Соединения карбоновых кислот и медицинские композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента

Соединения карбоновых кислот и медицинские композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к (1) соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

где все символы имеют значения, которые указаны далее, его солям, его сольватам и его пролекарственным формам,

(2) к способу его получения,

(3) к фармацевтической композиции, содержащей ее в качестве активного ингредиента, и

(4) его применению.

Простагландин D₂ (сокращенно PGD₂) известен как один из метаболитов, образующийся через каскад арахидоновой кислоты, и считается одним из химических медиаторов, принимающих участие в аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, бронхиальная астма и аллергический конъюктивит. Известно, что PGD₂, главным образом, образуется в мастоцитах и высвобождается из них и что высвобожденный PGD₂ проявляет сужение бронхов, стимуляцию проницаемости сосудов, расширение или сужение кровеносных сосудов, стимуляцию выделения слизи и ингибирование агрегации тромбоцитов. Сообщалось также, что PGD₂ вызывает бронхостеноз и закупорку носа in vivo, а также продуцирование избыточных количеств PGD₂ на месте патологического поражения у пациентов, страдающих от системного мастоцитоза, аллергического ринита, бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы и т.п. (N. Engl. J. Med. 1989; 303: 1400-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 597-602, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 33-42, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1987; 113: 179- 83, J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82: 869-77, J. Immunol. 1991; 146: 671-6, J. Allergy Clin. Immunol. 1989; 83: 905- 12, N. Eng. J. Med. 1986; 315: 800-4, Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142, 126-32, J. Allergy Clin. Immunol. 1991; 87: 540-8, J. Allergy Clin. Immunol 1986; 78: 458-61). PGD₂, что также сообщалось, принимает участие в нервной активности, в частности, в процессе сна, гормональной секреции и боли. Кроме того, были сообщения о том, что он принимает участие в агрегации тромбоцитов, в метаболизме гликогена и регулировании внутриглазного давления.

PGD₂ проявляет свою биологическую активность через связывание с рецептором DP, который является одним из рецепторов PGD₂. Так как антагонисты рецептора DP связываются с их рецептором и проявляют антагонистическую активность, предполагается, что антагонисты рецептора DP применимы для профилактики и/или лечения болезней, таких как аллергические болезни (например, аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма и пищевая аллергия), системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, акне, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом (например, атопический дерматит, крапивница, аллергический конъюктивит, аллергический ринит и контактный дерматит), болезни (например, катаракта, отслоение сетчатки, воспаление, инфекция и нарушения сна), которые возникают вторично как результат поведения, сопровождающегося зудом (например, царапание и избивание), воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника, интерстициальный цистит, мышечная дистрофия, полимиозит, рассеянный склероз и т.п. Он также принимает участие в процессе сна и в агрегации тромбоцитов и, вероятно, применим также при таких болезнях.

Например, в описании WO86/05779 соединения, представленные формулой (T)

(в формуле A^T представляет атом водорода, фенил или фенокси; n^T представляет целое число от 3 до 10; R^1T представляет атом водорода или низший алкокси; X^1T представляет -CH₂-Y^1T- (в группе Y^1T означает -O-, -S- или -NH-), -CO-Y^2T- (в группе

Y^2T означает -О-, -S- или -NH-) и т.п.; представляет группу, представленную формулой и т.п.; R^2T представляет атом водорода, атом галогена, нитро, гидроксил, низший алкокси, циано, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, галоген-низший алкил или группу, представленную -NR^4TR^5T-, и т.п.; X^2T представляет формулу -Y^3T-Y^4T- (в группе Y^3T означает одинарную связь, -O-, -S- или -NH- и Y^4T представляет C1-6 алкилен, который может быть прерван атомом серы) и т.п.; и DT означает карбоксил или низший алкоксикарбонил и тому подобное), применимы в качестве антагонистов для SRS-A (медленно реагирующего вещества анафилаксии).

