Циннамидное соединение

Циннамидное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности к средству снижения продуцирования амилоида бета (далее указан как Aβ), которое является эффективным для лечения нейродегенеративных заболеваний, вызванных Aβ, таких как болезни Альцгеймера и синдрома Дауна.

Предпосылки изобретения

Болезнь Альцгеймера представляет собой заболевание, характеризующееся дегенерацией и утратой нейронов, а также образованием сенильных бляшек и нейрофибриллярными изменениями. В настоящее время лечение болезни Альцгеймера ограничено терапией, направленной на уменьшение симптомов при помощи уменьшающего симптомы средства, представленного ингибитором ацетилхолинэстеразы, и базовое лекарственное средство, препятствующее развитию этого заболевания, до сих пор не разработано. Для создания базового лекарственного средства от болезни Альцгеймера необходимо разработать способ контроля начала развития патологических состояний.

Считают, что Aβ белок, который является метаболитом амилоидного белка-предшественника (далее указан как APP), в значительной степени связан с дегенерацией и утратой нейронов, а также с началом развития состояний деменции (например, см. Непатентный Документ 1 и Непатентный Документ 2). Основными компонентами Aβ белка являются Aβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Aβ42, содержащий две дополнительных аминокислоты в C-концевой части. Aβ40 и Aβ42 имеют тенденцию к агрегации (например, см. Непатентный Документ 3) и составляют основные компоненты сенильных бляшек (например, Непатентный Документ 3, Непатентный Документ 4 и Непатентный Документ 5), и более того, известно, что мутации APP и генов пресенелина, которые наблюдают при семейной болезни Альцгеймера, повышают продуцирование Aβ40 и Aβ42 (например, см. Непатентный Документ 6, Непатентный Документ 7 и Непатентный Документ 8). Поэтому соединения, которые снижают продуцирование Aβ40 и Aβ42, как ожидают, будут представлять собой средство для контроля развития болезни Альцгеймера или для профилактики этого заболевания.

Указанные Aβ продуцируются, когда происходит расщепление APP под действием бета-секретазы, с последующим их отделением под действием гамма-секретазы. Принимая это во внимание, были предприняты попытки создания ингибиторов γ-секретазы и β-секретазы в целях снижения продуцирования Aβ. Многие из таких уже известных ингибиторов секретаз представляют собой пептиды или пептидомиметики, такие как L-685,458 (например, см. Непатентный Документ 9) и LY-411575 (например, см. Непатентный Документ 10, Непатентный Документ 11 и Непатентный Документ 12).

Непатентный Документ 1: Klein WL и 7 др., связанные с этим документом статьи, связывает поражение мозга при болезни Альцгеймера со следующим: присутствие лигандов олигомерного Aβ (ADDL) предполагает молекулярную основу для обратимой потери памяти, Proceeding National Academy of Science USA, 2003, Sep 2, 100(18), p. 10417-10422;

Непатентный Документ 2: Nitsch RM, и 16 др., Антитела против β-амилоида постепенно замедляют снижение когнитивной способности при болезни Альцгеймера, Neuron, 2003, May 22, 38(4), p. 547-554;

Непатентный Документ 3: Jarrett JT, и 2 др., Карбоксильное окончание β-амилоидного белка является критическим для зарождения амилоидной формации: вовлечение в патогенез болезни Альцгеймера, Biochemistry, 1993, May 11, 32(18), p. 4693-4697;

Непатентный Документ 4: Glenner GG, и др., Болезнь Альцгеймера: первоначальный отчет об очистке и идентификации нового цереброваскулярного амилоидного белка, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984, May 16, 120(3), p. 885-890;

Непатентный Документ 5: Masters CL, и 6 др., белок сердцевины амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера и синдроме Дауна, Proceeding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(12), p. 4245-4249;

Непатентный Документ 6: Gouras GK, и 11 др., Внутринейронная аккумуляция Aβ42 в мозге человека, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p. 15-20;

Непатентный Документ 7: Scheuner D, и 20 др., Уровни секретируемого амилоидного β-белка, аналогичного белку, присутствующему в сенильных бляшках при болезни Альцгеймера, повышаются in vivo в результате мутаций пресенилина 1 и 2 и APP, связанных с семейной болезнью Альцгеймера, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p. 864-870;

Непатентный Документ 8: Forman MS, и 4 др., Дифференциальные эффекты содержащего шведскую мутацию амилоидного белка-предшественника на β-амилоидную аккумуляцию и секрецию в нейронах и не-нейронных клетках, Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p. 32247-32253;

Непатентный Документ 9: Shearman MS, и 9 др., L-685458, мимик переходного состояния аспартилпротеазы, является сильным ингибитором активности γ-секретазы предшественника амилоидного β-белка, Biochemistry, 2000, Aug 1,39(30), p. 8698-8704;

Непатентный Документ 10: Shearman MS, и 6 др., Комплексные ингибиторы каталитической сайт-направленной γ-секретазы, не имеющие фармакологических различий между Notch S3 и β-APP расщеплениями, Biochemistry, 2003, Jun 24, 42(24), p. 7580-7586;

Непатентный Документ 11: Lanz TA, и 3 др., Исследования фармакодинамики Aβ в головном мозге, цереброспинальной жидкости и плазме молодых (не имеющих бляшек) мышей Tg2576 с использованием ингибитора γ-секретазы N2-[(2S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтаноил]-N1-[(7S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5H-дибензо[b,d]азепин-7-ил]-L-аланинамида (LY-411575), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, Apr, 309(1), p. 49-55;

Непатентный Документ 12: Wong GT, и 12 др., Длительное лечение при помощи ингибитора γ-секретазы LY-411575 ингибирует продуцирование β-амилоидного пептида и изменяет лимфопоэз и дифференциацию клеток кишечника, Journal of Biological Chemistry, 2004, Mar 26, 279(13), p. 12876-12882.

Раскрытие изобретения

Задачи, на решение которых направлено настоящее изобретение

Как указано выше, соединения, которые предотвращают продуцирование Aβ40 и Aβ42 из APP, предполагаются в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Aβ, представленных болезнью Альцгеймера. Однако непептидые соединения, препятствующие продуцированию Aβ40 и Aβ42 и обладающие превосходным медицинским действием, до настоящего времени не были известны. Поэтому необходимо новое низкомолекулярное соединение, которое ингибирует продуцирование Aβ40 и Aβ42.

Средства для решения задач

Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования и сначала обнаружили непептидные циннамидные соединения, которые ингибируют продуцирование Aβ40 и Aβ42 из APP, и обнаружили средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых Aβ, представленных болезнью Альцгеймера, в результате чего и было создано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к объектам, перечисленным ниже:

1) Соединение или его фармакологически приемлемая соль, представленное формулой (I):

Формула 1

(где Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A1, представленной ниже; Ar₂ представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A2, представленной ниже; X₁ представляет собой (1) -C≡C- или (2) -CR³=CR⁴- (где R³ и R⁴ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже); и

(1) R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют одну из следующих групп:

(2-1) 5-11-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (II):

Формула 2

(где Y₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵=CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже), (11) простую связь или (12) >C=CR¹³R¹⁴ (где R¹³ и R¹⁴ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже); и

m_a и m_b представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(2-2) 6-20-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (III):

Формула 3

(где Y₂ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO-, (10) -CR⁵= CR⁶- (где R⁵ и R⁶ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A4, представленной ниже, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 6-14-членную неароматическую углеводородную кольцевую группу), или (11) простую связь; и

m_a, m_b, m_c и m_d представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(2-3) 9-16-членную неароматическую гетероциклическую группу, представленную формулой (IV):

Формула 4

(где Y₃ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; и

m_a и m_b имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(2-4) группу, представленную следующей формулой:

Формула 5

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже;

(2-5) группу, представленную следующей формулой:

Формула 6

которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже;

или

R¹ и R² вместе с -X₁-CO-N- образуют одну из следующих кольцевых структур:

(3-1) циклическую группу, представленную формулой (V):

Формула 7

(где Z₁ представляет собой (1) -NH-, (2) -O-, (3) -S-, (4) -SO-, (5) -SO₂-, (6) -CH₂-, (7) -CO-, (8) -CONH-, (9) -NHCO- или (10) простую связь; Z₂ представляет собой (1) метиновую группу или (2) атом азота; R⁷ представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A3, представленной ниже; и n_a, n_b и n_c представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 4), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4;

(3-2) циклическую группу, представленную формулой (VI):

Формула 8

(где Z₃ представляет собой (1) простую связь, (2) -CO-, (3) -(CH₂)n_d- (где n_d представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3) или (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ представляют собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже;

Z₄ представляет собой (1) простую связь, (2) -O-, (3) -NRCO-, (4) -CONR-, (5) -CSNR- (6)-NRCS-(где R представляет собой заместитель, выбранный из группы заместителей A4, представленной ниже) или (7) -S-;

Z₅ представляет собой (1) простую связь, (2) иминогруппу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы заместителей A4, представленной ниже, (3) -(CH₂)n_e- (где n_e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3), (4) -CR⁸R⁹- (где R⁸ и R⁹ имеют значение, определенное выше) или (5) -O-; и

R¹ и R⁷ имеют значение, определенное выше); или

(3-3) циклическую группу, представленную следующей формулой:

Формула 9

(где R¹ и R⁷ имеют значение, определенное выше), которая может быть замещена 1-4 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, представленной ниже.

Группа заместителей A1: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) цианогруппа, (4) нитрогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C2-6-алкенильная группа, (7) C2-6-алкинильная группа, (8) C1-6-алкоксигруппа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) формильная группа, (11) C1-6-алкилкарбонильная группа и (12) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C3-8-циклоалкильной группы и C1-6-алкилкарбонильной группы).

Группа заместителей A2: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, C1-6-алкоксигруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C2-6-алкенилоксигруппа и (8) C2-6-алкинилоксигруппа.

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксильная группа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S- и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

2) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C3-8-циклоалкильной группы, (4) C2-6-алкенильной группы, (5) C2-6-алкинильной группы, (6) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена).

3) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где Ar₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) гидроксильной группы, (4) цианогруппы, (6) C1-6-алкоксигруппы (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы и C3-8-циклоалкильной группы), (7) C2-6-алкенилоксигруппы и (8) C2-6-алкинилоксигруппы.

4) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 2), где Ar₁ представляет собой имидазолильную группу, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C3-8-циклоалкильной группы и (4) C1-6-алкильной группы.

5) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 3), где Ar₂ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) цианогруппы и (4) C1-6-алкоксигруппы.

6) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где X₁ представляет собой -C≡C-.

7) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где X₁ представляет собой -CR³=CR⁴- (где R³ и R⁴ представляют собой заместители, выбранные из группы заместителей A3, представленной ниже).

Группа заместителей A3: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильной группы, атома галогена, гидроксильной группы, гидроксильной группы, содержащей защитную группу, цианогруппы, C2-6-алкенильной группы, C2-6-алкинильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфинильной группы, C1-6-алкилсульфонильной группы, C1-6-алкилкарбонильной группы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 6-14-членной неароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, и -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4) и (6) C1-6-алкоксигруппа.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

8) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 7), где X₁ представляет собой -CR³¹=CR⁴¹- (где R³¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) C1-6-алкильной группы и (4) C1-6-алкоксигруппы; и R⁴¹ представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (1) атома водорода, (2) атома галогена, (3) 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и (5) C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C1-6-алкильной группы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, и -O-A¹ (где A¹ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A5))).

Группа заместителей A5: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 атомами галогена), (8) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена) и (9) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1 - 5 атомов галогена).

9) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 8), где X₁ представляет собой -CR³²=CR⁴²- (где R³² представляет собой атом водорода или атом галогена, и R⁴² представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6-алкильной группы (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена C3-8-циклоалкильной группой или фенильной группой) и фенильной группы).

10) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 1), где R¹ и R² представляют собой группы, выбранные из заместителей, выбранных из группы заместителей A4.

Группа заместителей A4: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) нитрогруппа, (6) C3-8-циклоалкильная группа, (7) C2-6-алкенильная группа, (8) C2-6-алкинильная группа, (9) C3-8-циклоалкоксигруппа, (10) C3-8-циклоалкилтиогруппа, (11) формильная группа, (12) C1-6-алкилкарбонильная группа, (13) C1-6-алкилтиогруппа, (14) C1-6-алкилсульфинильная группа, (15) C1-6-алкилсульфонильная группа, (16) гидроксииминогруппа, (17) C1-6-алкоксииминогруппа, (18) C1-6-алкильная группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (19) C1-6-алкоксигруппа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (20) аминогруппа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (21) карбамоильная группа, которая может быть замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (22) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (23) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (24) 6-14-членная неароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (25) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4, (26) C2-6-алкенилоксигруппа, (27) C2-6-алкинилоксигруппа, (28) C3-8-циклоалкилсульфинильная группа, (29) C3-8-циклоалкилсульфонильная группа, (30) -X-A (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и А представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A4), (31) -CO-A (где A имеет значение, определенное выше) и (32) =CH-A (где A имеет значение, определенное выше).

11) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 10), где R¹ представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A8, представленной ниже, и R² представляет собой группу, выбранную из группы заместителей A6, представленной ниже.

Группа заместителей A6: (1) атом водорода, (2) C3-8-циклоалкильная группа, (3) C3-8-циклоалкоксигруппа, (4) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A² (где A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже)) и (5) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкилтиогруппы, гидроксииминогруппы, C1-6-алкоксииминогруппы, C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, представленной ниже, и -O-A² (где A² имеет значение, определенное выше)).

Группа заместителей A7: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) гидроксильная группа, (4) цианогруппа, (5) C3-8-циклоалкильная группа, (6) C3-8-циклоалкоксигруппа, (7) C1-6-алкилкарбонильная группа, (8) C1-6-алкилтиогруппа, (9) C1-6-алкилсульфинильная группа, (10) C1-6-алкилсульфонильная группа, (11) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-6-алкильной группы, 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и -O-A³ (где A³ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу)), (12) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (13) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (14) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (15) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (16) 5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (17) -CO-A³ (где A³ имеет значение, определенное выше).

Группа заместителей A8: (1) атом водорода, (2) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, цианогруппы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, формильной группы, C1-6-алкильной группы (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещена C1-6-алкильной группой, необязательно содержащей 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и -X-A² (где X представляет собой иминогруппу, -O- или -S-, и A² представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7)), (3) 6-14-членная ароматическая углеводородная кольцевая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, (4) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A7, и (5) -X-A² (где X и A² имеют значение, определенное выше).

12) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с указанным выше п. 11), где R¹ представляет собой C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа представляет собой атом водорода, C3-8-циклоалкоксигруппу, C1-6-алкильную группу (где 1 или 2 из указанных С1-6-алкильных групп может замещать один и тот же атом углерода в С1-6-алкиленовой группе, и указанные две C1-6-алкильные группы вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклическую группу (где метиленовая группа в циклической группе, которая образует кольцо, может быть замещена одним атомом кислорода)), C1-6-алкоксигруппу, 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и -O-A⁴ (где A⁴ представляет собой 6-14-членную ароматическую углеводородную кольцевую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9)), и R² представляет собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы, C3-8-циклоалкильной группы, C3-8-циклоалкоксигруппы, C1-6-алкилтиогруппы, аминогруппы (где указанная аминогруппа может быть замещены С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), 6-14-членной ароматической углеводородной кольцевой группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9, и 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей A9).

Группа заместителей A9: (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) C3-8-циклоалкильная группа, (4) C3-8-циклоалкоксигруппа, (5) C1-6-алкильная группа (где указанная C1-6-алкильная группа может быть замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и C1-6-алкильной группы), (6) C1-6-алкоксигруппа (где указанная C1-6-алкоксигруппа может быть замещена 1-5 атомами галогена или вместе с атомом углерода, с которым связываются указанные смежные C1-6-алкоксигруппы, может образовывать циклическую группу), (7) аминогруппа (где указанная аминогруппа может быть замещена С1-6-алкильными группами, необязательно содержащими 1-5 атомов галогена), (8) 5-14-членная неароматическ