Фармацевтический препарат с немедленным высвобождением

Фармацевтический препарат с немедленным высвобождением

Реферат

Данное изобретение относится к новому фармацевтическому препарату с немедленным высвобождением, который предложен для доставки отдельных фармацевтических препаратов, к изготовлению такого препарата и к применению такого препарата в лечении или предупреждении тромбоза.

С целью обеспечения достаточной концентрации лекарственного средства в плазме в пределах временных рамок, необходимых для достижения требуемой реакции на терапию, часто требуется изготавливать фармацевтически активные соединения для немедленного высвобождения после перорального и/или парентерального введения в виде препаратов.

Немедленное высвобождение может быть особенно желательным в случаях, когда, например, необходима быстрая реакция на терапию (например, в лечении неотложных случаев), или в случае парентерального введения, когда пероральная доставка в желудочно-кишечный тракт не может обеспечить достаточного системного поглощения в пределах требуемых временных рамок.

В случае лечения или профилактики тромбоза препараты с немедленным высвобождением могут быть необходимы, чтобы гарантировать обеспечение достаточного количества лекарственного средства в плазме в пределах относительно короткого периода времени для того, чтобы сделать возможным быстрое начало действия. Препараты с немедленным высвобождением также обычно являются более простыми для разработки, чем препараты с модифицированным высвобождением, а также могут обеспечивать большую гибкость в отношении изменения доз, которые следует вводить пациентам. Препараты с немедленным высвобождением являются лучшими в случаях, когда не требуются множественные дозы и когда нет необходимости поддерживать уровень концентрации в плазме на постоянном уровне в течение продолжительного времени.

В международной заявке на патент № PCT/SE01/02657 (WO 02/44145, дата наиболее раннего приоритета 1 декабря 2000, дата подачи 30 ноября 2001, опубликованная 6 июня 2002) раскрыт ряд соединений, которые представляют собой соединения, или метаболизируются до соединений, являющихся конкурентными ингибиторами трипсиноподобных протеаз, таких как тромбин. Среди конкретно описанных соединений находятся следующие три соединения:

a) Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):

соединение, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение А;

б) Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe):

соединение, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение Б; и

в) Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):

соединение, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение В.

Метоксиамидиновые соединения А, Б и В метаболизируются после перорального и/или парентерального введения до соответствующих свободных амидиновых соединений, причем последние соединения, как было установлено, представляют собой сильные ингибиторы тромбина. Таким образом:

- Соединение А метаболизируется до Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (соединения, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение Г) через промежуточное пролекарство Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) (соединение, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение Ж);

- Соединение Б метаболизируется до Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF) (соединения, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение Д) через промежуточное пролекарство Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OH) (соединение, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение З); и

- Соединение В метаболизируется до Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (соединения, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение Е) через промежуточное пролекарство Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) (соединение, которое далее в настоящем описании изобретения упоминается как Соединение К).

Способы синтеза Соединений А, Б, В, Г, Д, Е, Ж и К описаны в Примерах 12, 40, 22, 3, 39, 21, 2 и 31 (соответственно) международной заявки на патент № PCT/SE01/02657. Препараты с немедленным высвобождением этих соединений или их метаболитов, однако, должны быть описаны в литературе. Авторы изобретения обнаружили, что соединения формулы (I) и их соли могут быть изготовлены в виде фармацевтических препаратов с немедленным высвобождением, которые легко вводить, например, путем перорального или парентерального введения.

В первом аспекте изобретения предложен фармацевтический препарат с немедленным высвобождением, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы (I):

где

R¹ представляет собой С_1-2алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем фторо;

R² представляет собой водород, гидрокси, метокси или этокси; и

n равно 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель;

при условии, что этот препарат не содержит исключительно:

- раствор одного активного ингредиента и воду;

- раствор одного активного ингредиента и диметилсульфоксид; или

- раствор одного активного ингредиента в смеси этанол:12-гидроксистеарат PEG 660:вода в соотношении 5:5:90;

такие препараты далее в настоящем описании изобретения упоминаются как "препараты по изобретению".

12-Гидроксистеарат PEG 660 представляет собой неионное поверхностно-активное вещество и более известен как Solutol K™.

