Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса

Пиперидинаминобензимидазольные производные как ингибиторы репликации респираторного синцитиального вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к пиперидинаминобензимидазольным производным, обладающим противовирусной активностью, в частности, обладающим ингибирующим действием на репликацию респираторного синцитиального вируса (РСВ). Кроме того, оно относится к их получению и композициям, содержащим эти соединения.

Человеческий РСВ или респираторный синцитиальный вирус является крупным РНК вирусом, представителем семейства Paramyxoviridae, подсемейства Pneumoviridae вместе с РСВ вирусом крупного рогатого скота. Человеческий РСВ ответственен за целый спектр заболеваний респираторного тракта у людей всех возрастов по всему миру. Свыше половины всех младенцев сталкиваются с РСВ в их первый год жизни, и почти все - в течение первых двух лет жизни. Данная инфекция у детей раннего возраста может вызывать поражение легких, которое сохраняется в течение ряда лет и может способствовать хроническому заболеванию легких на более поздних этапах жизни (одышка, стерторозное дыхание, астма). Дети более старшего возраста и взрослые часто страдают от (тяжелой) обычной простуды при инфекции, вызванной РСВ. В старости восприимчивость снова повышается, и с РСВ был связан ряд вспышек пневмонии у пожилых людей, приведших к значительной смертности.

Инфекция, вызванная вирусом из данной подгруппы, не защищает от последующей инфекции, вызываемой штаммом РСВ из той же самой подгруппы в следующем зимнем сезоне. Повторная инфекция, вызываемая РСВ, является, таким образом, обычной несмотря на существование только двух подтипов А и В.

В настоящее время было одобрено только три лекарственных препарата для использования против инфекции, вызванной РСВ. Первым является рибавирин, нуклеозидный аналог, который представляет аэрозольное лечение при тяжелых инфекциях у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и высоко вариабельная эффективность ограничивают его применение. Другие два лекарственных препарата, респигам (RespiGam®) и паливизумаб, поликлональные и моноклональные антитела, иммуномостимуляторы предназначены для профилактики заболеваний.

Другие попытки разработать безопасную и эффективную вакцину от РСВ, все потерпели неудачу до сих пор. Инактивированные вакцины не способны защитить от заболевания и фактически в некоторых случаях усиливали заболевание во время последующей инфекции. Была предпринята попытка создания живых аттенуированных вакцин с ограниченным успехом. Ясно, что существует потребность в эффективном, нетоксичном и легком в применении лекарственном средстве против репликации РСВ. В патентах, патентных заявках и публикациях Janssen Pharmaceutica N.V. было описано несколько серий бензимидазолил- и имидазопиридинилпиперидинов как соединений, обладающих антигистаминными свойствами. См., например, ЕР-А-5318, ЕР-А-99139, ЕР-А-145037, WO-92/01687, Janssens F. et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc., Vol.28, No.12, pp.1934-1943 (1985).

Бензимидазолы и имидазопиридины как ингибиторы репликации РСВ были описаны в WO 01/00611, WO 01/00612 и WO 01/00615.

Данное изобретение относится к ингибиторам репликации РСВ, которые могут быть представлены формулой (I)

их пролекарствам, N-оксидам, солям присоединения, четвертичным аминам, комплексам с металлами и их стереохимически изомерным формам, где

Q представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, С_3-7циклоалкила, Ar², гидроксила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²-тио-, Ar²(СН₂)_nокси, Ar²(СН₂)_nтио, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, Аr²карбонила, С_1-4алкоксикарбонила, Ar²(СН₂)_nкарбонила, аминокарбонилокси, С_1-4алкилкарбонилокси, Аr²карбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонил-(СН₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилокси, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещенным оксо- или С_1-6алкилом; или Q представляет С_1-6алкил, замещенный двумя заместителями, причем один заместитель выбран из амина, моно- и диС_1-4-алкиламина и Ar²-С_1-4алкиламина, а другой заместитель выбран из карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила, Ar²-С_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и аминосульфонила;

G представляет прямую связь или С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей гидрокси, С_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, Ar¹C_1-6алкилтио, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и Ar¹C_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-;

R¹ представляет Ar¹ или моноциклический, или бициклический гетероцикл, который выбран из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-b]пиридинила, имидазо[1,2-a]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-b]пиридила или радикала формулы