Среди рецепторов простагландина много рецепторов, включая подтипы, и каждый из них имеет особое фармакологическое действие. Итак, если новые соединения, которые специфически связываются с рецепторами DP и слабо связываются с другими рецепторами простагландина, могут быть обнаружены, они могут быть фармацевтическими агентами, имеющими незначительный побочный эффект, так как никакие другие функции не привносятся. Следовательно, такие фармацевтические агенты требуется найти.

Были проведены интенсивные исследования для выявления соединений, которые специфически связываются с рецепторами DP и проявляют антагонистическую активность, и в результате было обнаружено, что соединения карбоновых кислот, представленные формулой (I), решают проблему с завершением данного изобретения.

Таким образом, данное изобретение относится к следующему.

1. Соединению карбоновой кислоты, представленному формулой (I)

где R¹ представляет (1) атом водорода, (2) C1-4 алкил, (3) C2-4 алкенил или (4) бензил;

E представляет -CO-, -SO₂- или -CH₂-;

R² представляет (1) атом галогена, (2) C1-6 алкил, (3) C1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NR⁶R⁷ или (11) C1-4 алкил, замещенный -OR⁸, (12) окисленный C1-6 алкил, (13) -SO₂R¹¹, (14) -SOR¹¹ или (15) -SR¹¹, или два заместителя R² на соседних атомах углерода вместе представляют (1) C2-5 алкилен, который может быть замещен заместителем, один атом углерода которого может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, который может быть окисленным, или (2) C2-5 алкенилен, который может быть замещен заместителем, один атом углерода которого может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы;

R³ представляет (1) атом галогена, (2) C1-6 алкил, (3) C1-6 алкокси, (4) гидроксил, (5) тригалогенметил, (6) циано, (7) фенил, (8) пиридил, (9) нитро, (10) -NR⁶R⁷ или (11) C1-4 алкил, замещенный -OR⁸, (12) окисленный C1-6 алкил, (13) -SO₂R¹¹, (14) -SOR¹¹ или (15) -SR¹¹;

R⁶ и R⁷, каждый независимо, представляют атом водорода или C1-4 алкил;

R⁸ представляет C1-4 алкил, фенил или пиридил;

R⁴ представляет (1) атом водорода, (2) C1-6 алкил, (3) бензил или (4) окисленный C1-6 алкил;

R⁵ представляет (1) C1-6 алкил, (2) C1-10 алкокси, (3) C1-6 алкил, замещенный C1-6 алкокси, (4) атом галогена, (5) гидроксил, (6) тригалогенметил, (7) нитро, (8) -NR⁹R¹⁰, (9) фенил, (10) фенокси, (11) оксо, (12) C2-6 ацил, (13) циано или (14) -SO₂R¹¹, (15) -SOR¹¹, (16) -SR¹¹, (12) окисленный C1-6 алкил;

R⁹ и R¹⁰, каждый независимо, представляют атом водорода или C1-4 алкил, и

R¹¹ представляет C1-6 алкил или фенил, который может быть замещенным;

где радикалы R⁶ - R¹¹ в радикалах R² - R⁵ могут быть одинаковыми или, каждый независимо, разными;

представляет C5-12 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;

G представляет (1) C1-6 алкилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (2) C2-6 алкенилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или (3) C2-6 алкинилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;

представляет C5-12 моноциклическое или бициклическое карбоциклическое кольцо или 5-12-членный моноциклический или бициклический гетероцикл;

m представляет 0 или целое число от 1 до 4,

n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и

i представляет 0 или целое число от 1 до 11,

где R² могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R³ могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R⁵ могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и

R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют (1) C1-4 алкил, который может быть окисленным, (2) атом галогена, (3) тригалогенметил, (4) гидроксил, который может быть защищенным, (5) аминогруппу, которая может быть защищенной, (6) фенил, который может быть замещенным, (7) пиридил, который может быть замещенным, или (8) атом водорода, или R¹² и R¹³, взятые вместе, представляют (1) оксо, (2) C2-5 алкилен, который может быть замещенным заместителем, один атом углерода которого может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы, или (3) C1-6 алкилиден, который может быть замещенным, и