Во втором аспекте настоящего изобретения предложено Соединение 3, Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OH), которое может быть получено способами, аналогичными описанным ниже для получения Соединений Ж и К.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут находиться в форме сольвата, гидрата, смешанного сольвата/гидрата или предпочтительно ансольвата, такого как ангидрат. Сольваты могут быть образованы одним или более органическими растворителями, такими как низшие (например, С_1-4) алкиловые спирты (например, метанол, этанол или изопропанол), кетоны (такой как ацетон), сложные эфиры (такой как этилацетат) или их смеси.

В одном конкретном аспекте изобретения R¹ представляет собой CHF₂ или CH₂CH₂F.

Переменная n предпочтительно равна 0 или 2.

Более предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения, в которых n равно 0, или соединения, в которых n равно 2, в случае когда два атома фтора расположены в положениях 2 и 6 (то есть в двух орто-положениях относительно места присоединения бензольного кольца к группе -NH-CH₂-).

Соединение формулы (I) представляет собой главным образом Соединение А, Соединение Б или Соединение В.

Предпочтительные соли соединений формулы (I) представляют собой соли присоединения кислот. Соли присоединения кислот включают соли присоединения неорганических кислот, такие как соли серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и галогеноводородных кислот, таких как бромистоводородная кислота и соляная кислота. Более предпочтительные соли присоединения кислот включают соли органических кислот, такие как соли диметилфосфорной кислоты, сахариновой кислоты, циклогексилсульфаминовой кислоты; соли карбоновых кислот (таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, аспарагиновая кислота, янтарная кислота, малоновая кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, терефталевая кислота, гиппуровая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, памовая кислота, гидроксибензойная кислота и подобные); соли оксикислот (таких как салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота (включая L-(-)-яблочную кислоту и D,L-яблочную кислоту), глюконовая кислота (включая D-глюконовую кислоту), гликолевая кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота и подобные); соли аминокислот (таких как глутаминовая кислота (включая D-глутаминовую, L-глутаминовую и D,L-глутаминовую кислоты), аргинин (включая L-аргинин), лизин (включая L-лизин и L-лизина гидрохлорид), глицин и подобные); и особенно соли сульфоновых кислот (таких как 1,2-этандисульфоновая кислота, камфорсульфоновые кислоты (включая 1S-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту и (+/-)-камфорсульфоновые кислоты), этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота (включая н-пропансульфоновую кислоту), бутансульфоновая кислота, пентансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-ксилолсульфоновая кислота, 2-мезитиленсульфоновая кислота, нафталинсульфоновые кислоты (включая 1,5-нафталинсульфоновую кислоту и нафталинсульфоновую кислоту), бензолсульфоновая кислота, гидроксибензолсульфоновые кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 3-гидроксиэтансульфоновая кислота и подобные).

Особенно предпочтительные соли включают соли С_1-0(например, С_1-4)-алкансульфоновых кислот, таких как этансульфоновая кислота (эзилат) и пропансульфоновая кислота (например, н-пропансульфоновая кислота), и, возможно, замещенных (например, одной или более С_1-2алкильными группами) арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота (безилат) и нафталиндисульфоновая кислота.

Подходящие стехиометрические соотношения кислоты и свободного основания находятся в пределах от 0,25:1,5 до 3,0:1, например от 0,45:1,25 до 1,25:1, включая от 0,50:1 до 1:1.

В еще одном аспекте изобретения предложен препарат, содержащий соединение формулы (I) в по существу кристаллической форме.

Хотя авторы обнаружили, что возможно получение соединений по изобретению в формах, которые являются кристаллическими более чем на 80%, термин «по существу кристаллическая» охватывает более чем на 20%, предпочтительно более чем на 30% и более предпочтительно более чем на 40% (например, любую из более чем на 50, 60, 70, 80 или 90%) кристаллическую форму.

В еще одном аспекте изобретения также предложено соединение по изобретению в частично кристаллической форме. Термин «частично кристаллическая» охватывает кристаллическую на 5% или между 5% и 20% форму.

Степень (%) кристалличности может быть определена специалистом в данной области техники с применением дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD). Также могут быть использованы другие методики, такие как NMR в твердом состоянии, FT-IR, спектроскопия комбинационного рассеяния, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и микрокалориметрия.

Предпочтительные соединения формулы (I), которые могут быть получены в кристаллической форме, включают соли С_1-6(например, С_2-6, таких как С_2-4)-алкансульфоновых кислот, таких как этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота (например, н-пропансульфоновая кислота), и, возможно, замещенных арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота и нафталиндисульфоновая кислота.