где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может, необязательно, быть замещенным 1 заместителем, или где возможно, более, а именно 2, 3, 4 или 5, заместителями, отдельно выбранными из группы заместителей, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹C_1-6алкила, Ar¹C_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO₂-NR^4a-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR^4aR^4b, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, галоген(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹C_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-;

каждый n независимо равен 1, 2, 3 или 4;

один из R^2a и R^3a представляет С_1-6алкил, а другой из R^2a и R^3a представляет водород;

в случае, когда R^2a не является водородом, R^2b является водородом или С_1-6алкилом, а R^3b является водородом;

в случае, когда R^3a не является водородом, R^3b является водородом или С_1-6алкилом, а R^2b является водородом; или

R^3b является С_1-6алкилом; а R^3a, R^2a, R^2b все представляют собой водород; или

R^2b является С_1-6алкилом; а R^3a, R^2a, R^3b все представляют собой водород;

R^4a и R^4b могут быть одинаковыми или могут быть разными относительно друг друга, и являются, каждый независимо, водородом или С_1-6алкилом; или

R^4a и R^4b, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы

-(СН₂)_S-;

R⁵ является водородом или С_1-6алкилом;

m равен 1 или 2;

р равен 1 или 2;

s равен 4 или 5;

t равен 1, 2 или 3;

Ar¹ является фенилом или фенилом, замещенным 1 или более, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила и С_1-6алкилокси;

Ar² является фенилом или фенилом, замещенным 1 или более, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, амино, циано, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, аминоС_1-6алкила, С_1-6алкилокси, аминосульфонила, аминокарбонила, гидроксикарбонила, С_1-4алкилкарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)амино, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)-аминоС_1-6алкила и С_1-4алкоксикарбонила.

Данное изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы (I) или пролекарства, N-оксида, соли присоединения, четвертичного амина, комплекса с металлом и их стереохимически изомерных форм для получения лекарственного средства для ингибирования репликации РСВ. Или данное изобретение относится к способу ингибирования репликации РСВ у теплокровного животного, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или пролекарства, N-оксида, соли присоединения, четвертичного амина, комплекса с металлом и их стереохимически изомерных форм.

Далее данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также способам получения этих соединений.

Термин «пролекарство», который использован в данном тексте, означает фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды, такие, что получающийся в результате биотрансформации продукт данного производного является активным лекарственным средством, которому дано определение как соединениям формулы (I). Справочный материал Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Int. Ed., 1992, “Biotransformation of Drugs”, p.13-15), описывающий в основном пролекарства, включен в описание в качестве ссылки. Пролекарства характеризуются хорошими растворимостью в воде и биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo.

Термины «С_1-6алкил, необязательно замещенный одним заместителем или более», использованный, например, в определении Q, или «С_1-10алкандиил, необязательно замещенный одним заместителем или более», который использован при определении G, означают, что включены С_1-6алкильные радикалы, соответственно, С_1-10алкандиильные радикалы, не имеющие заместителей и имеющие один, два заместителя или более, например не имеющие или имеющие один, два, три, четыре, пять или шесть заместителей, в частности, с отсутствием, одним, двумя или тремя заместителями, кроме того, в частности, с отсутствием, одним или двумя заместителями. Верхний предел числа заместителей определяется числом атомов водорода, которые могут быть заменены, а также основными свойствами заместителей, такими как их объемность, причем эти свойства позволяют специалисту определить указанный верхний предел.

Термин, как он использован выше и ниже, «полигалогеноС_1-6алкил» как группа или часть группы, например в полигалогеноС_1-6алкилокси, определяют как моно- или полигалогенозамещенный С_1-6алкил, в частности С_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, такой как метил или этил с одним или более атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Сюда включены также перфторС_1-6алкильные группы, которые являются С_1-6алкильными группами, у которых все атомы водорода заменены атомами фтора, например пентафторэтил. В случае, если присоединено более одного атома галогена к алкильной группе в определении полигалогеноС_1-4алкил, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении R¹ может быть необязательно замещенным 1 заместителем или, где возможно, более, например, 2, 3, 4 или 5 заместителями. В частности, указанные гетероциклы могут быть, необязательно, замещенными до 4, до 3, до 2 заместителями или 1 заместителем.

Каждый из Ar¹ или Ar² может быть незамещенным фенилом или фенилом, замещенным 1 заместителем или более, например 5 или 4 заместителями, или, что предпочтительно, до 3 заместителей, или до двух заместителей, или одним заместителем.

ГидроксиС_1-6алкильная группа, когда она замещена по атому кислорода или атому азота, предпочтительно, является гидроксиС_2-6алкильной группой, причем гидроксильная группа и кислород или азот разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода.