где, когда R¹² и R¹³, оба одновременно, представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(32);

(1) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,

(2) (4-хлор-3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(3) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(4) (4-хлор-3-((5-хлор-2-фтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(5) (4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(6) (4-хлор-3-((2-фтор-5-метил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(7) (4-хлор-3-((2,5-дифтор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(8) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,

(9) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,

(10) (3-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(11) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(12) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,

(13) (5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,

(14) (5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,

(15) (5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,

(16) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(17) (5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-фторфенил)уксусная кислота,

(18) (5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,

(19) (5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-2-метилфенил)уксусная кислота,

(20) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,

(21) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,

(22) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-фторфенил)уксусная кислота,

(23) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)уксусная кислота,

(24) (3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота,

(25) (4-хлор-3-((4-((2R)-2,3-дигидро-1,4-бензодиксин-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(26) (2-хлор-5-((2,3-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(27) (2-хлор-5-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(28) (2-хлор-5-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(29) (4-хлор-3-((4-((3R)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(30) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((3R)-5-метил-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота,

(31) (4-хлор-3-((4-((2S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)фенил)уксусная кислота и

(32) (3-((4-(1,3-бензодиоксол-2-илметокси)-2,6-диметилбензоил)амино)-4-хлорфенил)уксусная кислота, их соли, их сольваты или их пролекарственные формы.

2. Соединению по п.1, где обозначение представляет группу формулы

где обозначение представляет C5-6 насыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы;

обозначение представляет C5-6 насыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота, один или два атома кислорода и/или атом серы;

представляет одинарную или двойную связь; и

другие символы имеют такие же значения, которые определены в п.1, его соли, его сольвату или его пролекарственной форме.

3. Соединению по п.2, где группа формулы представляет группу, выбранную из дигидробензоксазин-2-ила, бензодиоксан-2-ила, бензоксатиан-2-ила, дигидробензофуран-2-ила, дигидробензофуран-3-ила, бензодиоксол-2-ила, индолин-2-ила и индолин-3-ила.

4. Соединению по п.2, где n означает целое число от 2 до 4.

5. Соединению по п.4, где группа формулы представляет группу формулы , где все символы имеют указанные в п.1 значения.

6. Соединению по п.5, где группа формулы представляет группу или , где все символы имеют указанные в п.1 значения.

7. Соединению по п.6, где радикалы R³, каждый независимо, представляют (1) атом галогена, (2) C1-6 алкил, (3) C1-6 алкокси или (4) тригалогенметил.

8. Соединению по п.2, где R¹² и R¹³, каждый независимо, представляют (1) C1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил, который может быть защищенным, или (4) атом водорода, или R¹² и R¹³, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) C2-5 алкилен, который может быть замещен заместителем, где один его атом углерода может быть заменен атомом кислорода, атомом азота или атомом серы.

9. Соединению по п.7, которое выбрано из следующих:

(1) 2-(4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,

(2) (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(дифтор)уксусная кислота,

(3) (4-хлор-3-((2-хлор-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)(оксо)уксусная кислота,

(4) 2-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,

(5) 2-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)-2-метилпропановая кислота,

(6) 2-(3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-4-метилфенил)-2-метилпропановая кислота,

(7) 1-(4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(8) 1-(4-хлор-3-((2,5-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(9) 1-(4-хлор-3-((2-этил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)циклопропанкарбоновая кислота,

(10) (4-хлор-3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)фенил)уксусная кислота и

(11) (3-((2,6-диметил-4-(((2S)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-2-ил)метокси)бензоил)амино)-5-метилфенил)уксусная кислота.

10. Фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I)

где все символы имеют такие же значения, как указанные в п.1, его соль, его сольват или его пролекарственную форму.

11. Фармацевтической композиции по п.10, которая является антагонистом рецептора DP.

12. Фармацевтической композиции по п.10, которая является агентом для профилактики и/или лечения болезней, опосредуемых рецептором DP.

