3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина
Патент 2358970
Авторы
- ИВАМОТО Сунсуке (JP)
- ИСИВАТА Норихиса (JP)
- МИЯДЗИ Кацуаки (JP)
- НАКАМУРА Таканори (JP)
- ОВАДА Синго (JP)
- ХИРОКАВА Ютака (JP)
- ЯНАГИХАРА Казуфуми (JP)
Правообладатели
Классы МПК
3-алкилиденгидразино-замещенные гетероарильные соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина
Иллюстрации
Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (1), и их фармацевтически приемлемым солям, обладающими свойствами активатора рецептора тромбопоэтина. Соединения могут найти применение для повышения уровня тромбоцитов. В соединении формулы (1)
А представляет собой атом азота или CR4, где R4 представляет собой атом водорода, атом галогена; В представляет собой атом серы или NR9, где R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-6 алкильную группу, при условии, что когда А представляет собой атом азота, В не является NH; R1 представляет фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей: атом галогена, С1-10алкильную группу, где C1-10 алкильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена; L1 представляет собой связь; Х представляет собой OR13, где R13 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой атом водорода, С1-10алкильную группу, фенильную группу; L2 представляет собой связь, CR34R35, где каждый из R34 и R35, независимо, представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу; L3 представляет собой связь NR19, где R19 представляет собой атом водорода; L4 представляет собой связь или NR22, где R22 представляет собой атом водорода; Y представляет собой атом кислорода, атом серы; и R3 представляет собой арильную группу, выбранную из фенила или тиенила, где арильная группа замещена заместителем, выбранным из карбоксильной группы, сульфамидной группы, С1-4алкоксикарбонильной группы, тетразольной группы и возможно дополнительно замещена заместителем, выбранным из атомов галогена, нитро, гидроксигруппы, С1-10алкилкарбониламиногруппы. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 табл., 2 ил.
Реферат
Настоящее изобретение относится к средствам, обладающим сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием на рецепторе тромбопоэтина, для профилактики, лечения или улучшения состояния при заболеваниях, в отношении которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина. Конкретно, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, повышающие уровень тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, или соединения для терапевтического ангиогенеза или с антиартериосклеротическим действием, которые стимулируют дифференциацию и пролиферацию клеток сосудистого эндотелия и эндотелиальных клеток-предшественников.
Тромбопоэтин представляет собой цитокин, состоящий из 332 аминокислот, который повышает продуцирование тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, опосредованное его рецептором, и поэтому является перспективным лекарственным средством для гематологических расстройств. Появившиеся в последнее время сообщения о том, что он стимулирует дифференциацию и пролиферацию клеток сосудистого эндотелия и эндотелиальных клеток-предшественников, дают основания для ожидания терапевтического ангиогенеза, антиартериосклеротического действия и предотвращения сердечно-сосудистых нарушений (например, непатентная публикация 1, непатентная публикация 2 и непатентная публикация 3).
Биологически активные вещества, которые, как было известно до настоящего времени, регулируют продуцирование тромбоцитов через рецептор тромбопоэтина, включают, помимо самого тромбопоэтина, низкомолекулярные пептиды, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина (например, патентная публикация 1, патентная публикация 2, патентная публикация 3 и патентная публикация 4).
В результате поиска непептидных низкомолекулярных соединений, повышающих продуцирование тромбоцитов, опосредованное рецептором тромбопоэтина, появились сообщения о низкомолекулярных соединениях, обладающих сродством к рецептору тромбопоэтина (например, патентные публикации 5-24).
1) Заявки, поданные Hokuriku Seiyaku Co., Ltd., относящиеся к 1,4-бензодиазепиновым производным (патентные публикации 5 и 6);
2) Международные выложенные патентные заявки, поданные Shionogi & Co., Ltd. (патентные публикации 7-10);
3) Международные выложенные патентные заявки, поданные SmithKline Beecham Corp (патентные публикации 11-19);
4) Японская выложенная патентная заявка, поданная Torii Pharmaceutical Co., Ltd. (патентная публикация 20);
5) Международная выложенная патентная заявка, поданная Roche Diagnostics GMBH (патентная публикация 21);
6) Международная выложенная патентная заявка, поданная Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (патентная публикация 22 и 23);
7) Японская выложенная патентная заявка, поданная Japan Tabacco Inc. (Патентная публикация 24)
Патентная публикация 1 JP-A-10-72492
Патентная публикация 2 WO96/40750
Патентная публикация 3 WO96/40189
Патентная публикация 4 WO98/25965
Патентная публикация 5 JP-A-11-1477
Патентная публикация 6 JP-A-11-152276
Патентная публикация 7 WO01/07423
Патентная публикация 8 WO01/53267
Патентная публикация 9 WO02/059099
Патентная публикация 10 WO02/059100
Патентная публикация 11 WO00/35446
Патентная публикация 12 WO00/66112
Патентная публикация 13 WO01/34585
Патентная публикация 14 WO01/17349
Патентная публикация 15 WO01/39773
Патентная публикация 16 WO01/21180
Патентная публикация 17 WO01/89457
Патентная публикация 18 WO02/49413
Патентная публикация 19 WO02/085343
Патентная публикация 20 JP-A-2001-97948
Патентная публикация 21 WO99/11262
Патентная публикация 22 WO02/062775
Патентная публикация 23 WO03/062233
Патентная публикация 24 JP-A-2003-238565
Непатентная публикация 1 Microvasc. Res., 1999: 58, p. 108-113
Непатентная публикация 2 Circ. Res., 1999: 84, p. 785-796
Непатентная публикация 3 Blood 2001:98, p. 71a-72a
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Тромбопоэтин и низкомолекулярные пептиды, обладающие сродством к рецептору тромбопоэтина, вероятно, легко разлагаются в желудочно-кишечном тракте и их обычно трудно вводить перорально. Что касается самого тромбопоэтина, сообщалось о появлении антител против тромбопоэтина.
Кроме того, хотя пероральное введение непептидных низкомолекулярных соединений и является возможным, до настоящего времени на рынок не поступало никаких практически полезных лекарственных средств.
Поэтому существует потребность в перорально вводимых низкомолекулярных соединениях, обладающих отличным сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием на этом рецепторе, в качестве профилактических, терапевтических и улучшающих состояние средств для лечения заболеваний, в случае которых активация рецептора тромбопоэтина дает эффект. Конкретно, существовала потребность в низкомолекулярных соединениях, которые могут служить в качестве средств, повышающих уровень тромбоцитов или других клеток крови путем стимуляции дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов, или в низкомолекулярных соединениях, которые можно использовать для терапевтического ангиогенеза или в качестве профилактических и терапевтических средств для лечения артериосклероза путем стимуляции эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшестенников.
Авторы настоящего изобретения провели большую исследовательскую работу с целью поиска низкомолекулярных соединений, обладающих сродством к рецептору тромбопоэтина и агонистическим действием на этом рецепторе, и в результате обнаружили, что соединения по настоящему изобретению обладают высоким сродством и агонистическим действием, в силу чего они проявляют сильное действие по повышению уровня тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации мегакариотических клеток-предшественников и мегакариоцитов. На основании этого исследования и было создано настоящее изобретение.
А именно, настоящее изобретение относится к
1. Соединению, представленному формулой (1)
где A представляет собой атом азота или CR4 (где R4 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C2-6 алкенильной группой или C2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C1-10 алкильной группой, C2-6 алкенильной группой, C2-6 алкинильной группой или C1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C2-6 алкенильными группами или одной или двумя C2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, C1-10 алкоксигруппу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппа и C1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу), C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу), SO2R5, SOR5 или COR5 (где R5 представляет собой гидроксильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа и C1-10 алкоксигруппа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу), C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу) или NR6R7 (где каждый из R6 и R7, независимо, представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу), или R6 и R7, взятые вместе, означают -(CH2)m1-E-(CH2)m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR26R27 (где каждый из R26 и R27, независимо, представляет собой атом водорода, C1-10 алкильную группу, C2-14 арильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR8 (где R8 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу)), и каждый из m1 и m2, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5, при условии, что m1+m2=3, 4 или 5)))),
B представляет собой атом кислорода, атом серы или NR9 (где R9 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу) или C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арилоксигруппа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу)) (при условии, что когда A представляет собой атом азота, B не является NH),
R1 представляет собой C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, карбоксильную группу, нитрогруппу, OCHO, цианогруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкилкарбонильная группа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа и C1-10 алкоксикарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу), тиольную группу и аминогруппу (тиольная группа и аминогруппа, необязательно, могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу и C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)))),
L1 представляет собой связь, CR10R11 (где каждый из R10 и R11, независимо, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена)), атом кислорода, атом серы или NR12 (где R12 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу)),
X представляет собой OR13, SR13 или NR14R15 (где R13 представляет собой атом водорода, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу или C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), и каждый из R14 и R15, независимо, представляет собой атом водорода, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу)),
R2 представляет собой атом водорода, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу),
L2 представляет собой связь, CR34R35 (где каждый из R34 и R35, независимо, представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена)), атом кислорода, атом серы или NR16 (где R16 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу)),
L3 представляет собой связь, CR17R18 (где каждый из R17 и R18, независимо, представляет собой атом водорода, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкоксигруппа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей C1-10 алкильную группу (C1-10 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена), C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу)), атом кислорода, атом серы или NR19 (где R19 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C1-10 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонильную группу (C1-10 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C1-10 алкоксикарбонильная группа, C1-10 алкоксигруппа и C1-10 алкилкарбонильная группа, необязательно, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, C1-10 алкоксигруппу, C1-10 алкилкарбонильную группу, C1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C1-10 алкоксикарбонильную группу, C1-10 алкилкарбониламиногруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-10 алкиламиногруппу, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, C2-14 арильную группу и C2-14 арилоксигруппу (C2-14 арильная группа и C2-14 арилоксигруппа могут быть замещены одной или несколькими C1-6 алкильными группами (C1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C2-14 арильную группу (C2-14 арильная группа, необязательно, может быть замещена одним или несколькими замест