Фенильные производные в качестве ppar агонистов
Патент 2374230
Авторы
- АККЕРМАНН Жан (CH)
- БИНДЖЕЛИ Альфред (CH)
- ГРЕТЕР Уве (DE)
- ИРТ Жорж (FR)
- КУН Бернд (CH)
- МЕЙЕР Маркус (DE)
- МОР Петер (CH)
- МЭРКИ Ханс-Петер (CH)
- РАЙТ Матью Блейк (CH)
- ЭБИ Иоганнес (CH)
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/435 - содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома
- A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
- A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм
- C07D213/30 - атомы кислорода
- C07D213/32 - атомы серы
- C07D213/38 - только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота
- C07D213/46 - атомы кислорода
- C07D213/56 - амиды
- C07D213/75 - амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы
- C07D213/82 - в положении 3
- C07D237/08 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
- C07D239/26 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
- C07D239/28 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода кольца
- C07D241/12 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Фенильные производные в качестве ppar агонистов
Иллюстрации
Изобретение относится к соединениям формулы
и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где X1 обозначает О, S, СН2; R1 обозначает водород; R2 обозначает водород или C1-С7алкил, R3 обозначает водород или C1-C7алкил; R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси-С1-С7алкил, фторС1-С7алкил; R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает
где X2 обозначает S, О, NR9, (СН2)PNR9CO или (CH2)PCONR9, R9 обозначает водород, С1-С7алкил; один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12; R10 обозначает C1-C7алкил, С3-С7циклоалкил; R11 обозначает водород; R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, С1-С7алкила, С3-С7циклоалкила, фторС1-С7алкила, С1-С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС1-С7алкила, ди-C1-C7алкиламино-С1-С7алкила; R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном; m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4; при условии, что исключены соединения формулы I, где X1 обозначает O, R2 и R3 обозначают водород; R6 представляет собой
Х2 обозначает О или S, и m=0. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, обладающим агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα. 2 н. и 26 з.п. ф-лы.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения формулы и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, гдеX1 обозначает О, S, CH2;R1 обозначает водород;R2 обозначает водород или С1-С7алкил,R3 обозначает водород или C1-C7алкил;R4 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, С1-С7алкокси-С1-С7алкил, фторС1-С7 алкил;R5, R6 и R7 независимо друг от друга обозначают водород, С1-С7алкил, галоген, фторС1-С7алкил; и при этом один из R5, R6 и R7 обозначает где X2 обозначает S, О, NR9, (CH2)PNR3CO или (CH2)PCONR9,R9 обозначает водород, С1-С7алкил;один или два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12 R10 обозначает С1-С7алкил, С3-С7циклоалкил;R11 обозначает водород;R12 независимо друг от друга в каждом случае выбирают из водорода, C1-С7алкила, С3-С7циклоалкила, фторС1-С7 алкила, С1-С7алкокси-С1-С7алкила, гидроксиС1-С7алкила, ди-С1-С7алкиламино-С1-С7лкила;R13 обозначает фенил или гетероарил, представляющий собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой CF3, низшей фторалкоксигруппой или галогеном;m=0 или 1, n=0, 1, 2, и p=0, 1 или 2, и сумма m, n и p=1, 2, 3 или 4;при условии, что исключены соединения формулы I, где Х1 обозначает О, R2 и R3 обозначают водород;R6 представляет собой X2 обозначает О или S, и m=0.
2. Соединения формулы I по п.1, гдеX2 обозначает NR9, (CH2)PNR9CO или (CH2)PCONR9,R9 обозначает водород, С1-С7алкил; и р=0, 1 или 2.
3. Соединения формулы I по п.1, гдеX2 обозначает NR9, иR9 обозначает водород, С1-С7алкил.
4. Соединения формулы I по п.1, гдеX2 обозначает (СН2)PNR9CO или (CH2)PCONR9,R9 обозначает водород, С1-С7алкил; и р=0, 1 или 2.
5. Соединения формулы I по п.1, где R9 обозначает C1-С7алкил.
6. Соединения формулы I по п.2, выбранные из группы, состоящей из:(2-(3-Метоксипропил)-4-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]амино}фенокси)уксусной кислоты,[рац]-[2-Метил-4-(метил-{1-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутил}амино)фенокси]уксусной кислоты,(4-{[6-(4-Хлорфенил)пиридин-3-илметил]метиламино}-2-метилфенокси)уксусной кислоты,2-Метил-2-[3-(метил-{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)фенокси]пропионовой кислоты и(4-{[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметил]метиламино}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
7. Соединения формулы I по п.4, выбранные из группы, состоящей из:2-Метил-2-(3-{метил-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илметил]карбамоил}фенокси)пропионовой кислоты,2-[3-({2-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]ацетил}метиламино)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты,2-Метил-2-[3-(метил{2-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]ацетил}амино)-5-трифторметилфенокси]пропионовой кислоты,2-[4-({[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты и2-Метил-2-(4-{[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-илкарбамоил]метил}фенокси)пропионовой кислоты.
8. Соединения формулы I по п.4, выбранные из группы, состоящей из:2-[3-Хлор-4-({[4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты,2-Метил-2-[4-({[4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-карбонил]амино}метил)фенокси]пропионовой кислоты и2-(4-{[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илкарбамоил]метил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты.
9. Соединения формулы I по п.1, где Х1 и X2 обозначают О и R2 обозначает С1-С7алкил.
10. Соединения формулы I по п.1, где Х1 и Х2 обозначают О и R2 и R3 обозначают С1-С7алкил.
11. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из2-Метил-2-{2-метил-4-[2-метил-6-(3-трифторметилфенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты,2-Метил-2-{2-метил-4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты и2-{4-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
12. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из:2-Метил-2-{2-метил-4-[2-метил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]фенокси}пропионовой кислоты,2-{4-[4-Циклопропил-2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и2-{4-[4-(2-Метоксиэтил)-6-метил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
13. Соединения формулы I по п.10, выбранные из группы, состоящей из:2-{4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,2-{4-[4-Метоксиметил-6-метил-2-(3-трифторметилфенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,2-(4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,2-{4-[4-Метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты,2-{4-[2-Циклопропил-6-(4-трифторметоксифенил)-4-трифторметилпиридин-3-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты и2-{4-[4-Метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-илметокси]-2-метилфенокси}-2-метилпропионовой кислоты.
14. Соединения формулы I по п.1, где Х1 и X2 обозначают О и m=1.
15. Соединения формулы I по п.14, выбранные из группы, состоящей из:[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этокси}-2-метилфснокси)уксусной кислоты и[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]бутокси}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
16. Соединения формулы I по п.1, где Х1 обозначает S.
17. Соединения формулы I по п.16, выбранные из группы, состоящей из:[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]этокси}фенилсульфанил)уксусной кислоты и[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]бутокси}фенилсульфанил)уксусной кислоты.
18. Соединения формулы I по п.1, где X1 обозначает О, X2 обозначает S и m=1.
19. Соединения формулы I по п.18, выбранные из группы, состоящей из:[рац]-(2-Метил-4-{1-[2-метил-6-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-ил]-этилсульфанил}фенокси)уксусной кислоты и[рац]-(4-{1-[4-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-5-ил]этилсульфанил}-2-метилфенокси)уксусной кислоты.
20. Соединения формулы I по п.1, где R13 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, группой CF3, фторС1-С7алкоксигруппой.
21. Соединения формулы I по п.1, где R13 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный группой CF3, галогеном.
22. Соединения формулы I по п.21, где R13 обозначает фенил, замещенный, галогеном или группой CF3.
23. Соединения формулы I по п.1, где R13 обозначает фенил, замещенный фторС1-С7алкоксигруппой.
24. Соединения формулы I по п.1, где R3 обозначает С1-С7алкил.
25. Соединения формулы I по п.1, где два из Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают N, а остальные обозначают C-R12.
26. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, являющихся PPARδ и/или PPARα агонистами.
27. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении PPARδ и/или PPARα, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, предназначенная для изготовления лекарственных средств, являющихся PPARδ и/или PPARα агонистами.