13. Фармацевтической композиции по п.12, где болезнью, опосредуемой рецептором DP, является аллергическая болезнь, системный мастоцитоз, расстройства, сопровождающиеся системной активацией мастоцитов, анафилактический шок, бронхостеноз, крапивница, экзема, акне, аллергический бронхиальный легочный аспергилломикоз, синусит, мигрень, назальный полип, анафилактический васкулит, эозинофильный синдром, контактный дерматит, болезни, сопровождающиеся зудом, болезни, возникающие вторично в результате поведения, сопровождающегося зудом, воспаление, хронические обструктивные легочные болезни, ишемическое реперфузионное поражение, инсульт, аутоиммунная болезнь, травматическое повреждение мозга, гепатопатия, отторжение трансплантата, хронический ревматоидный артрит, плеврит, остеоартрит, болезнь Крона, язвенный колит, синдром повышенной раздражимости кишечника, интерстициальный цистит, мышечная дистрофия, полимиозит, рассеянный склероз, нарушения сна или болезнь, относящаяся к агрегации тромбоцитов.

14. Фармацевтической композиции по п.13, где аллергической болезнью является аллергический ринит, аллергический конъюктивит, атопический дерматит, бронхиальная астма или пищевая аллергия.

15. Фармацевтической композиции, содержащий комбинацию соединения, представленного формулой (I) по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы и одного или нескольких других агентов, выбранных из таких, как антигистаминный агент, супрессор высвобождения медиатора, ингибитор тромбоксан-синтетазы, антагонист рецептора тромбоксана А2, антагонист рецептора лейкотриена, стероидный агент, стимулятор альфа-адренергического рецептора, производное ксантина, антихолинергический агент и ингибитор синтазы оксида азота.

16. Применению соединения, представленного формулой (I), по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы для производства фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, опосредуемых рецептором DP.

17. Применению соединения, представленного формулой (I), по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы для получения антагониста рецептора DP.

18. Способу профилактики и/или лечения заболеваний, опосредуемых рецептором DP, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения, представленного формулой (I), по п.1, его соли, его сольвата или его пролекарственной формы.

В данном описании C1-4 алкил включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

В данном описании C1-6 алкил включает линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и изогексил.

В данном описании C2-4 алкенил включает линейный или разветвленный алкенил, такой как этенил, пропенил и бутенил.

В данном описании C1-6 алкокси включает линейный или разветвленный алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси и изогексилокси.

В данном описании C1-10 алкокси включает линейный или разветвленный алкокси, выбранный из метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси и децилокси.

В данном описании C2-6 ацил включает линейный или разветвленный ацил, такой как этаноил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2-метилбутаноил, 3-метилбутаноил, гексаноил, 2-метилпентаноил, 3-метилпентаноил, 4-метилпентаноил, 2-этилбутаноил и 2,3-диметилбутаноил.

В данном описании атом галогена включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

В данном описании тригалогенметил представляет метил, замещенный тремя атомами галогена.

В данном описании C1-4 алкилен включает линейный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилены и изобутилен.

В данном описании C2-4 алкенилен включает линейный или разветвленный алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен и бутадиенилен.

В данном описании C2-4 алкинилен включает линейный или разветвленный алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен и 1- или 2-бутинилен.

В данном описании C1-6 алкилен, содержащий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, включает линейный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, пентилен и гексилен, или линейный или разветвленный C1-6 алкилен, в котором один или два атома углерода в метилене, этилене, пропилене, изопропилене, бутилене, изобутилене, пентилене и гексилене замещены одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота (остаточная связь указанного атома азота связана с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.)), атома кислорода и атома серы, например, линейный или разветвленный C1-6 алкилен, содержащий один или два гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-S-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₃-N(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-NH-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-N(CH₃)-, -(CH₂)₃-O- и -(CH₂)₃-S-, где единственный атом углерода в алкилене связан с соседним -O-.