Термин фармацевтический препарат "с немедленным высвобождением" включает в себя любой препарат, а котором скорость высвобождения лекарственного средства из препарата и/или абсорбции лекарственного средства ни значительно, ни преднамеренно не замедлена галеновыми манипуляциями. В данном случае немедленное высвобождение может быть обеспечено посредством подходящего фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя, который не увеличивает в значительной степени скорость высвобождения и/или абсорбции лекарственного средства. Таким образом, термин исключает препараты, которые приспособлены обеспечивать "модифицированное", "контролируемое", "замедленное", "пролонгированное", "длительное" или "задержанное" высвобождения лекарственного средства.

В данном контексте термин "высвобождение" включает обеспечение (или подачу) лекарственного средства из препарата в желудочно-кишечный тракт, к тканям тела и/или в большой круг кровообращения. Для высвобождения в желудочно-кишечном тракте высвобождение происходит при определенных значениях рН, таких как рН 1-3, особенно при или приблизительно при рН 1. В одном аспекте изобретения из препарата, как он определен здесь, с соединением формулы (I) или с его солью присоединения кислоты в кристаллической форме лекарственное средство высвобождается в интервале значений рН. В другом аспекте изобретения из препарата, как он определен здесь, с соединением формулы (I) или с его солью присоединения кислоты лекарственное средство высвобождается при значениях рН, таких как рН 1-3, особенно при или приблизительно при рН 1. Таким образом, из препаратов по изобретению может высвобождаться по меньшей мере 70% (предпочтительно 80%) активного ингредиента в пределах 4 часов, например в пределах 3 часов, предпочтительно 2 часов, более предпочтительно в пределах 1,5 часов и особенно в пределах одного часа (например, в пределах 30 минут) после введения, независимо от того пероральное оно или парентеральное.

Препараты по изобретению могут быть изготовлены в соответствии с рядом известных методик, например, как описано M.E.Aulton в "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design" (1988) (Churchill Livingstone), релевантные сообщения из этого документа включены в данное описание изобретения ссылкой.

Препараты по изобретению могут быть подходящими или могут быть приспособлены в соответствии со стандартными методиками, чтобы стать подходящими, для перорального введения, например в форме таблетки с немедленным высвобождением, капсулы с немедленным высвобождением или жидкой лекарственной формы, содержащей активный ингредиент. Такие виды препаратов хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть изготовлены в соответствии с методиками, известными в данной области техники.

Подходящие разбавители/носители (которые также могут именоваться "наполнители") для применения в пероральных препаратах по изобретению, например находящихся в форме таблеток с немедленным высвобождением, включают одноосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция (включая дигидрат двухосновного фосфата кальция и ангидрат двухосновного фосфата кальция), трехосновный фосфат кальция, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, маннит, сорбит, крахмал (такой как кукурузный, картофельный или рисовый), глюкозу, лактат кальция, карбонат кальция и подобные. Предпочтительные разбавители/носители включают двухосновный фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу, которые можно использовать сами по себе или в сочетании с другим разбавителем/носителем, таким как маннит.

Препарат по изобретению в форме таблетки с немедленным высвобождением может включать в себя один или более эксципиентов для улучшения физических и/или химических свойств конечной композиции и/или для облегчения способа изготовления. Такие эксципиенты являются традиционными в изготовлении препаратов с немедленным высвобождением для пероральной доставки лекарственных средств и включают один или более эксципиент из следующих: одно или более смазывающее вещество (такое как стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, стеариловый спирт или предпочтительно стеарилфумарат натрия); скользящий агент (такой как тальк или коллоидный диоксид кремния); одно или более связующее вещество (такое как поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленгликоль (PEG), полиэтиленоксид, низкомолекулярная гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), низкомолекулярная метилцеллюлоза (МС), низкомолекулярная гидроксипропилцеллюлоза (НРС), низкомолекулярная гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), крахмал (такой как кукурузный, картофельный или рисовый) или низкомолекулярная карбоксиметилцеллюлоза натрия; (предпочтительными связывающими веществами являются поливинилпирролидон или низкомолекулярная НРМС); один или более рН-регулирующий агент (такой как органическая кислота (например, лимонная кислота) или ее соль щелочного металла (например, натрия), оксид магния, сульфат, метабисульфат, пропионат или сорбат щелочного или щелочноземельного металла (например, натрия, кальция или калия)); один или более разрыхлитель (например, натрия крахмала гликолят, сшитый поливинилпирролидон, сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, крахмал (такой как кукурузный, картофельный или рисовый) или альгинат); краситель, ароматизатор, агент, изменяющий тоничность, покрывающий агент или консервант.

Очевидно, что некоторые из упомянутых выше эксципиентов, которые могут присутствовать в конечном пероральном (например, таблеточном) препарате по изобретению с немедленным высвобождением, могут иметь более чем одну из указанных выше функций.

В еще одном аспекте изобретения жидкий препарат по изобретению приспособлен для перорального введения.

Подходящие жидкие препараты, которые предназначены для перорального введения, включают препараты, в которых соединение формулы (I), особенно Соединение А, Соединение Б или Соединение В или их фармацевтически приемлемая соль, присутствует вместе с водным носителем, таким как вода. Однако следует упомянуть, что некоторые конкретные препараты не заявлены (смотри отдельные аспекты и формулу изобретения).

Препарат по настоящему изобретению, содержащий водный носитель, может, кроме того, содержать один или более эксципиент, такой как антибактериальный консервант; модификатор тоничности (например, хлорид натрия, маннит или глюкоза); регулирующее рН вещество (например, обычная неорганическая кислота или основание, включая соляную кислоту или гидроксид натрия); контролирующие рН вещества (то есть буфер, например винная кислота, уксусная кислота или лимонная кислота); поверхностно-активное вещество (например, додецилсульфат натрия (SDS) или Solutol™); солюбилизатор, который служит для облегчения растворения активного ингредиента (например, этанол, полиэтиленгликоль или гидроксипропил-β-циклодекстрин или поливинилхлорид (PVP)); или антиоксидант.

Жидкие пероральные препараты могут находиться в форме суспензий активного ингредиента в сочетании с водным растворителем или более предпочтительно в форме водных растворов (то есть растворов активного соединения, включая воду в качестве растворителя). В этом контексте термин "водный раствор" включает в себя препараты, в которых по меньшей мере 99% активного ингредиента находится в растворе приблизительно при 5°С и атмосферном давлении, а термин "суспензия" означает, что более чем 1% активного ингредиента находится не в растворе при таких условиях. Типичными диспергирующими веществами для суспензий являются гидроксипропилметилцеллюлоза, АОТ (диоктилсульфосукцинат), PVP и SDS. Могут быть возможны другие варианты.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен жидкий пероральный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, воду и по меньшей мере один дополнительный агент. Дополнительные агенты включают:

1) полиэтиленгликоль (PEG) и, возможно, также этанол, и/или винную кислоту, и/или лимонную кислоту, и/или соляную кислоту; или

2) хлорид натрия (который будет растворен в препарате) и, возможно, также этанол; или

3) соляную кислоту и/или гидроксид натрия для доведения рН до подходящего значения (предпочтительно в интервале 3-8 для соединения формулы (I), где R² представляет собой метокси или этокси, такого как Соединение А, Б или В); или

4) DMA (диметилацетамид) и, возможно, также триглицерид со средней длиной цепи (такой как миглиол); или

5) β-циклодекстрин (такой как гидроксипропил-β-циклодекстрин);

6) модификатор тоничности, такой как хлорид натрия и/или маннит.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен пероральный раствор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, (предпочтительно Соединение А, Б или В), воду и по меньшей мере один дополнительный агент, как изложено выше в пунктах (1)-(6).

В другом аспекте изобретения предложен водный препарат соединения формулы (I) (такого как Соединение А, Б или В), содержащий солюбилизирующий агент, такой как полиэтиленгликоль, β-циклодекстрин (такой как гидроксипропил-β-циклодекстрин), сорбит или этанол.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен препарат в виде перорального раствора, содержащий соединение формулы (I) и этанол. Этот препарат может, кроме того, содержать триглицерид со средней длиной цепи (такой как миглиол).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен препарат в виде перорального раствора, содержащий соединение формулы (I) и DMA. Этот препарат может, кроме того, содержать триглицерид со средней длиной цепи (такой как миглиол).

В другом аспекте соединение формулы (I) является кристаллическим (особенно соль Соединения А, предпочтительно соль С_1-6(например, С_2-6, такой как С_2-4)-алкансульфоновой кислоты, такой как этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота (например, Н-пропансульфоновая кислота), или соль, возможно, замещенной арилсульфоновой кислоты, такой как соль бензолсульфоновой кислоты или нафталиндисульфоновой кислоты).

Предложен конкретный жидкий пероральный фармацевтический препарат с немедленным высвобождением по п.1, где активный ингредиент представляет собой:

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),

Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(OMe),

Ph(3-Cl)(5-OCH₂CH₂F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe),

или его фармацевтически приемлемая соль.

Кроме того, предложен конкретный жидкий пероральный фармацевтический препарат с немедленным высвобождением по п.1, где активный ингредиент представляет собой: Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe) или его соль С_1-6алкансульфоновой кислоты или, возможно, замещенной арилсульфоновой кислоты.

Предложен еще один конкретный жидкий пероральный фармацевтический препарат с немедленным высвобождением по п.1, где активный ингредиент представляет собой: Ph(3-Cl)(5-OCHF₂)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-диF)(ОМе) или его соль, возможно, замещенной арилсульфоновой кислоты (например, соль нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты).

Однако следует отметить, что некоторые конкретные препараты не заявлены (смотри отдельные аспекты и формулу изобретения).

В еще одном аспекте изобретения препарат по изобретению приспособлен для парентерального введения. Термин "парентеральное" включает в себя любой способ введения, который не включает пероральное введение в желудочно-кишечный тракт и включает в себя введение подкожное, внутривенное, внутриартериальное, чрескожное, интраназальное, буккальное, внутрикожное, внутримышечное, внутрь жировой ткани, внутрибрюшинное, ректальное, сублингвальное, местное, ингаляционное или любым другим парентеральным путем.

Подходящие препараты по изобретению, которые следует вводить парентерально, включают препараты, в которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль находится вместе с водным носителем, таким как вода.

Препарат по настоящему изобретению, содержащий водный носитель, может, кроме того, содержать один или более эксципиент, такой как противомикробный консервант; регулятор тоничности (например, хлорид натрия, маннит или глюкозу); рН-регулирующий агент (например, обычную неорганическую кислоту или основание, включая соляную кислоту или гидроксид натрия); рН-контролирующие агенты (то есть буфер; например, винную кислоту, уксусную кислоту или лимонную кислоту); поверхностно-активное вещество (например, додецилсульфат натрия (SDS) или Solutol™); солюбилизатор, который служит для облегчения растворения активного ингредиента (например, этанол, полиэтиленгликоль или гидроксипропил-β-циклодекстрин или поливинилхлорид (PVP)); или антиоксидант.

Парентеральные препараты могут находиться в форме суспензий активного ингредиента в сочетании с водным растворителем, или более предпочтительно водных растворов (то есть растворов активного соединения, включающих в качестве растворителя воду). В данном контексте термин "водный раствор" включает препараты, в которых по меньшей мере 99% активного ингредиента находится в растворе при температуре выше 5°С и атмосферном давлении, а термин "суспензия" означает, что более 1% активного ингредиента при таких условиях находится не в растворе. Типичными диспергирующими агентами для суспензий являются гидроксипропилметилцеллюлоза, АОТ (диоктилсульфосукцинат), PVP и SDS, но возможны и другие варианты.

Количество эксципиентов, используемых в пероральных и парентеральных препаратах по изобретению, зависит от многих факторов, таких как природа и количество присутствующего активного ингредиента и количество включенного разбавителя/носителя (водного растворителя или иного).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен парентеральный препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, воду и по меньшей мере один дополнительный агент. Дополнительные агенты включают:

1) полиэтиленгликоль (PEG) и, возможно, также этанол, и/или винную кислоту, и/или соляную кислоту; или

2) хлорид натрия (который будет растворен в препарате) и, возможно, также этанол; или

3) соляную кислоту и/или гидроксид натрия для доведения рН до подходящего значения (предпочтительно в интервале 3-8 для соединения формулы (I), где R² представляет собой водород, такого как Соединение Г, Д или Е, или предпочтительно в интервале 3,5-8 для соединения формулы (I), где R² представляет собой метокси или этокси, такого как Соединение А, Б или В); или

4) DMA (диметилацетамид) и, возможно, также триглицерид со средней длиной цепи (такой как миглиол); или

5) β-циклодекстрин (такой как гидроксипропил-β-циклодекстрин);

6) модификатор тоничности, такой как хлорид натрия и/или маннит.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен инъекционный раствор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль (предпочтительно Соединение Г, Д или Е), воду и по меньшей мере один дополнительный агент, как изложено выше в пунктах (1)-(4).

В другом аспекте изобретения предложен водный препарат соединения формулы (I) (такого как Соединение Г, Д или Е), содержащий солюбилизирующий агент, такой как полиэтиленгликоль, β-циклодекстрин (такой как гидроксипропил-β-циклодекстрин), сорбит или этанол.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен парентеральный препарат, содержащий соединение формулы (I) и этанол. Этот препарат может, кроме того, содержать триглицерид со средней длиной цепи (такой как миглиол).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен парентеральный препарат, содержащий соединение формулы (I) и DMA. Этот препарат может, кроме того, содержать триглицерид со средней длиной цепи (такой как миглиол).

В другом аспекте соединение формулы (I) является кристаллическим (особенно соль Соединения А; предпочтительно соль С_1-6(например, С_2-6, такой как С_2-4)-алкансульфоновой кислоты, такой как этансульфоновая кислота, пропансульфоновая кислота (например, н-пропансульфоновая кислота), или соль, возможно, замещенной арилсульфоновой кислоты, такой как соль бензолсульфоновой кислоты).

Еще в одном аспекте препарат по настоящему изобретению находится в твердой лекарственной форме, где R² представляет собой гидрокси, метокси или этокси (предпочтительно метокси) (соединение формулы (I) представляет собой, в частности, Соединение А, Соединение Б или Соединение В).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен парентеральный препарат (особенно инъекционный раствор на водной основе), содержащий соединение формулы (I) в форме свободного основания.

В еще одним аспекте настоящего изобретения предложен парентеральный препарат, содержащий соединение формулы (I) в форме свободного основания, где R² представляет собой водород.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен твердый препарат, содержащий микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон (PVP); или содержащий микрокристаллическую целлюлозу и натрия крахмала гликолят.

Препараты по изобретению, такие как парентеральные препараты, содержащие соли, могут быть изготовлены посредством добавления разбавителя/носителя к подходящей предварительно приготовленной соли.

Композиции, включающие активный ингредиент, также могут быть получены в твердой форме, подходящей для применения в изготовлении препарата по изобретению (например, раствора, такого как водный раствор, например, для парентерального введения) в нужный момент. Такие композиции могут находиться в форме твердого вещества, содержащего активный ингредиент, возможно, в присутствии одного или более дополнительного эксципиента, как определено выше, и, возможно, до 10% включительно (мас./мас.) разбавителя и/или носителя, как определено здесь выше, эти композиции упоминаются далее как «твердые композиции по изобретению».

Твердые композиции по изобретению могут быть изготовлены путем удаления разбавителя/носителя (например, растворителя) из препарата по изобретению или концентрированного препарата по изобретению, который может находиться, например, в форме раствора, такого как водный раствор.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен перорально вводимый препарат с немедленным высвобождением, содержащий соединение формулы (I) или его соль, носитель (такой как микрокристаллическая целлюлоза), разрыхлитель (такой как натрия крахмала гликолят), связующее вещество (такое как поливинилпирролидон) или смазывающее вещество (такое как стеарилфумарат натрия). Такой препарат может также содержать дополнительный носитель (или наполнитель), такой как маннит.

Препараты по изобретению, которые находятся в форме таблеток с немедленным высвобождением, могут быть приготовлены путем приведения в контакт активного ингредиента с разбавителем/носителем с использованием стандартных методик, и используя стандартное оборудование, известное специалисту в данной области техники, включая влажное и сухое гранулирование, прямое сжатие/прессование, сушку, измельчение, смешивание, таблетирование и нанесение покрытия, а также сочетания этих процессов, например, как описано далее. В одном аспекте изобретения соли присоединения кислот соединений формулы (I) в кристаллической форме изготавливают в виде таблеток.

Таким образом, предложен способ образования твердой композиции, подходящей для применения в изготовлении препарата по изобретению (например, раствора, такого как водный раствор) в нужный момент, который включает удаление разбавителя/носителя (например, растворителя) из препарата по изобретению или концентрированного препарата по изобретению.

Растворитель можно удалять рядом методов, известных специалистам в данной области техники, например, путем выпаривания (при пониженном давлении или иначе), сушки вымораживанием или любым способом удаления растворителя (сушки), посредством которого удаляют растворитель (такой как воду), и при этом сохраняют целостность активного ингредиента. Примером сушки служит сушка вымораживанием.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена высушенная вымораживанием (лиофилизированная) твердая композиция по изобретению.

Специалисту в данной области техники очевидно, что при изготовлении твердых композиций по изобретению подходящие дополнительные эксципиенты могут быть добавлены на подходящей стадии перед удалением разбавителя/носителя. Например, в случае водных растворов можно контролировать и/или регулировать рН, как описано выше. Кроме того, может быть добавлен подходящий дополнительный эксципиент, чтобы способствовать образованию твердой композиции по изобретению в процессе удаления разбавителя/носителя (например, маннит, сахароза, глюкоза, манноза или трегалоза).

Таким образом, твердая композиция соединения формулы (I) или его соли включает композицию, в которой содержание растворителя (например, воды), иного чем растворитель для кристаллизации, составляет не более 10%, например, менее 2% от несвязанного растворителя, такого как воде.

Препараты по изобретению можно стерилизовать, например, путем стерильной фильтрации или автоклавирования, и/или помещать в первичные упаковки, такие как ампулы, картриджы и предварительно наполняемые шприцы. Такие технологические стадии могут также иметь место перед сушкой с образованием твердой композиции по изобретению.

Перед введением высушенную твердую композицию можно перерастворить и/или развести, например, в воде, в физиологическом растворе, растворе глюкозы или любом другом подходящем растворе.

Количество разбавителя/носителя в пероральном (например, в таблетке с немедленным высвобождением) препарате по изобретению зависит от многих факторов, таких как природа и количество используемого активного ингредиента и природа и количества любых других составляющих (например, дополнительных эксципиентов), которые присутствуют в препарате, но обычно составляет до 40% (мас./мас.) включительно, предпочтительно до 30% включительно, более предпочтительно до 20% включительно и, в частности, до 10% (мас./мас.) включительно от массы конечной композиции. Количество дополнительных эксципиентов в таком пероральном препарате по изобретению также зависит от таких факторов, как природа и количество используемого активного ингредиента, а также природа и количество любых других составляющих (например, разбавителей/носителей и/или других дополнительных эксципиентов), которые присутствуют в препарате, но для смазывающих веществ и скользящих агентов обычно составляет до 5% (мас./мас.) включительно, а для связующих агентов и разрыхлителей обычно составляет до 10% (мас./мас.) включительно от массы конечной композиции.

Препараты по изобретению вводят пациентам-млекопитающим (включая людей), и соединения формулы (I), где R² не является водородом, после этого метаболизируются в организме с образованием соединений формулы (I), где R² является водородом, являющихся фармакологически активными.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен препарат по изобретению для применения в качестве фармацевтического средства.

В частности, соединения формулы (I) представляют собой сильные ингибиторы тромбина или метаболизируются после введения с образованием таких ингибиторов, например, как может быть продемонстрировано в тестах, описанных, в числе прочего, в международной заявке на патент № PCT/SE01/02657, а также в международных заявках на патент WO 02/14270, WO 01/87879 и WO 00/42059, релевантные описания изобретений которых включены в данное описание изобретения ссылкой.

Под термином «пролекарство ингибитора тромбина» авторы понимают соединения, которые метаболизируются после введения и образуют ингибитор тромбина в экспериментально обнаруживаемом количестве после введения.

Под термином "активный ингредиент" и "активное вещество" авторы понимают фармацевтический агент (включая ингибитор тромбина и его пролекарство), присутствующий в препарате.

Таким образом, ожидается, что препараты по изобретению будут полезны при таких состояниях, при которых требуется ингибирование тромбина, и/или при состояниях, при которых показана антикоагулянтная терапия, включая следующие.

Лечение и/или профилактика тромбоза и гиперкоагуляции в крови и/или тканях животных, включая человека. Известно, что гиперкоагуляция может приводить к тромбоэмболическим заболеваниям. Состояния, связанные с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими заболеваниями, которые можно упомянуть, включают наследственную или приобретенную резистентность к активированному протеину С, такую как мутация фактора V (фактора V Лейдена), и наследственные или приобретенные дефициты антитромбина III, протеина С, протеина S, кофактора гепарина II. Другие состояния, связь которых с гиперкоагуляцией и тромбоэмболическими заболеваниями известна, включают циркуляцию антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт), гомоцистеинемию, тромбоцитопению, индуцированную гепарином, и нарушения в фибринолизе, а также синдромы коагуляции (например, диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию (DIC)) и сосудистые повреждения вообще (например, из-за хирургической операции).

Лечение состояний, при которых существует нежелательный избыток тромбина без признаков гиперкоагуляции, например, при нейродегенеративных заболеваниях, так