В соответствии с описанием С_1-3алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил и тому подобное; С_1-4алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие как группа, определенная для С_1-3алкила и бутил и тому подобного; С_2-4алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и тому подобное; С_1-6алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы для определения С_1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и тому подобное; С_1-9алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 9 атомов углерода, такие как группы, для определения С_1-6алкилом и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и тому подобное; С_1-10алкил как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 10 атомов углерода, такие как группы, для определения С_1-9алкила и децил, 2-метилнонил и тому подобное.

С_3-7циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

С_2-5алкандиил определяет насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 5 атомов углерода, такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и тому подобное; С_1-4алкандиил определяет насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и тому подобное; С_1-6алкандиил, как подразумевается, включает, С_1-4алкандиил и его более высокие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и тому подобное; С_1-10алкандиил, как подразумевается, включает, С_1-6алкандиил и его более высокие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и тому подобное.

Как указывалось ранее, элемент (=О) образует карбонильную группу, когда он связан с атомом углерода, сульфоксидную группу, когда связан с атомом серы, и сульфонильную группу, когда два указанных элемента связаны с атомом серы. Элемент (=N-OH) образует гидроксилиминовую группу, когда он связан c атомом углерода.

Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и йода.

Нужно отметить, что положения радикалов на любой части молекулы, используемой в определениях, могут быть в любой ее части, если только она химически стабильна.

Радикалы, использованные в определениях переменных групп, включают все возможные изомеры, если не указано иначе. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любой радикал встречается более одного раза в любом фрагменте молекулы, каждое определение его является независимым.

При использовании в описании далее «соединения формулы (I)» или «данные соединения» или подобные термины, как подразумевается, включают соединения общей формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Интересующая подгруппа соединений формулы (I) или любая ее подгруппа представляет N-оксиды, соли и все стереохимические формы соединений формулы (I).

Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) могут содержать один центр или более центров хиральности и существуют в виде стереохимически изомерных форм.

Термин «стереохимически изомерные формы», который использован выше, определяет, что соединения формулы (I) представляют все возможные соединения, образованные теми же самыми атомами, связанными в той же самой последовательности связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми.

Если не упомянуто или не указано иначе, химическое название соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры базовой молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений данного изобретения, в чистом виде или в смеси друг с другом, как подразумевается, охватываются объемом данного изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, которые упомянуты в описании, определены как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин «стереохимически чистое» относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% другого возможного изомера) до стереохимического избытка, равного 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток, равный от 90% до 100%, еще конкретнее, имеющим стереоизомерный избыток, равный от 94% до 100%, и наиболее конкретно, имеющим стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистое» и «диастереомерно чистое» нужно понимать аналогично, но только в отношении к энантиомерному избытку, соответственно диастереомерному избытку рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений данного соединения могут быть получены известными специалистам в данной области методиками. Например, энантиомеры могут быть отделены один от другого посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются виннокаменная кислота, дибензоилвиннокаменная кислота, дитолуоилвиннокаменная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографических методов с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен специфический стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими методами получения. При этих методах будут преимущественно применяться энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получить отдельно общепринятыми методами. Соответствующими методами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.

Что касается некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация не была экспериментально определена. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области методы, такие как, например, рентгеновская дифракция.

Данное изобретение, как подразумевается, включает все изотопы атомов, встречающиеся в данных соединениях. Изотопы включают эти атомы, имеющие то же самое атомное число, но разные числа массы. В качестве общего примера и без ограничения им изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Для терапевтического применения используют соли и соединения формулы (I), у которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые являются фармацевтически неприемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, включены в объем данного изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и основания, которые упомянуты выше, как подразумевается, включают терапевтически активные, нетоксичные формы соли присоединения кислоты и основания, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно легко получить путем обработки основания подходящей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенистоводородные кислоты, например соляная кислота или бромистоводородная кислота, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикарбоновая), малоновая, янтарная (т.е. бутандикарбоновая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандикарбоновая кислота), виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

И наоборот, соли соединений можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в их нетоксичные формы соли с металлом или амином путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Формы соли подходящего основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например бензатиновые, N-метил-D-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное.