В данном описании C2-6 алкенилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, включает линейный или разветвленный алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен, пентенилен и гексенилен, или C2-6 алкенилен, в котором один или два атома углерода в винилене, пропенилене, 1- или 2-бутенилене, бутадиенилене, пентенилене и гексенилене замещены одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота (остаточная связь указанного атома азота связывается с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом и этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.)), атома кислорода и атома серы, например, линейный или разветвленный C2-6 алкенилен, содержащий один или два гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в -CH=CH-NH-, -CH=CH-N(CH₃)-, -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH=CH-CH₂-NH-, -CH=CH-CH₂-N(CH₃)-, -CH=CH-CH₂-O- и -CH=CH-CH₂-S-, где только атом углерода в алкенилене связывается с соседним -O-.

В данном описании C2-6 алкинилен, имеющий от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, включает линейный или разветвленный алкинилен, такой как этинилен, 1- или 2-пропинилен, 1- или 2-бутинилен, пентинилен и гексинилен, или C2-6 алкинилен, в котором один или два атома углерода в этинилене, 1- или 2-пропинилене, 1- или 2- бутинилене, пентинилене, гексинилене и гексенилене замещены одним или двумя гетероатомами, выбранными из атома азота (остаточная связь указанного атома азота связывается с атомом водорода, C1-6 алкилом, C2-6 ацилом или C1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом и т.п.)), атома кислорода и атома серы, например, линейный или разветвленный C2-6 алкинилен, содержащий один или два гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, в -C≡C-NH-, -C≡C-N(CH₃)-, -C≡C-O-, -C≡C-S-, -C≡C-CH₂-NH-, -C≡C-CH₂-N(CH₃)-, -C≡C-CH₂-O- и -C≡C-CH₂-S-, где только атом углерода в алкенилене связывается с соседним -O-.

В данном описании окисленный C1-6 алкил включает C1-6 алкил, замещенный 1-3 гидроксильными группами и/или 1-3 оксогруппами, где атом углерода, к которому присоединены две или более гидроксильных групп и/или оксогрупп, ограничивается атомом углерода в концевом положении, такой как гидроксиметил, формил, карбокси, 2-гидроксиэтил, 2-оксоэтил, карбоксиметил, 1-гидроксиэтил, ацетил, 3-гидроксипропил, 3-оксопропил, 2-карбоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 4-оксобутил, 3-карбоксипропил, 3-гидроксибутил, 3-оксобутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-3-оксопропил, 2-карбоксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-3-оксопропил, 2-карбокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидроксиметилпропил, 1-формилпропил, 1-карбоксипропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-оксоэтил и 1-карбокси-1-метилэтил и т.п.

В данном описании C1-4 алкил, который может быть окисленным, включает C1-4 алкил, который может быть замещенным 1-3 гидроксильными группами и/или 1-3 оксогруппами, где атом углерода, к которому присоединены две или более гидроксильных групп и/или оксогрупп, ограничивается атомом углерода в концевом положении, такой как линейный или разветвленный C1-4 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, гидроксиметил, формил, карбокси, 2-гидроксиэтил, 2-оксоэтил, карбоксиметил, 1-гидроксиэтил, ацетил, 3-гидроксипропил, 3-оксопропил, 2-карбоксиэтил, 2-гидроксипропил, 2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилэтил, 4-гидроксибутил, 4-оксобутил, 3-карбоксипропил, 3-гидроксибутил, 3-оксобутил, 3-гидрокси-2-метилпропил, 2-метил-3-оксопропил, 2-карбоксипропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 3-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-3-оксопропил, 2-карбокси-1-метилэтил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 1-метил-2-оксопропил, 1-гидрокси-1-метилпропил, 1-гидроксиметилпропил, 1-формилпропил, 1-карбоксипропил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-оксоэтил, 1-карбокси-1-метилэтил и т.п.

В данном описании защитная группа в "гидроксиле, который может быть защищен", и "аминогруппе, которая может быть защищена", включает, например, алкил, который может иметь заместители, карбоциклическое кольцо, которое может иметь заместитель (заместители), гетероцикл, который может иметь заместитель (заместители), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил и т.п., такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонил (например, C6-10 ароматическое циклическое кольцо-сульфонил и т.п., такой как фенилсульфонил и т.п.), ацилгруппы и т.п. Алкил в "алкиле, который может иметь заместитель (заместители)", включает, например, линейный или разветвленный C1-20 алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и т.п. Заместитель в "алкиле, который может иметь заместитель (заместители)" включает гидроксил, амино, карбокси, нитро, азид, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-амино (например, N-фениламино и т.п.), N-ароматическое кольцо-N-алкиламино (например, N-фенил-N-метиламино, N-фенил-N-этиламино, N-фенил-N-пропиламино, N-фенил-N-бутиламино, N-фенил-N-пентиламино, N-фенил-N-гексиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, гексилокси и т.п.), C3-7 циклоалкил-C1-6 алкокси (например, циклогексилметилокси, циклопентилэтилокси и т.п.), C3-7 циклоалкилокси (например, циклогексилокси и т.п.), C7-15 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси, нафтилэтилокси и т.п.), фенокси, C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), алкилсульфонил (например, C1-4 алкилсульфонил и т.п., такой как метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.), ароматическое кольцо-сульфонилгруппа (например, C6-10 ароматическое кольцо-сульфонил и т.п., такой как фенилсульфонил и т.п.), ацил (например, C1-6 алканоил и т.п., такой как формил, ацетил, пропаноил и пивалоил, и C6-10 ароматическое кольцо-карбонил и т.п., такой как бензоил и т.п.) и т.п. Алкил может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. Карбоциклическое кольцо в "карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель (заместители)" включает C3-15 моноциклическое, дициклическое или трициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью, или частично.

C3-15 моноциклическое, дициклическое или трициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью, или частично, включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, нафталин, азулен, пергидроазулен, пергидропентален, инден, пергидроинден, индан, нафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, бифенилен, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен и т.п.

C3-15 моноциклическое, дициклическое или трициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью, или частично, включает бициклическое карбоциклическое кольцо, содержащее спиро-связь и сконструированное бициклическое карбоциклическое кольцо, такое как спиро[4,4]нонан, спиро[4,5]декан, спиро[5,5]ундекан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,1]гепт-2-ен, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[3,3,1]гепт-2-ен, бицикло[2,2,2]октан, бицикло[2,2,2]окт-2-ен, кольцо адамантина, норадамантана и т.п.

Заместитель в "карбоциклическом кольце, которое может иметь заместитель (заместители)" включает C1-8 алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил и т.п.), гидроксил, амино, карбоксил, нитро, моно- или ди-C1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и т.п.), C1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, гексилокси и т.п.), C1-6 алкоксикарбонил (например, трет-метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), C1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси и т.п.), C1-4 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т.п.), атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода), тригалогенметил (например, трифторметил и т.п.) и т.п. Карбоциклическое кольцо может быть замещенным 1-4 произвольными заместителями в замещаемом положении. Гетероцикл в "гетероцикле, который может иметь заместитель (заместители)" включает 3-15-членный моноциклический, дициклический или трициклический ароматический гетероцикл, который может быть насыщенным или полностью, или частично, содержащим от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Среди 3-15-членных моноциклических, дициклических или трициклических гетероциклов, которые могут быть насыщенными или полностью, или частично, содержащими от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, 3-15-членный моноциклический, дициклический или трициклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, включает, например, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиин, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, бета-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенатридин, фенантролин, перимидин и т.п. Среди 3-15-членных моноциклических, дициклических или трициклических гетероциклов, которые могут быть насыщенными или полностью, или частично, содержащими от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атомом азота или атома серы, 3-15-членный моноциклический, дициклический или трициклический гетероцикл, который является насыщенным или полностью, или частично, содержащим от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, включает азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиин (дигидротиопиран), тетрагидротиин (тетрагидротиопиран), дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидроксaдиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидродибензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразинoморфолин, дигидробензооксазол, пергидробензоксазол, дигидробен