Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah

Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом изобретения являются производные арил- и гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Уже известны производные фенилалкилкарбаматов и диоксан-2-алкилкарбаматов, описанные соответственно в документах FR2850377 A и WO2004/020430 A2, являющиеся ингибиторами фермента FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).

Потребность найти и разработать ингибиторы фермента FAAH существует всегда. Соединения согласно изобретению отвечают этой цели.

Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I):

в которой

A выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C_1-6-алкил, C_3-7- циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен;

Y означает или C₂-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или

C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен, или C₂-алкиниленовую группу;

Z означает группу формулы:

m означает целое число от 1 до 5;

p и q означают целые числа и определены так, что p+q является числом от 1 до 5;

n означает целое число от 1 до 7;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила,

1-оксо-3,4-дигидроизохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, индолинила, индазолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила;

R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена групп, представляющих циано-, нитро-, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_1-6-алкокси, гидроксил, C_1-6-тиоалкил,

C_1-6-фторалкил, C_1-6-фторалкокси, C_1-6-фтортиоалкил, NR₅R₆, NR₅COR₆, NR₅CO₂R₆, NR₅SO₂R₆, COR₅, CO₂R₅, CONR₅R₆, SO₂R₅, SO₂NR₅R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О и фенил, причем фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена;

R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную группу, или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C_1-6-алкильной или бензильной группой;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил,

C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Таким образом, в рамках изобретения соединения общей формулы (I) могут содержать несколько групп A, одинаковых или отличных друг от друга.

Из соединений общей формулы (I) первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

А выбран из одной или нескольких групп X и/или Y;

X означает метиленовую группу;

Y означает C₂-алкиниленовую группу;

n означает целое число от 1 до 5;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;

R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена, в частности атомов хлора и фтора, C_1-6-алкильных групп, в частности метила, C_3-7-циклоалкила, в частности циклопропил, C_1-6-алкокси, в частности метокси, NR₅R₆ и фенил;

R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают C_1-6-алкильную группу, в частности метил;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил,

C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I) вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

A, X, Y, Z, m, p, q, n, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ такие, как определено в общей формуле (I) или в первой подгруппе, какая определена выше,

и R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила.

Из соединений общей формулы (I) третью подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

A, X, Y, Z, m, p, q, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ такие, как определено в общей формуле (I) или в подгруппах, какие определены выше;

R₇ означает атом водорода;

R₈ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений определенных выше подгрупп можно назвать следующие соединения:

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиридин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиримидин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(2-изохинолин-7-илэтил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-2-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-3-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиримидин-5-илпропил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-2-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-1-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил)пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-3-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиримидин-5-илбутил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-1-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-4-илбутил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиримидин-5-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-1-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[5-(4-фторнафталин-1-ил)пент-4-ин-1-ил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[3-(пиридин-3-ил)-изоксазол-5-илпропил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[3-(4-метоксинафталин-1-ил)-изоксазол-5-илпропил]карбамат.

Из соединений общей формулы (I) одно подсемейство соединений образовано соединениями, отвечающими общей формуле (I'):

в которой

А выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен;

Y означает C₂-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или

C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен, или C₂-алкиниленовую группу;

Z означает группу формулы:

m означает целое число от 1 до 5;

p и q означают целые числа и определены так, что p+q является числом от 1 до 5;

n означает целое число от 1 до 7;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила,

1-оксо-3,4-дигидроизохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, индолинила, индазолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила;

R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена или групп: циано-, нитро-, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, гидроксил, C_1-6-тиоалкил, C_1-6-фторалкил, C_1-6-фторалкокси, C_1-6-фтортиоалкил, NR₅R₆, NR₅COR₆, NR₅CO₂R₆, NR₅SO₂R₆, COR₅, CO₂R₅, CONR₅R₆,

SO₂R₅, SO₂NR₅R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O;

R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃ , одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода или C_1-6-алкильную группу или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C_1-6-алкильной или бензильной группой;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I') первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

А выбран из одной или нескольких групп X и/или Y;

X означает метиленовую группу;

Y означает C₂-алкиниленовую группу;

n означает целое число от 1 до 5;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами, в частности фенилом;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил,

C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I') вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

A, n и R₁ такие, как определено в первой подгруппе, определенной выше;

R₇ означает атом водорода;

R₈ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений общей формулы (I') можно назвать следующие соединения:

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиридин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридазин-3-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиримидин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(2-изохинолин-7-илэтил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-2-илпропил),

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-3-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиримидин-5-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-2-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-1-илпропил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-изохинолин-4-илпропил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-(1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-3-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиримидин-5-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-1-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-4-илбутил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-бензимидазол-1-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1-(2H)-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиримидин-5-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-1-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько несимметричных углеродов. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или иных комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В контексте изобретения подразумевается, что:

- C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например C_1-3 означает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;

- алкил означает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную; например, С_1-6-алкильная группа означает углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;

- алкилен означает двухвалентную насыщенную алкильную группу, линейную или разветвленную, например С_1-3-алкиленовая группа означает двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- циклоалкил означает циклическую алкильную группу, например C_3-7-циклоалкильная группа означает циклическую углеродную группу с 3-7 атомами углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;

- алкенилен означает двухвалентную ненасыщенную алифатическую группу с 2 атомами углерода, в частности этилен;

- C₂-алкинилиен означает группу -С≡С-;

- алкокси означает -О-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- тиоалкил означает -S-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- фторалкил означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фторалкокси означает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фтортиоалкил означает тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.

Соединения согласно изобретению могут быть получены разными способами, проиллюстрированными следующими схемами.

Схема 1

Первый способ (схема 1) получения соединений общей формулы (I) состоит в том, чтобы ввести в реакцию амин общей формулы (II), в которой R₁, A и n такие, как определено в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (III), в которой V означает атом водорода или нитрогруппу, R₇ такой, как определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу. Затем полученный таким путем карбаматный сложный эфир общей формулы (IV) преобразуют в соединение общей формулы (I) путем аминолиза амином общей формулы R₈NH₂, где R₈ таково, как определено в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.

Другой способ (схема 2) получения соединений общей формулы (I) состоит во введении в реакцию производного общей формулы (V), в которой R₁, n и A таковы, как определено в общей формуле (I), и W означает гидроксильную, мезилатную, тозилатную группу или атом хлора, брома или йода, с оксазолидиндионом общей структуры (VI), в которой R₇ таково, как определено в общей формуле (I), чтобы получить производное оксазолидиндиона общей структуры (VII).

В случае когда W означает гидроксильную группу, реакция может быть проведена, следуя условиям Мицунобу (Synthesis 1981, 1-28), например, под действием диэтилазодикарбоксилата или диизопропила в присутствии трифенилфосфина. В случае когда W означает атом хлора, брома или йода или мезилатную или тозилатную группу, реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид при температуре, составляющей от 0 до 80°C. Затем полученное таким образом производное оксазолидиндиона общей формулы (VII) преобразуют в соединение общей формулы (I) путем аминолиза амином общей формулы R₈NH₂, где R₈ таково, как определено в общей формуле (I).

Схема 2

Соединения общей формулы (I), (IV) и (VII), в которой R₁ означает группу типа арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, также могут быть получены по реакции соответствующих соединений общей формулы (I), (IV) или (VII), в которых R₂ замещен атомом хлора, брома, йода или трифлатной группой в положении, в которое должна быть введена группа R₄, с производным арил- или гетероарилборной кислоты в условиях реакции Сузуки (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в условиях реакции Штилле (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25,504-524).

Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены по любому способу, описанному в литературе, например, реакцией спирта общей формулы HOCHR₅COOR, где R означает метильную или этильную группу, с фенил- или

4-нитрофенилхлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (II), (V) и (VI), а также амины общей формулы R₈NH₂, когда способ их получения не описан, могут быть закуплены или описаны в литературе, или могут быть получены другим способом, описанным в литературе или известным специалисту.

Соединения общей формулы (IV), в которой n, A, R₁ и R₇ такие, как определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу, являются новыми и также составляют часть изобретения за исключением следующих соединений:

- этил-2-[({[2-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)этил]амино}карбонил)окси]пропаноат;

- этил-2-[({[2-[5-(фенилметокси)-1H-индол-3-ил]этил)амино}карбонил)окси]пропаноат.

Соединения общей формулы (IV) полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (VII), в которой n, A, R₁ и R₇ такие, как определено в общей формуле (I), являются новыми и также составляют часть изобретения за исключением следующих соединений:

- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;

- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-5-этил-1-метилпиридиния;

- йодид 4-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;

- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;

- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;

- 3-(5-имидазо[1,2-a]пиридин-5-илпентил)-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-метил-4-тиазолил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(1H-пиррол-2-ил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[3-(2-тиенил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[4-(2-тиенил)бутил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-метил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-этил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(3-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-ацетил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-бром-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-2-тиофенкарбоксальдегид;

- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;

- 5-этил-3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-изопропил-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-этил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

-5-этил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-изопропил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-изопропил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион.

