Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении

Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Применение соединений общей формулы

,

где R¹ означает арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(CH₂)_оОН, -С(O)Н, CF₃, CN, S-алкил, -S(O)_1,2-алкил, -C(O)NR′R′′, -NR′R′′, -NR′С(O)-алкил, -NR′S(O)₂-алкил, или означает гетероарил, выбранный из групп, включающих пиридин-2- или -3-ил, имидазолил или оксазолил, незамещенный или замещенный алкилом, галогеном или алкоксигруппой;

R² и R³ независимо друг от друга означают водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF₂, OCH₂F, OCF₃ или CF₃;

R⁴, R⁵ независимо друг от друга означают водород, -(CR′R")₁-(CR′R")₁-(CR′R")_0,1-OH или -(CR′R′′)₁-(CR′R")₁-(CR′R")_0,1-алкил, где R′ и R′ при каждом атоме углерода могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга, -С_1,2-алкил, -С(О)Н, -(СН₂)_о-пиклоалкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, -(CH₂)_1,2,3NR′R", -(CH₂)_1,2,3NR′C(O)-алкил, -(CH₂)_1,2,3NR′S(O)₂-алкил, -(СН₂)_оS(O)-алкил, -(CH₂)_oS-алкил, -(CH₂)_oS(O)₂-алкил, -(CH₂)_oS(О)₂-NR′R",

R′ означает водород, алкил, -(СН₂)_оОН, -С(О)Н, -С(О)-алкил, -С(О)-циклоалкил, -S(O)₂-алкил, -S(O)₂-галоген-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил или -S(O)₂-N-диалкил,

R" означает водород или алкил; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо с -(СН₂)_3-5-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -СНО, -NR′R", где R′ и R" являются такими, как описано выше, или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(СН₂)_оNR'-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oOC(O)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-алкилом, -(CH₂)_o-S(O)-алкилом, -(СН₂)_о-S-алкилом, -(CH₂)_oS(O)₂-NR′R", -(СН₂)_о-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -(CH₂)_1,2,3-NR′-(CH₂)₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -СНО, -NR′R", где R′ и R" являются такими, как описано выше, или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(CH₂)_oNR′-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oOC(O)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-алкилом, -(СН₂)_о-S(O)-алкилом, -(СН₂)_о-S-алкилом, -(CH₂)_o-S(O)₂-NR′R", -(CH₂)_o-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -(СН₂)_1,2,3-O-(СН₂)₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -CHO, -NR′R", где R′ и R" являются такими, как описано выше, или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(СН₂)_оNR′-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oOC(O)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-алкилом, -(СН₂)_о-S(O)-алкилом, -(СН₂)_о-S-алкилом, -(CH₂)_o-S(O)₂-NR′R", -(CH₂)_o-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -(CH₂)_1,2,3-S(O)_0,1,2-(CH₂)_1,2,3-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -CHO, -NR′R", где R′ и R" являются такими, как описано выше, или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(СН₂)_оNR'-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oOC(O)NR′R", -(CH₂)_о-S(O)₂-алкилом, -(CH₂)_o-S(O)-алкилом, -(СН₂)_о-S-алкилом, -(CH₂)_o-S(O)₂-NR′R", -(CH₂)_о- пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -СН₂СН=СН-СН₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -CHO, -NR′R", где R′ и R" являются такими, как описано выше, или могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(СН₂)_оNR′-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oOC(O)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-алкилом, -(СН₂)_о-S(O)-алкилом, -(СН₂)_о-S-алкилом, -(CH₂)_o-S(O)₂-NR′R", -(CH₂)_o-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -(CH₂)₂-S(O)₂N(CH₃)-CH₂, или с -S(O)-O-(CH₂)_2,3-;

или -NR⁴R⁵ представляет

, , ,

, , или

о означает 0, 1, 2 или 3,

или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении.

2. Применение соединений общей формулы

,

где R¹ означает арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, галоген, -(CH₂)_оОН, -С(O)Н, CF₃, CN, S- низший алкил, -S(O)₂-низший алкил, -C(O)NR′R", -NR′R", -NR′С(O)- низший алкил, -NR′S(O)₂-низший алкил, или означает гетероарил, выбранный из групп, включающих пиридин-2- или -3-ил, имидазолил или оксазолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, галогеном или (низш.)алкоксигруппой;

R² и R³ независимо друг от друга означают водород, галоген, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, OCHF₂, OCH₂F, OCF₃ или CF₃;

