оно присутствует в организме после превращения в активное соединение формулы (I). Примеры пролекарств включают в себя соединения, которые подвергнуты С_1-6-алкильной этерификации, С_1-6-алкенильной этерификации, С_6-10-арильной этерификации, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкильной этерификации (формула приведена ниже) или С_1-6-гидроксиалкильной этерификации (формула приведена ниже) у части карбоновой кислоты данного соединения.

Кроме того, термин «лечение», описанный в настоящем описании, включают в себя ликвидацию или ослабление HCV, ингибирование дальнейшего распространения HCV и ослабление симптомов, вызванных инфекцией HCV, введением фармацевтической композиции настоящего изобретения субъекту. Примеры симптомов, вызванных инфекцией HCV, включают в себя гепатит С, цирроз, фиброз печени и рак печени.

В дальнейшем представлено подробное описание соединений настоящего изобретения.

Хотя соединением настоящего изобретения является соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), его пролекарством или фармацевтически приемлемой солью, оно, предпочтительно, является соединением, представленным вышеуказанной формулой (I), в которой в случае, когда n равно 6, D представляет собой н-гептильную группу и р равно 1, тогда J представляет собой группу, которая не является ни фенильной группой (фенильная группа замещена группой -OW в п-положении, где W представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или неразветвленную или разветвленную алкенильную группу), ни 3-индолильной группой.

В соединении, представленном формулой (I) настоящего изобретения, А представляет собой -(СН₂)_n-, где n равно целому числу 0-10, предпочтительно, целому числу 2-8 и, более предпочтительно, целому числу 4-8.

Кроме того, в соединении, представленном формулой (I), хотя В представляет собой -(С=О)-, -СН(ОН)-, -СН(NH₂)- или -С(=NOR)-, предпочтительно, В представляет собой -(С=О)- или -СН(ОН)-.

Кроме того, в соединении, представленном формулой (I), D представляет собой -(СН₂)_m-R', где m равно целому числу 1-10, предпочтительно, целому числу 3-8. Кроме того, хотя R' представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероарильную группу, которая может быть замещенной, группу -ОХ (где Х представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу или защитную группу карбоксильной группы) или атом галогена, R' представляет собой, предпочтительно, атом водорода, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу, которая может быть замещенной (и, особенно предпочтительно, фенильную группу).

D представляет собой, особенно предпочтительно, н-пентильную группу, н-гексильную группу, н-гептильную группу, н-октильную группу, н-пентенильную группу или 2-метилгексильную группу.

Кроме того, в соединении формулы (I), хотя Е представляет собой атом водорода или неразветвленную или разветвленную алкильную группу, Е, предпочтительно, представляет собой атом водорода.

Кроме того, в соединении формулы (I), хотя G представляет собой -(СН₂)_p-J, где р равно целому числу 0-4, предпочтительно, р равно целому числу 0-2, особенно предпочтительно, 1. Кроме того, хотя J представляет собой атом водорода, ОН-группу, SH-группу, метилтиогруппу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, аминогруппу, гуанидиногруппу, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, циклоалкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или гетероарильную группу, которая может быть замещенной, J, предпочтительно, представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, и более предпочтительно, фенильную группу (и особенно предпочтительно, фенильную группу, которая может быть замещенной в п-положении). Кроме того, арильная группа, которая может быть моно-, ди- или тризамещенной группой, выбранной из арильной группы, арилоксигруппы, арилтиогруппы, ариламиногруппы, аралкилоксигруппы, гетероарильной группы, аралкильной группы, гетероциклической группы, гетероциклилоксигруппы (арильные, гетероарильные или гетероциклические части этих арильных, арилокси, арилтио, ариламино, аралкилтио, гетероарильных, аралкильных, гетероциклических и гетероциклилоксигрупп могут быть дополнительно моно-, ди- или тризамещенными группой, выбранной из неразветвленной или разветвленной алкильной группы, неразветвленной или разветвленной алкенильной группы, неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, неразветвленной или разветвленной алкоксигруппы, неразветвленной или разветвленной алкинилоксигруппы, неразветвленной или разветвленной алкилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, трифторметильной группы, цианогруппы, атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой, ацильной группой, неразветвленной или разветвленной алкилсульфонильной группой, карбамоильной группой, неразветвленной или разветвленной алкилтиогруппой, карбоксильной группой, неразветвленной или разветвленной алкилкарбонильной группой, формильной группой, аминосульфонильной группой, которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой и т.д.), неразветвленной или разветвленной алкильной группы, неразветвленной или разветвленной алкенильной группы, неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, неразветвленной или разветвленной алкоксигруппы (которая может быть замещена аминогруппой, которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой; гетероаралкиламиногруппой или гетероциклической группой), неразветвленной или разветвленной алкенилоксигруппы, неразветвленной или разветвленной алкинилоксигруппы (которая может быть замещена диалкиламиногруппой), циклоалкилоксигруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, цианогруппы, атома галогена, нитрогруппы, аминогруппы, которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой, аминоалкильной группы (которая может быть замещена аралкилоксикарбонильной группой), гуанидиногруппы, ариламиногруппы, азидогруппы, ацильной группы, неразветвленной или разветвленной алкилсульфонильной группы, неразветвленной или разветвленной алкилсульфониламиногруппы, карбамоильной группы, неразветвленной или разветвленной алкилтиогруппы, карбоксильной группы, неразветвленной или разветвленной алкилкарбониламиногруппы, неразветвленной или разветвленной алкилкарбонильной группы, формильной группы и т.д.