Термин «соль присоединения», в соответствии с применением выше, включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин «четвертичный амин», в соответствии с описанием, определяет соли четвертичного аммония, которые соединения формулы (I) способны образовывать путем реакции между основным азотом соединения формулы (I) и подходящего кватернизирующего вещества, такого как, например, необязательно замещенного алкилгалогенида, арилгалогенида или арилалкилгалогенида, например метилиодида или бензилиодида. Можно также использовать другие реагенты с подходящими удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот.

Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Противоион по выбору может быть включен с использованием ионообменных смол.

N-оксидные формы данных соединений, как подразумевается, включают соединения формулы (I), у которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Будет понятно, что соединения формулы (I) могут обладать свойствами связывать металл, хелатирования, комплексообразования и поэтому могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Такие металлированные производные соединений формулы (I), как подразумевается, включены в объем данного изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя явно и не указанные в представленной выше формуле, как подразумевается, включены в объем данного изобретения.

Одно воплощение данного изобретения относится к соединениям формулы (I-а):

где Q, t, R⁵, G и R¹ имеют значения, описанные выше в определениях соединений формулы (I) или как и для любой из подгрупп соединений (I), представленных в описании, и

R^2a является С_1-6алкилом;

R^2b является водородом или С_1-6алкилом.

Другое воплощение данного изобретения относится к соединениям формулы (I-b):

где Q, t, R⁵, G и R¹ имеют значения, описанные выше в определениях соединений формулы (I) или как и для любой из подгрупп соединений (I), представленных в описании, и

R^3a является С_1-6алкилом;

R^3b является водородом или С_1-6алкилом.

Еще одно воплощение данного изобретения относится к соединениям формулы (I-с):

где Q, t, R⁵, G и R¹ имеют значения, описанные выше в определениях соединений формулы (I) или как и для любой из подгрупп соединений (I), представленных в описании, и

R^3b является С_1-6алкилом.

Однако дополнительные воплощения включают соединения формулы (I-а), (I-b) или (I-с), где t=2, т.е. соединения формул

где Q, R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b имеют значения, описанные выше в определениях соединений формулы (I) или как и для любой из подгрупп соединений (I), представленных в описании.

Должно быть понятно, что подгруппы соединений формул (I-а), (I-b) и т.д., определенные выше, а также любая другая подгруппа, определенная выше, включает также любые пролекарства, N-оксиды, соли присоединения, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Особые подгруппы соединений формулы (I) представляют соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), описанных выше, у которых G является С_1-10алкандиилом, более конкретно, у которых G является метиленом.

Другие особые подгруппы соединений формулы (I) представляют соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), представленных в описании, у которых

(а) R¹ имеет значение отличное от Ar¹; или где

(b) R¹ является Ar¹ или моноциклическим гетероциклом, который описан в определениях соединений формулы (I) или любых их подгрупп.

Дополнительные особые подгруппы соединений формулы (I) представляют соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), представленных в описании, у которых

(с) R¹ представляет пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилтио, С_1-6алкилоксиС_1-6алкила, Ar¹, Ar¹C_1-6-алкила, Ar¹C_1-6алкилокси, гидроксиС_1-6алкила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкила, полигалогеноС_1-6алкила, С_1-6алкилкарбониламино, С_1-6алкил-SO₂-NR^4a-,

Ar¹-SO₂-NR^4a-, С_1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-NR^4aR^4b, НО(-СН₂-СН₂-О)_n-, галоген(-СН₂-СН₂-О)_n-, С_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n-, Ar¹C_1-6алкилокси(-СН₂-СН₂-О)_n- и моно- или ди(С_1-6алкил)амино(-СН₂-СН₂-О)_n-; или более, в частности,

(d) R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С_1-6алкила, галогена, С_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси и (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси; предпочтительно, где

(е) R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, С_1-6алкила, галогена и С_1-6алкилокси; или где

(f) R¹ представляет пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила и С_1-6алкила; более предпочтительно, где

(g) R¹ представляет пиридил, замещенный гидроксилом и С_1-6алкилом; или более предпочтительно, где

(h) R¹ представляет пиридил, замещенный гидроксилом и метилом; или где

(i) R¹ представляет 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил.

Кроме того, воплощения включают те соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), где

(j) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы

пиразинил или пиридил; или где

(k) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил;

где каждый из радикалов в (j) и (k) могут быть, необязательно, замещенными заместителями, описанными в определении соединений формулы (I) и, в частности, пиридил может быть замещенным, как описано выше в (а)-(i).