R⁴, R⁵ независимо друг от друга означают водород, -(CR′R")₁-(CR′R")₁-(CR′R")_0,1-OH или -(CR′R")₁-(CR′R")₁-(CR′R")_0,1-низший алкил, где R' и R" при каждом атоме углерода могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга, -С_1,2-алкил, -С(О)Н, -(СН₂)_о-циклоалкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, -(CH₂)_1,2,3NR′C(О)-низший алкил, -(СН₂)_1,2,3NR′S(O)₂-низший алкил или -(СН₂)_оS(O)₂-низший алкил;

R′ означает водород, низший алкил, -(CH₂)_оОН, -С(O)Н, -С(O)-низший алкил, -С(O)-циклоалкил или -S(O)₂-низший алкил;

R" означает водород или низший алкил;

или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо с -(СН₂)_3-5-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -NR′R", где R′ и R" могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(CH₂)_oNR′-C(O)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-циклоалкилом, (CH₂)_oOC(О)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-низшим алкилом, -(CH₂)_о-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -(CH₂)_1,2,3-NR′-(CH₂)₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, -(CR′R")_oOH, =O, -NR′R", где R′ и R" могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(CH₂)_3-5, или замещено -(CH₂)_oNR′-C(O)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-циклоалкилом, (CH₂)_oOC(О)NR′R", -(СН₂)_о-S(О)₂-низшим алкилом, -(СН₂)_о-пирролидинилом или -C(О)NR′R"; или образуют кольцо с -(CH₂)_1,2,3-О-(CH₂)₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, -(CR′R")_oOH, =О, -NR′R", где R′ и R" могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(CH₂)_oNR'-C(О)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-циклоалкилом, -(CH₂)_оО-C(O)NR′R", -(CH₂)_o-S(O)₂-низшим алкилом, -(СН₂)_о-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с

-(CH₂)_1,2,3-S(O)_0,1,2-(CH₂)₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, -(CR′R")_oOH, =O, -NR′R", где R′ и R" могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(CH₂)_oNR′-C(O)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(О)-циклоалкилом, (CH₂)_oOC(О)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-низшим алкилом, -(СН₂)_о-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; или образуют кольцо с -СН₂СН=СН-СН₂-, такое кольцо является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, -(CR′R")_oOH, =O, -NR′R", где R′ и R" могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5,

или замещено -(CH₂)_oNR′-C(O)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-низшим алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oO-C(O)NR′R", -(CH₂)_o-S(O)₂-низшим алкилом, -(СН₂)_о-пирролидинилом или -C(O)NR′R"; о означает 0, 1, 2 или 3;

или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении.

3. Применение соединений формулы I по п.1, где соединения являются двойными антагонистами рецепторов NK1/NK3.

4. Применение соединений формулы I по п.1 для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении.

5. Применение соединений формулы I по п.1, когда соединения формулы I включают все стереоизомерные формы, каждый из индивидуальных энантиомеров и их смеси.

6. Применение соединений формулы I по п.1, где R¹, R⁴ и R⁵ имеют приведенные в п.1 значения и R² и R³ оба означают CF₃.

7. Применение соединений формулы I по п.1, где R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, кольцо с -(СН₂)_3-5-, которое является незамещенным или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген, CF₃, -(CR′R")_oOH, =O, -NR′R", где R′ и R" могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать кольцо с -(СН₂)_3-5, или замещено -(СН₂)_оNR′-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-алкилом, -(СН₂)_о-С(O)-циклоалкилом, -(CH₂)_oOC(O)NR′R", -(СН₂)_о-S(O)₂-алкилом, -(СН₂)_о-пирролидинилом или -C(O)NR′R".

8. Применение соединений формулы I по п.7, где R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, кольцо с -(СН₂)_3-5-, где кольцо имеет один или два заместителя, представляющие гидроксил, -СН₂OH или -С(O)Н.

9. Применение соединений формулы I по п.8, где соединениями являются

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-бромфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-бромфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлорфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-6-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(3-фтор-2-метилфенил)-6-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-4-(2-гидроксиметилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4R)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(3-фтор-2-метилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-хлор-4-фторфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-бромфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(3-фтор-2-метилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2S,4S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-6-(4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(3-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-гидроксиметилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(3-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(2R,3S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(5-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(2-бромфенил)-6-(2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

(3R,5S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4′-(4-фтор-2-метилфенил)-3,5-дигидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-ил]-N-метилизобутирамид,

(3S,5S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4′-(2-хлорфенил)-3,5-дигидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-ил]-N-метилизобутирамид,

(S)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[6-(2-формилпирролидин-1-ил)-4-о-толилпиридин-3-ил]-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4′-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидроксиметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2′]бипиридинил-5′-ил]-N-метилизобутирамид,

(RS)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-N-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-6-(3-гидроксиметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-N-метили