Соединения общей формулы (VII) полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).

Одну подгруппу соединений общей формулы (VII) образуют соединения, в которых:

n, A, R₁ и R₇ такие, как определено в общей формуле (I), при условии, что:

- когда R₂ означает группу пирролил, имидазо[1,2-a]пиридинил или индолинил, то R₂ замещено одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

- когда R₂ является пиридиниловой группой, то R₂ замещено одной или несколькими группами R₃ и/или R₄, где R₃ не является метилом или этилом;

- когда R₂ является тиениловой группой, то R₂ замещено одной или несколькими группами R₃ и/или R₄, где R₃ не является бромом, метилом или группой CHO или

COCH₃;

- когда R₂ является тиазолиловой группой, замещенной группой R₃, то R₃ не является метилом.

В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Микроанализ, ИК- и ЯМР-спектры и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуру и чистоту полученных соединений.

PF (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам, приведенным в первой колонке нижеследующей таблицы.

Пример 1 (соединение n 3)

[2-метиламино)-2-оксоэтил]2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат

1.1. фенилметил-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат

К раствору 4,5 г (25,60 ммоль) фенилметилэтенилкарбамата (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74-77) в 25 мл тетрагидрофурана, охлажденному до примерно -10°C, по каплям добавляют в инертной атмосфере раствор 3,12 г (12,80 ммоль)

9-борбицикло[3.3.1]нонила (BBN) в 100 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной среды ниже -10°C. Продолжают перемешивать при -10°C в течение 1 часа, затем при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляют 18 мл водного раствора гидроксида натрия (3н) и продолжают перемешивать в течение 1 часа. Затем добавляют 4,0 г (17,1 ммоль) 5-бром-2-фенилпиридина и 2,12 г (2,6 ммоль) PdCl₂ (dppf).CH₂Cl₂ (dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 18 часов.

Реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой, затем по каплям добавляют 40 мл смеси 2/1 буферного раствора (pH 7) и 30%-ного пероксида водорода. Оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Отделяют водную фазу, затем три раза экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы соединяют и промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20/80 этилацетата и циклогексана.

Получают 2,9 г продукта в виде твердой белой субстанции.

PF (°C): 118°C

1.2. 2-(6-фенилпиридин-3-ил)этанамин

К раствору 1,8 г (5,42 ммоль) фенилметил-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамата, полученного на стадии 1.1, в 50 мл дихлорметана, охлажденному до примерно 0°C, по каплям добавляют 9 мл 33%-ной бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении, остаток соединяют с дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Отделяют водную фазу и дважды экстрагируют ее этилацетатом. Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Получают 0,86 г продукта в виде масла, используемого на следующей стадии как есть.

1.3. этил-({[2-(6-фенилпиридин-3-ил)этил]амино}карбонил)оксиацетат

Раствор 0,85 г (4,29 ммоль) 2-(6-фенилпиридин-3-ил)этанамина, полученного на стадии 1.2, и 1,25 г (5,58 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 40 мл толуола нагревают до 60°C в течение 12 часов. Доводят до температуры окружающей среды, нерастворимую фракцию отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана.

Получают 1,06 г продукта в виде масла.

1.4. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат

К раствору 1,0 г (3,06 ммоль) этил({[2-(6-фенилпиридин-3-ил)этил]амино}карбонил)оксиацетата, полученного на стадии 1.3, в 6 мл метанола, добавляют 4,6 мл (9,17 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 4 часов.

После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Получают твердую белую субстанцию, которую кристаллизуют в этилацетате.

Получают 0,510 г продукта в виде твердой белой субстанции.

ЖХ-МС: M+H=314

PF (°C): 130-132°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,85 (д, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,55 (кв, 2H); 4,60 (с, 2H); 5,05 (шир. с, 1H); 6,10 (шир. с, 1H); 7,50 (м, 3H); 7,70 (м, 2H); 8,0 (д, 2H); 8,60 (с, 1H).

Пример 2 (соединение n 56)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат

2.1. 1-(4-бромбутил)-1H-индол

К раствору 2 г (17,07 ммоль) 1H-индола и 1,15 мл (51,22 ммоль) 1,4-дибромбутана в 80 мл диметилформамида, охлажденного на бане ледяной воды, малыми порциями добавляют 0,96 г (17,07 ммоль) гидроксида натрия. Баню удаляют и продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 15 часов.

После концентрирования при пониженном давлении остаток вводят в воду и этилацетат. Отделяют водную фазу, дважды экстрагируют ее этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/99 этилацетата и циклогексана.

Получают 3 г продукта в виде желтого масла.

2.2. 3-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион

Раствор 3 г (11,90 ммоль) 1-(4-бромбутил)-1H-индола, полученного на стадии 2.1, 2,41 г (23,80 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) и 2,74 г (23,80 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 30 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов в инертной атмосфере.

Концентрируют при пониженном давлении. Остаток вводят в этилацетат и воду, отделяют водную фазу, дважды экстрагируют ее этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10/90, затем 20/80 этилацетата и циклогексана.

Получают 2 г продукта в виде твердой белой субстанции.

2.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат

Действуют, как описано в примере 1 (стадия 1.4). Из 0,90 г (3,31 ммоль) 3-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 2.2, и 5 мл (9,93 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 98/2 дихлорметана и метанола получают 0,70 г продукта в виде твердой аморфной белой субстанции.

ЖХ-МС: M+H=304

PF (°C): 64-67°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50 (м, 2H); 1,90 (м, 2H); 2,80 (д, 3H); 3,20 (кв, 2H); 4,20(т, 2H); 4,55 (с, 2H); 5,95 (шир.с, 1H); 6,10 (шир.с, 1H); 6,50 (д, 1H); 7,20 (м, 3H); 7,40 (д, 1H); 7,70 (д, 1H).

Пример 3 (соединение 71)

[2-амино-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат

3.1. 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ол

В атмосфере аргона к суспензии 1,78 г (7 ммоль) 1-йодонафталина, 1,48 мл (10,5 ммоль) триэтиламина, 0,066 г (0,35 ммоль) йодида меди и 0,147 г (0,21 ммоль) дихлорида ди(трифенилфосфин)палладия (Ph₃P)₂PdCl₂ в 4 мл ацетонитрила по каплям добавляют раствор 0,59 г (7 ммоль) 4-пентин-1-ола в 3 мл ацетонитрила . Перемешивают 3 часа при температуре окружающей среды, затем добавляют 4 г оксида кремния и выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 80/20, затем 60/40 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,22 г продукта в виде желтого масла.

3.2. метансульфонат 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ила

К раствору 1,2 г (5,71 ммоль) 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ола, полученного на стадии 3.1, и 1,6 мл (11,4 ммоль) триэтиламина в 12 мл дихлорметана, охлажденного на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 0,85 г (7,42 ммоль) диметансульфонилхлорида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают 1 час при 0°C, затем 2 часа при температуре окружающей среды. Затем добавляют 25 мл воды и 75 мл дихлорметана. Органическую фазу декантируют, промывают ее 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат ее над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 1,68 г продукта в виде оранжевого масла, непосредственно используемого на следующей стадии.

3.3. 3-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.

Растворяют 1,64 г (5,70 ммоль) метансульфоната 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ила, полученного на стадии 3.2, и 0,72 г (7,1 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона в 9 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,3 г (11,4 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в растворе в 3 мл тетрагидрофурана. Кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 25 мл этилацетата и 6 г оксида кремния. Выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90/10, затем 80/20 и 70/30 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,33 г продукта в виде твердой белой субстанции.

PF (°C): 99-101°C

3.4. (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат

Растворяют 0,75 г (2,56 ммоль) 3-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 3.3, в 18 мл 7M раствора аммиака (126 ммоль) в метаноле. Оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Затем добавляют 3 г оксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 96/4 и 94/6 дихлорметана и метанола. Затем рекристаллизуют в смеси этилацетата и диизопропилового эфира, чтобы получить 0,59 г продукта в виде белых кристаллов.

ЖХ-МС: M+H=311

PF (°C): 105-108°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,33 (д, 1H); 7,85 (м, 2H); 7,70-7,40 (м, 4H); 5,90 (шир.м, 1H); 5,50 (шир.м, 1H); 5,20 (шир.м, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 2,70 (т, 2H); 1,95 (м, 2H).

Пример 4 (соединение 29)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил)карбамат

4.1. 3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропан-1-ол

К раствору 1,18 мл (12,6 ммол