Дополнительные воплощения включают те соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), где

(l) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил, причем каждый из этих радикалов может быть, необязательно, замещенным одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, Ar¹C_1-6алкилокси, (С_1-6алкилокси)С_1-6алкилокси; или более, конкретнее, где

(m) R¹ представляет Ar¹, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (с-4), где m равно 2, пиразинил или пиридил, причем каждый из этих радикалов может быть, необязательно, замещенным одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, бензилокси; или более точно, где

(n) R¹ представляет фенил, необязательно, замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси; хинолинил; радикал (с-4), где m равен 2, необязательно, замещенный до двух радикалами, выбранными из С_1-6алкила; бензимидазолил, необязательно, замещенный С_1-6алкилом; пиридил, необязательно, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидроксила, галогена, С_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси; пиразинил, необязательно, замещенный до трех, радикалами, выбранными из С_1-6алкила; или пиридил, замещенный или, необязательно, замещенный, как описано выше в (а)-(i); или где

(о) R¹ представляет фенил, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси; или

(р) R¹ представляет хинолинил; или

(q) R¹ представляет радикал (с-4), где m равно 2, необязательно, замещенный до двух радикалами, выбранными из С_1-6алкила; или

(r) R¹ представляет бензимидазолил, необязательно, замещенный С_1-6алкилом; пиридил, необязательно, замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидроксила, галогена, С_1-6алкила, бензилокси и С_1-6алкилокси; или

(s) R¹ представляет пиразинил, необязательно замещенный до трех радикалами, выбранными из С_1-6алкила.

Предпочтительными подгруппами соединений формулы (I) или какой-либо из подгрупп соединений формулы (I) являются те, у которых G является прямой связью или метиленом, а R¹ имеет значение, представленное выше в (а)-(s). Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I) или какой-либо из подгрупп, представленных в описании, причем G является прямой связью, а R¹ является радикалом (с-4), в частности, где m равно 2, необязательно, замещенным радикалами до двух, выбранными из С_1-6алкилов. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I) или какой-либо из подгрупп, представленных в описании, где или G является метиленом, а R¹ имеет значение, представленное выше в (а)-(s), но является другой группой, а не радикалом (с-4).

Другие воплощения включают эти соединения формулы (I) или какой-либо из подгрупп соединений формулы (I), представленных в описании, где R⁵ является водородом.

Дополнительные воплощения включают те соединения формулы (I) или какой-либо из подгрупп соединений формулы (I), представленных в описании, где

(а) Q является С_1-6алкилом, необязательно, замещенным одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, С_3-7циклоалкила, Ar², гидроксила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²-тио-, Ar²(СН₂)_nокси, Ar²(СН₂)_nтио, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, Аr²карбонила, С_1-4алкоксикарбонила, Ar²(СН₂)_nкарбонила, аминокарбонилокси, С_1-4алкилкарбонилокси, Аr²карбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонил-(СН₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонилокси, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, или гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть, необязательно, замещенным оксо или С_1-6алкилом; или, в частности, где

(b) Q является С_1-6алкилом, необязательно замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из трифторметила, С_3-7циклоалкила, Ar², гидроксила, С_1-4алкокси, С_1-4алкилтио, Ar²-окси-, Ar²(СН₂)_nокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонилокси, С_1-4алкилкарбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонил(СН₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, или гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, пиридила и тетрагидропиридила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть, необязательно, замещенным оксо или С_1-6алкилом; или Q является С_1-6алкилом, замещенным двумя заместителями, причем один заместитель выбран из группы, состоящей из амино, моно- и диС_1-4алкиламино и Ar²-С_1-4алкиламино, а другой заместитель выбран из группы, состоящей из карбоксила, С_1-6алкилоксикарбонила и Ar²-С_1-4алкилоксикарбонила; или более конкретно, где

(с) Q является С_1-6алкилом, необязательно, замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из трифторметила, С_3-7циклоалкила, Ar², гидроксила, С_1-4алкокси, Ar²-окси-, Ar²(СН₂)_nокси, гидроксикарбонила, аминокарбонила, С_1-4алкилкарбонила, С_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонилокси, Ar²(СН₂)_nкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонил(СН₂)_nокси, моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или ди(С_1-4алкил)аминосульфонила, или гетероциклом, выбранным из пирролидинила, пирролила, дигидропирролила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила и тетрагидропиридила, причем каждый из указанных гетероциклов может быть, необязательно, замещенным оксо или С_1-6алкилом; или Q является С_1-6алкилом, замещенным двумя заместителями, причем один заместит