Предпочтительные примеры G включают в себя аралкильную группу, которая может быть замещенной, и особенно, бензильную группу, которая может быть замещена, и особенно предпочтительным примером ее является бензильная группа, которая замещена в п-положении.

Кроме того, в соединении, представленном формулой (I), R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой гидроксильную группу, аминогруппу (которая может быть моно- или дизамещенной неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-4 атома углерода), -OL, неразветвленную или разветвленную алкильную группу, неразветвленную или разветвленную алкенильную группу или неразветвленную или разветвленную алкинильную группу.

Особенно предпочтительным примером R₁, R₂ и R₃ является гидроксильная группа.

Ниже перечислены предпочтительные примеры соединений, представленных формулой (I) настоящего изобретения.

Из соединений, представленных формулой (I), особенно предпочтительными являются соединения (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (33), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (48), (49), (50), (51), (52) и (62).

Кроме того, настоящее изобретение относится в способу получения соединения, представленного формулой (I):

(где А, В, D, E, G, R₁, R₂ и R₃ имеют такие же значения, какие указаны выше), его пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли:

содержащему взаимодействие исходного соединения, представленного формулой:

(где А и D имеют такие же значения, какие указаны выше, и Х и Y могут быть одинаковыми или разными и каждый представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу) с эфиром α-аминокислоты, представленным формулой:

(где Е и G имеют такие же значения, какие указаны выше, и Z представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу или защитную группу карбоксильной группы) в присутствии основания и агента сочетания с получением соединения, представленного формулой:

(где А, D, E, G, X, Y и Z имеют такие же значения, какие указаны выше) и затем, при необходимости, обработку данного соединения для проведения гидролиза, восстановления, аминирования или амидирования, гидроксииминирования и/или превращения эфира, чтобы получить требуемое соединение формулы (I).

Ниже поясняется пример способа синтеза соединения, представленного формулой (I) настоящего изобретения, с применением следующей схемы реакций.

Общий способ получения 1

В вышеуказанных формулах каждый из символов имеет такие же значения, как значения, приведенные в вышеуказанной формуле (I), и каждый из Р, P' и P" представляет собой гидроксизащитную группу. Исходное соединение в форме соединения 1 можно синтезировать по способу, описанному в литературе (J. Org. Chem. 1989, 45, 5522, B.E. Marron, et al.).

Стадия 1-1

После взаимодействия соединения 1 с восстанавливающим агентом, таким как бис-(2-метоксиэтокси)алюминийнатрийгидрид или алюминийлитийгидрид, в растворителе, таком как различные простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или бензол, толуол или циклогексан или смесь таких растворителей, при комнатной температуре или охлаждении, предпочтительно, при температуре ниже температуры льда, соединение 2 может быть получено обработкой йодом при охлаждении, предпочтительно, при температуре -78°С.

Стадия 1-2

Соединение 2 затем подвергают взаимодействию с дигидропираном в растворителе, таком как диэтиловый эфир, толуол, циклогексан, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или этилацетат или смесь таких растворителей, и в присутствии каталитического количества кислоты, такой как пара-толуолсульфонат пиридиния, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или разбавленная хлористоводородная кислота, либо при комнатной температуре, либо при охлаждении, предпочтительно, при температуре ниже температуры льда, получая при этом соединение 3.

Стадия 1-3

Соединение 3 подвергают взаимодействию с сильным основанием, таким как трет-бутилитий, н-бутиллитий или втор-бутиллитий, в растворителе, таком как различные простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или бензол, толуол или циклогексан или смесь таких растворителей, при комнатной температуре или при охлаждении, предпочтительно, при температуре -78°С, с последующим добавлением формальдегида и предоставлением возможности для взаимодействия смеси при охлаждении, предпочтительно, при температуре ниже температуры льда, с получением соединения 4.

Стадия 1-4

Соединение 4 подвергают взаимодействию с трет-бутилдифенилхлорсиланом в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид или хлороформ или смесь таких растворителей, и в присутствии основания, такого как имидазол, триметиламин или пиридин, либо при комнатной температуре, либо при охлаждении, предпочтительно, при температуре ниже температуры льда, с получением соединения 5.

Стадия 1-5

Соединение 5 подвергают взаимодействию в различных спиртовых растворителях, таких как этанол, метанол или пропанол, в присутствии каталитического количества кислоты, такой как пара-толуолсульфонат пиридиния, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или разбавленная хлористоводородная кислота, при комнатной температуре или при нагревании, предпочтительно, при нагревании при кипячении с обратным холодильником, с получением соединения 6.

Стадия 1-6

Соединение 6 подвергают взаимодействию с пероксидом, таким как трет-бутилгидропероксид или кумолгидропероксид, в растворителе, таком как метиленхлорид или хлороформ или смесь таких растворителей, и в присутствии кислоты Льюиса, такой как тетраизопропоксид титана или тетрабутилоксид титана, и L-(+)-диэтилтартрата, L-(+)-дипропилтартрата, D-(-)-диэтилтартрата или D-(-)-дипропилтартрата при комнатной температуре или при охлаждении, предпочтительно, при охлаждении, с получением соединения 7.

Стадия 1-7

После гидрометаллирования (такого как гидросиликонирование или гидроборирование) тройной связи соединения, представленного формулой: