Замещенные амиды бензойной кислоты и их содержащий фармацевтический препарат

Замещенные амиды бензойной кислоты и их содержащий фармацевтический препарат

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным амидам бензойной кислоты и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом, а также к их промежуточным продуктам для получения амидов бензойной кислоты.

Персистирующий ангиогенез может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбомикроангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может приводить к прогрессированию этих заболеваний.

Для лечения подобных заболеваний, равно как и других форм патологического ангиогенеза, индуцированного васкулярным эндотелиальным фактором роста (VEGF), а также состояний, связанных с новообразованием сосудов, и для устранения условий, способствующих проницаемости сосудов, таких как васкуляризация опухолей, можно использовать прямое или косвенное ингибирование VEGF-рецептора. Так, например, известно, что с помощью растворимых рецепторов и антител к VEGF удается подавлять рост опухолей.

Персистирующий ангиогенез индуцируется VEGF-фактором через его рецептор. Необходимым условием для проявления VEGF-фактором такого его действия является его связывание с рецептором и инициирование фосфорилирования тирозином.

До настоящего времени известны лишь такие выделенные производные предлагаемых в данной заявке соединений, которые описаны в соответствующих публикациях в качестве ингибиторов калпаинина (WO 98/23581, WO 98/25883), ингибиторов фосфолипазы А2 (WO 97/00583), антагонистов простагландина D2 (WO 97/00853), антагонистов нейрокинина А (WO 95/16682), транквилизаторов (US 3892752) или анорексигеников (FR 1600541).

Какой-либо информации о действии этих известных соединений по отношению к VEGF на сегодняшний день не существует.

При создании изобретения было установлено, что соединения общей формулы I

в которой А обозначает группу =NR⁷,

W обозначает кислород, серу, два атома водорода или группу =NR⁸,

Z обозначает связь, группу =NR¹⁰ или =N-, разветвленный либо неразветвленный С₁-С₁₂алкил или группу

m, n и о обозначают 0-3,

R_a, R_b, R_c, R_d, R_e, R_f обозначают независимо друг от друга водород, фтор, С₁-С₄алкил или группу =NR¹⁰ и/или R_a и/или R_b могут образовывать с R_c и/или R_d либо R_c с R_e и/или R_f связь или два заместителя из числа R_a-R_f могут образовывать мостик к R¹ или к R³, содержащий до 3 С-атомов соответственно,

R¹ обозначает необязательно одно- либо многозамещенный галогеном или C₁-С₆алкилом разветвленный либо неразветвленный C₁-С₆алкил, С₂-С₁₂алкенил или С₃-С₁₂алкинил или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном или C₁-С₆алкилом С₃-С₁₀циклоалкил или С₃-С₁₀циклоалкенил или незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигрупой, одно- либо многозамещенной галогеном C₁-С₆алкильной или C₁-С₆алкоксигруппой арил или гетероарил,

R² и R³ обозначают водород, ОН-группу или группу XR¹¹,

Х обозначает С₂-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или C₂-С₆алкинил,

R¹¹ обозначает незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой или гидроксигруппой моноциклический арил, бициклический арил или гетероарил,

R⁴, R⁵ и R⁶ обозначают водород, галоген или незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенные галогеном C₁-С₆алкоксигруппу, C₁-С₆алкил, C₁-С₆карбоксиалкил, или

R⁴ и R⁵ вместе образуют группу

R⁷ обозначает водород или C₁-С₆алкил или вместе с R_a-R_f образует от Z либо к R¹ мостик, содержащий до 3 членов кольца,

R⁸ и R¹⁰ обозначают водород или C₁-С₆алкил, при этом R² и R³ одновременно не обозначают водород, и если R² представляет собой ОН-группу, то R³ не обозначает водород, а если R³ представляет собой ОН-группу, то R² не обозначает водород и R¹ не может представлять собой тиазол,

а также их изомеры и соли подавляют фосфорилирование тирозином, соответственно персистирующий ангиогенез и препятствуют тем самым росту и распространению опухолей.

Если R⁷ образует мостик к R¹, то образуются гетероциклы, с которыми R¹ сконденсирован. В качестве примеров можно назвать следующие группы:

Если R_a, R_b, R_с, R_d, R_e, R_f независимо друг от друга представляют собой водород или С₁-С₄алкил, то Z образует алкильную цепь.

Если R_a и/или R_b образуют с R_с и/или R_d либо R_с и/или R_d с R_e и/или R_f связь, то Z обозначает алкенильную или алкинильную цепь.

Если R_a-R_f образуют мостик между собой, то Z представляет собой циклоалкильную или циклоалкенильную группу.

Если два заместителя из числа R_a-R_f образуют мостик к R¹, содержащий до 3 С-атомов, то Z вместе с R¹ представляет собой сконденсированный с бензольным или гетероарильным ядром (Ar) циклоалкил.

В качестве примеров можно назвать следующие группы:

Если один из заместителей R_a-R_f образует мостик к R⁷, то образуется азотный гетероцикл, который может быть отделен от R¹ соответствующей группой.

В качестве примеров можно назвать следующие группы:

Под алкилом подразумевается соответственно прямоцепочечный либо разветвленный алкильный радикал, такой, например, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил или гексил, предпочтительными при этом являются С₁-С₄алкильные радикалы.

Под циклоалкилом подразумевается соответственно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил.

Под циклоалкенилом подразумевается соответственно циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил или циклодеценил, при этом присоединение может осуществляться как по двойной связи, так и по простым связям.

Под галогеном подразумевается соответственно фтор, хлор, бром или иод.

Алкенильные и алкинильные заместители являются соответственно прямоцепочечными либо разветвленными и содержат 2-6, предпочтительно 2-4 С-атома. В качестве примеров можно назвать следующие: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, этинил, проп-1-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, бут-3-ен-1-ил, аллил.

Арильный радикал содержит 6-12 атомов углерода, в качестве примеров можно назвать нафтил, бифенил и прежде всего фенил.

Гетероарильный радикал может быть соответственно сконденсирован с бензольным ядром. В качестве примеров можно назвать такие 5-членные гетероароматические соединения, как тиофен, фуран, оксазол, тиазол, имидазол и их бензопроизводные, и такие 6-членные гетероароматические соединения, как пиридин, пиримидин, тиазин, хинолин, изохинолин и бензопроизводные.

Арильный и гетероарильный радикалы могут быть идентично либо по-разному одно-, дву- или трехкратно замещены галогеном, С₁-С₄алкоксигруппой, нитрогруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, цианогруппой SO_qR⁵ или С₁-С₄алкилом, при этом q обозначает 0-2.

При наличии кислотной функциональной группы в качестве солей могут использоваться физиологически приемлемые соли органических и неорганических оснований, такие, например, как хорошо растворимые соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также N-метилглюкамин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, 1,6-гексадиамин, этаноламин, глюкозамин, сакрозин, серинол, трисгидроксиметиламинометан, аминопропандиол, основание Совака и 1-амино-2,3,4-бутантриол.

При наличии же щелочной функциональной группы пригодны для использования физиологически приемлемые соли таких органических и неорганических кислот, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и др.

В качестве особенно эффективных зарекомендовали себя такие соединения общей формулы I, в которой

А обозначает группу =NR⁷,

W обозначает кислород, серу или два атома водорода,

Z обозначает связь, группу =NR¹⁰ или неразветвленный либо разветвленный С₁-С₁₂алкил,

R¹ обозначает необязательно одно- либо многозамещенный галогеном или C₁-С₆алкилом разветвленный либо неразветвленный C₁-С₆алкил или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном или C₁-С₆алкилом С₃-С₁₀циклоалкил или незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, одно- либо многозамещенной галогеном C₁-С₆алкильной или C₁-С₆алкоксигруппой фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инденил, тетралинил, индолил, тиенил, индазолил или бензотиазолил,

R² и R³ обозначают водород, ОН-группу или группу XR¹¹,

Х обозначает С₂-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил,

R¹¹ обозначает незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкоксигруппой или гидроксигруппой фенил, пиримидинил или пиридил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают водород,

R⁸ и R¹⁰ обозначают водород или C₁-С₆алкил, при этом R² и R³ одновременно не обозначают водород, и если R² представляет собой ОН-группу, то R³ не обозначает водород, а если R³ представляет собой ОН-группу, то R² не обозначает водород,

а также их изомеры и соли.

В качестве наиболее эффективных зарекомендовали себя такие соединения общей формулы I, в которой

А обозначает группу =NR⁷,

W обозначает кислород или один либо два атома водорода,

Z обозначает связь, группу =NR¹⁰ или разветвленный либо неразветвленный С₁-С₁₂алкил,

R¹ обозначает разветвленный либо неразветвленный C₁-С₆алкил или необязательно одно- либо многозамещенный галогеном или C₁-С₆алкилом С₃-С₁₀циклоалкил или незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкилом, C₁-С₆алкоксигруппой, одно- либо многозамещенной галогеном C₁-С₆алкильной или C₁-С₆алкоксигруппой фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инденил, тетралинил, индолил, индазолил, бензотиазолил или тиенил,

R² и R³ обозначают водород, ОН-группу или группу XR¹¹,

X обозначает С₂-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил,

R¹¹ обозначает незамещенный либо необязательно одно- или многозамещенный галогеном, C₁-С₆алкоксигруппой или гидроксигруппой фенил, пиримидинил или пиридил,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают водород,

R⁸ и R¹⁰ обозначают водород или C₁-С₆алкил, при этом R² и R³ одновременно не обозначают водород, и если R² представляет собой ОН-группу, то R³ не обозначает водород, а если R³ представляет собой ОН-группу, то R² не обозначает водород,

а также их изомеры и соли.

Предлагаемые в изобретении соединения предотвращают фосфорилирование, иными словами, они могут селективно ингибировать определенные тирозинкиназы, подавляя при этом персистирующий ангиогенез. Тем самым создается возможность, например, препятствовать росту и распространению опухолей.

Соединения по изобретению общей формулы I содержат также возможные таутомерные формы и включают Е- и Z-изомеры или, при наличии хирального центра, также рацематы и энантиомеры.

Соединения формулы I, равно как и их физиологические приемлемые соли благодаря их ингибирующей активности по отношению к фосфорилированию VEGF-рецептора могут применяться в качестве лекарственных средств. Механизм их действия позволяет применять предлагаемые соединения для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим ангиогенезом.

Поскольку соединения формулы I являются, как было установлено, ингибиторами тирозинкиназы KDR и FLT, они пригодны прежде всего для лечения таких заболеваний, которые обусловлены инициируемым VEGF-рецептором персистирующим ангиогенезом или повышением проницаемости сосудов.

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является также применение предлагаемых соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы KDR и FLT.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются также лекарственные средства, предназначенные для лечения опухолей, соответственно их применение.

Соединения по изобретению могут применяться индивидуально либо в составе соответствующей композиции в качестве лекарственных средств для лечения псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбомикроангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.

При лечении повреждений нервной ткани с помощью соединений по изобретению можно предотвратить быстрое образование рубцов в поврежденных местах, т.е. удается предотвратить рубцевание до того момента, когда аксоны снова восстановят связь между собой. Тем самым удалось бы облегчить восстановление связей между нервными клетками.

Кроме того, с помощью предлагаемых в изобретении соединений можно подавлять образование у пациентов асцита. В равной степени возможно также подавление отеков, обусловленных VEGF-фактором.

Лекарственные средства вышеназванного типа, их композиции и их применение также являются объектом настоящего изобретения.

Изобретение относится далее к применению соединений общей формулы I для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбомикроангиопатические синдромы, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.

Для применения соединений формулы I в качестве лекарственных средств из них изготавливают соответствующий фармацевтический препарат, содержащий в своем составе наряду с активным веществом для энтерального или парентерального введения пригодные для этих целей фармацевтические, органические либо неорганические инертные носители, такие, например, как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, масла растительного происхождения, полиалкиленгликоли и т.п. Фармацевтические препараты могут изготавливаться в твердой форме, например в виде таблеток, драже, суппозиториев, капсул, или в жидкой форме, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. При необходимости они содержат, кроме того, вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачиватели или эмульгаторы, соли для регуляции осмотического давления или буферы.

Для парентерального применения пригодны прежде всего растворы для инъекций или суспензии, в первую очередь водные растворы активных соединений в полигидроксиэтоксилированном касторовом масле.

В качестве систем-носителей можно использовать также поверхностно-активные вспомогательные вещества, такие как соли желчных кислот или фосфолипиды животного либо растительного происхождения, равно как и их смеси, а также липосомы либо их компоненты.

Для перорального применения пригодны прежде всего таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или связующим, как, например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Возможно также применение жидких форм, таких, например, как настойка, необязательно с добавлением подслащивающего вещества.

Дозировку активных веществ можно варьировать в зависимости от методики введения, возраста и веса пациента, типа и степени тяжести соответствующего заболевания и тому подобных факторов. Суточная доза составляет от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 200 мг, причем эту дозу можно назначать в качестве разовой дозы или из расчета на два либо несколько приемов.

Вышеописанные композиции и препаративные формы также являются объектом настоящего изобретения.

Соединения по изобретению можно получать по известным методам. Так, например, соединения формулы I можно получать благодаря тому, что

а) в соединении формулы II

в которой R⁴-R⁶ имеют указанные выше значения и А обозначает галоген или OR¹¹, при этом R¹¹ обозначает водород, С₁-С₄алкил либо С₁-С₄ацил, а R^2' или R^3' обозначает водород, альдегид, галоген или ОН, O-трифлат, O-тозилат либо O-мезилат, сначала R^2' или R^3' переводят в алкенил либо алкинил, необязательно насыщают до образования соответствующего алкана и затем СОА переводят в амин, или

б) соединение формулы III

в которой R⁴-R⁶ имеют указанные выше значения, а Т обозначает защитную группу, ацилируют и затем при необходимости кетогруппу восстанавливают до спирта или алкана, защитную группу отщепляют, амин переводят в нитрил, нитрил омыляют и переводят в соответствующий амид.

Описанные операции во всех случаях можно проводить в обратной последовательности.

Процесс образования амидов осуществляют по методам, известным из литературы. Так, в частности, для образования амидов можно исходить из соответствующего сложного эфира. Этот эфир подвергают согласно Journ. Org. Chem., с.8414 (1995), взаимодействию с триметилалюминием и соответствующим амином в растворителях, таких как толуол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Если молекула, содержит две сложноэфирные группы, то их обе переводят в один и тот же амид.

При использовании вместо сложного эфира нитрилов получают в аналогичных условиях амидины.

Для получения амидов могут использоваться также все методы, известные из химии пептидов. Так, например, соответствующую кислоту можно подвергать в апротонных полярных растворителях, таких, в частности, как диметилформамид, с использованием соответствующего активированного производного кислоты, получаемого, например, с помощью гидроксибензотриазола и карбодиимида, такого как диизопропилкарбодиимид, или же с помощью предварительно образованных реагентов, таких, например, как ГАТУ (Chem. Comm., с.201 (1994)) или БТУ, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 80°С, взаимодействию с амином. Для образования амидов можно применять также метод, где используют смешанный ангидрид кислоты, имидазолид или азид.

Салициламиды можно получать взаимодействием соответствующего фенола в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса, такого как трихлорид бора, с изоцианатами или изотиоцианатами в растворителях, таких, например, как толуол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя.

Если предусматривается введение в молекулу различных амидных групп, то необходимо, например, вторую сложноэфирную группу вводить в молекулу после образования первой амидной группы и затем амидировать или в случае молекулы, в которой одна группа представлена в виде сложного эфира, а другая в виде кислоты, обе группы амидируют последовательно с помощью различных методов.

Тиоамиды можно получать из антраниламидов взаимодействием с дифосфадитианами согласно Bull. Soc. Chim. Belg. 87, с.229 (1978), или взаимодействием с пентасульфидом фосфора в растворителях, таких как пиридин, либо вообще без использования растворителей при температурах в интервале от 0 до 200°С.

Продукты могут подвергаться также электрофильному ароматическому замещению. Замещение в этих случаях проводят в соединениях формулы III в орто- либо пора-положении относительно аминогруппы или одной из аминогрупп (в соединениях формулы II - в мета-положении относительно карбонильной группы). Так, в частности, можно осуществлять ацилирование по Фриделю-Крафтсу с помощью хлорангидридов кислот в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса, таких, например, как трихлорид алюминия, в растворителях, таких как нитрометан, сероуглерод, метиленхлорид или нитробензол, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре. По известным из литературы методам, например с помощью нитрирующей кислоты, азотной кислоты в различной концентрации без использования растворителей либо с помощью нитратов металлов, таких, например, как нитрат меди(II) или нитрат железа(III), в полярных растворителях, таких как этанол или ледяная уксусная кислота, либо в ацетангидриде можно вводить одну или несколько нитрогрупп.

Галогены вводят по известным из литературы методам, например обменной реакцией с бромом, N-бром либо N-иодсукцинимидом или гидротрибромидом уротропина в полярных растворителях, таких как тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид, ледяная уксусная кислота или диметилформамид.

Восстановление нитрогруппы проводят в полярных растворителях при комнатной температуре или при повышенной температуре. В качестве катализаторов восстановления пригодны металлы, такие как никель Ренея, или катализаторы на основе благородных металлов, таких как палладий или платина, а также гидроксид палладия, необязательно нанесенные на носители. Вместо водорода известным образом могут использоваться также, например, формиат аммония, циклогексен или гидразин. В равной степени возможно использование и таких восстановителей, как хлорид олова(II) или хлорид титана(III), а также таких, как комплексные гидриды металлов, необязательно в присутствии солей тяжелых металлов. В качестве восстановителя приемлемо также железо. В этих случаях реакцию проводят в присутствии соответствующей кислоты, такой, например, как уксусная кислота, или хлорида аммония, необязательно с добавлением растворителя, такого, например, как вода, метанол, железо/аммиак и т.п. При большей продолжительности реакции в этом варианте может начаться ацилирование аминогруппы.

Если предусматривается алкилирование аминогруппы, то эту группу можно алкилировать по обычным методам, например алкилгалогенидами, или согласно варианту Мицонубо (Mitsonubo) взаимодействием с соответствующим спиртом в присутствии, например, трифенилфосфина и эфира азодикарбоновой кислоты. Возможен и иной подход, а именно подвергать амин восстановительному алкилированию альдегидами либо кетонами, осуществляя эту реакцию в присутствии восстановителя, такого, например, как цианоборогидрид натрия, в соответствующем инертном растворителе, например этаноле, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения растворителя. Если исходить из первичной аминогруппы, то реакцию можно проводить при необходимости с последовательным использованием двух различных карбонильных соединений, получая при этом смешанные производные [см., например, Verardo и др., Synthesis, с.121 (1993); Synthesis, с.447 (1991); Kawaguchi, Synthesis, с.701 (1985); Micovic и др. Synthesis, с.1043 (1991)]. Целесообразным может оказаться и вариант, в котором сначала взаимодействием альдегида с амином в растворителях, таких как этанол или метанол, необязательно с добавлением вспомогательных веществ, таких как ледяная уксусная кислота, образуют шиффово основание и лишь после этого добавляют восстановитель, такой, например, как цианоборогидрид натрия.

Гидрирование алкеновых или алкиновых групп в молекуле осуществляют обычным образом, например с помощью каталитически активированного водорода. В качестве катализаторов могут применяться тяжелые металлы, такие как палладий или платина, необязательно нанесенные на соответствующий носитель, или никель Ренея. В качестве растворителей пригодны спирты, такие, например, как этанол. При этом работают при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя и при давлении вплоть до 20 бар, предпочтительно, однако, работать при комнатной температуре и нормальном давлении. Благодаря применению катализаторов, таких, например, как катализатор Линдлара, тройные связи удается частично гидрировать до двойных связей с предпочтительным образованием при этом Z-формы. Предпочтительно проводить это гидрирование в пиридине в качестве растворителя в присутствии палладия на карбонате кальция в качестве катализатора. Аналогичным путем Z-двойную связь можно образовать из тройной связи восстановлением с помощью диимина, например, согласно R.М.Moriatry и др., Synth. Comm. 17, с.703 (1987).

Ацилирование аминогруппы осуществляют обычным образом, например соответствующим галогенидом кислоты либо ангидридом кислоты, необязательно в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, в растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран или пиридин, согласно варианту Шоттена-Баумана в водном растворе при слабощелочном значении рН либо взаимодействием с соответствующим ангидридом в ледяной уксусной кислоте.

Восстановление кетогруппы осуществляют по известным методам. Так, в частности, с помощью комплексных гидридов металлов, таких, например, как борогидрид натрия, в растворителях, таких как метанол или изопропанол, кетогруппу наряду с амидной группой или сложноэфирной группой можно избирательно восстанавливать до спирта. В другом варианте восстанавливать кетогруппу до метиленовой группы можно по реакции Клемменсена под действием цинка в соляной кислоте или же, например, под действием силанов в трифторуксусной кислоте.

Введение галогенов - хлора, брома, иода - или азидной группы с помощью аминогруппы можно также проводить, например, по реакции Зандмейера взаимодействием солей диазония, образованных с помощью нитритов в качестве промежуточных продуктов, с хлоридом меди(I) или бромидом меди(I) в присутствии соответствующей кислоты, такой как соляная кислота или бромистоводородная кислота, или же взаимодействием с иодидом калия.

В случае использования эфира органической азотистой кислоты галогены можно вводить, например, добавлением метилениодида или тетрабромметана в растворителе, таком, например, как диметилформамид. Для удаления аминогруппы есть две возможности: либо взаимодействие с эфиром органической азотистой кислоты в тетрагидрофуране, либо диазотирование и восстановительная варка соли диазония, например, с использованием фосфористой кислоты, при необходимости с добавлением оксида меди(I).

Фтор можно вводить, например, по реакции Бальца-Шимана с использованием тетрафторбората диазония либо согласно Journ. Fluor. Chem. 76 (1996), сс.59-62, путем диазотирования в присутствии HF•пиридина и последующей варки, необязательно в присутствии источника ионов фторида, такого, например, как фторид тетрабутиламмония.

Введение азидогруппы можно осуществлять после диазотирования взаимодействием с азидом натрия при комнатной температуре.

Отщепление простого эфира осуществляют по известным из литературы методам. При этом и в случае наличия в молекуле нескольких групп может быть достигнуто селективное отщепление. В этих целях эфир обрабатывают, например, трибромидом бора в растворителях, таких как дихлорметан, при температурах в интервале от -100°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при -78°С. Вместе с тем возможен и иной подход, а именно: отщеплять эфир под действием тиометилата натрия в растворителях, таких как диметилформамид. Температура при этом может находиться в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя, предпочтительно работать при 150°С.

Алкенильную группу вводят с помощью соответствующих винильных соединений в условиях реакции Хекка (Heck). Для введения этинильных групп служит реакция Сонгаширы (Songashira).

В качестве уходящей группы R^2' приемлемы галогены, такие как фтор, хлор, бром и иод, или O-мезилат, O-тозилат, O-трифлат либо O-нонафлат. Нуклеофильное замещение с целью введения этинильных, соответственно этенильных групп осуществляют при катализе с использованием в этих целях комплексов переходных металлов, таких как Pd(0), например палладийтетракистрифенилфосфин, или Pd(2+), такого как палладий-бис-три-о-толилфосфиндихлорид, никель(II) или никель(0), по известным из литературы методам, необязательно в присутствии основания и необязательно при сокатализе с использованием соли, такой, например, как иодид меди(I) или хлорид лития.

В качестве нуклеофилов пригодны среди прочих винильные или этинильные соединения, оловоорганические соединения или цинкорганические соединения. Реакцию можно проводить в полярных растворителях, таких как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон или ацетонитрил, в углеводородах, таких как толуол, либо в простых эфирах, таких как тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диэтиловый эфир. В качестве оснований пригодны неорганические основания, такие как гидроксиды или гидрокарбонаты, карбонаты и фосфаты щелочных либо щелочноземельных металлов, или органические основания, такие как циклические, алициклические и ароматические амины, такие как пиридин, триэтиламин, ДБУ и основание Хюнига, причем в некоторых случаях такие основания, как диэтиламин или пиперидин, одновременно могут служить растворителями. В некоторых случаях реакцию целесообразно проводить под давлением.

При введении триметилсилилэтинильной группы эту триметилсилильную группу можно вводить взаимодействием с фторидами, такими, например, как фторид калия или фторид тетрабутиламмония, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, метиленхлорид или ацетонитрил, при температурах в интервале от 0°С до температуры кипения используемого растворителя.

Алкенильную группу можно вводить с помощью реакций олефинирования, таких, например, как олефинирование по Петерсону, реакция Виттига или реакция Виттига-Хорнера. С этой целью альдегид подвергают взаимодействию с предварительно образованным анионом, например соответственно замещенной соли фосфония или эфира фосфоновой кислоты, в растворителях, таких как толуол, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или диметоксиэтан. В качестве оснований могут использоваться, например, гидриды щелочных металлов, амиды щелочных металлов, алкоголяты щелочных металлов, такие, например, как трет-бутилат калия, карбонаты или гидроксиды щелочных либо щелочноземельных металлов, необязательно в присутствии катализаторов фазового перехода, таких как краун-эфиры, пригодны для использования также органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин или диазабициклоундекан, необязательно в присутствии солей, таких как бромид лития.

Смеси изомеров с помощью обычных методов, например путем кристаллизации, хроматографии или солеобразования, можно разделять на энантиомеры, соответственно на E/Z-изомеры.

Процесс получения солей осуществляют обычным образом, а именно: раствор соединения формулы I смешивают с эквивалентным количеством или с избытком соответствующего основания либо кислоты, необязательно представленных в растворенном виде, и образовавшийся осадок отделяют либо раствор подвергают обычной переработке.

Если получение промежуточных соединений в заявке не описывается, то это означает, что такие соединения известны либо их можно получать аналогично известным соединениям или по описанным ниже способам.

Описанные промежуточные соединения особенно пригодны для получения амидов бензойной кислоты по изобретению.

Наиболее пригодны для указанных целей такие промежуточные соединения общей формулы II

в которой R² и R³ обозначают водород или группу XR¹¹,

Х обозначает C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₂-С₆алкинил,

R¹¹ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆алкоксигруппой фенил или пиридил, при этом R² и R³ не обозначают одновременно водород, а также их изомеры и соли.

Указанные промежуточные соединения также являются объектом настоящего изобретения.

Эти промежуточные продукты частично сами являются активными и могут благодаря их активности также применяться для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения опухолей, псориаза, артрита, такого как ревматоидный артрит, гемангиомы, ангиофибромы, глазных болезней, таких как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбомикроангиопатия, отторжение трансплантата и гломерулопатия, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени, заболеваний, связанных с пролиферацией мезангиальных клеток, артериосклероза и повреждений нервной ткани.

Ниже получение предлагаемых соединений более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают объема изобретения.

Пример 1.0

Получение амида (N-4-хлорфенил)-2-(4-пиридилэтил)бензойной кислоты

К 105 мг метилового эфира 2-(4-перидилэтил)бензойной кислоты примешивают в 7,5 мг толуола 56 мг 4-хлоранилина, охлаждают до 4°С и в атмосфере аргона, исключая доступ влаги, смешивают с 0,22 мл триметилалюминия (2-молярный раствор в гексане). Затем смесь в течение 2 ч нагревают до температуры ванны 120°С. После охлаждения примешивают 30 мл разбавленного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагируют уксусным эфиром порциями по 25 мл. Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этиловый эфир уксусной кислоты/циклогексан в соотношении 1:1. В результате получают 133 мг (89% от теории) амида (N-4-хлорфенил)-2-(4-пиридилэтил)бензойной кислоты в виде масла.

Аналогично примеру 1.0 получают следующие соединения: