Производные 1,10b-дигидро-2-(аминокарбонилфенил)-5н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)фенилметанона в качестве ингибиторов репликации вич вируса

Производные 1,10b-дигидро-2-(аминокарбонилфенил)-5н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)фенилметанона в качестве ингибиторов репликации вич вируса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным 5Н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-5-ил)фенилметанона как ингибиторам вирусной репликации ВИЧ вируса, способам их получения, а также к фармацевтическим композициям, использованию их в качестве лекарственных средств и диагностическим наборам, их содержащим. Настоящее изобретение также касается комбинаций настоящих ВИЧ ингибиторов с другими антиретровирусными средствами. Оно, кроме того, относится к использованию их в тестах в качестве соединений сравнения или реагентов. Соединения по настоящему изобретению применимы для предотвращения или лечения инфекции, вызываемой ВИЧ, и для лечения СПИДа.

Количество людей, живущих с ВИЧ /СПИДом, насчитывало в декабре 2001 г. приблизительно 40 миллионов человек, в число которых входило более 37 миллионов взрослых и приблизительно 2,7 миллионов детей до 15 лет. Количество людей, инфицированных ВИЧ, только в 2001 г., доходило до 5 миллионов человек, в то время как количество смертей от СПИДа в 2001 г. составляло 3 миллиона. В современной химиотерапии при лечении людей, инфицированных ВИЧ/СПИДом, используют ингибиторы слияния вируса, а также ферментов обратной транскриптазы (RT) и протеазы. В свете возникновения штаммов ВИЧ, резистентных к ингибиторам потока генерации слияния, RT и протеазы, существует возрастающая потребность в разработке новых антивирусных средств с новыми механизмами воздействия.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I),

и их N-оксидам, стереоизомерным формам и солям,

где

«а» принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R¹ представляет собой водород, С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10алкинил, С_3-12 циклоалкил, Het, арил или С_1-10 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбраны из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_3-12 циклоалкила, Het и арила;

R² представляет собой водород, С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10алкинил, С_3-12 циклоалкил, Het, арил или С_1-10 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_3-12 циклоалкила, Het и арила; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют (5-12)-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещен С_1-10 алкилом, С_2-10 алкенилом, С_2-10 алкинилом, С_3-12 циклоалкилом, С_1-6 алкилоксикарбонилом, Het, арилом или С_1-10 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбраны из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_3-12 циклоалкила, Het и арила;

R³ представляет собой карбоксил, галоген, нитро, С_1-10 алкил, С_3-12циклоалкил, полигалоС_1-10алкил, циано, амино, моно- или дизамещенный амино, аминокарбонил, моно- или дизамещенный аминокарбонил, С_1-10 алкилокси, С_1-10 алкилтио, С_1-10 алкилсульфонил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный С_1-10 алкилом, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_3-12 циклоалкила, Het и арила;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-10 алкила, полигалоС_1-10алкила, С_1-10 алкилокси, С_1-10 алкилтио, С_1-10 алкилсульфонила, нитро, циано, гало, С_3-7 циклоалкила, С_1-10 алкилкарбонила, карбоксила, С_1-10 алкилоксикарбонила, амино, моно- или дизамещенного амино, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из фенила, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_3-7 циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-10 алкилом;

Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, из которых, каждый индивидуально, выбирают из азота, кислорода или серы; и каждый гетероцикл может быть необязательно замещен одним, или, где возможно, несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-10 алкила, полигалоС_1-10алкила, С_1-10 алкилокси, С_1-10 алкилтио, С_1-10 алкилсульфонила, нитро, циано, гало, С_3-7циклоалкила, С_1-10 алкилкарбонила, карбоксила, С_1-10 алкилоксикарбонила, амино, моно-или дизамещенного амино, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из фенила, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила, С_3-7 циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного С_1-10 алкилом.

В настоящем документе термин ”гало” или ”галоген” использован для обозначения группы или части группы, вводимой как фтор, хлор, бром или йод. Термин “полигало” применен как префикс, который обозначает замещение одним или несколькими атомами галогена. Примеры, в которых использован префикс «полигало», включают в себя, например, полигалоС_1-10алкил, полигалоС_1-6алкил, полигалоС_1-4алкил и тому подобное. Особенно интересными являются такие полигалоалкилы, как дифторметил и трифторметил.

Термин «С_1-4 алкил», относящийся к группе или части группы, обозначает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких С_1-4 алкильных радикалов включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

Термин «С_1-6 алкил», относящийся к группе или части группы, обозначает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких С_1-6 алкильных радикалов включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метилбутил, пентил, изоамил, гексил, 3-метилпентил и тому подобное.

Термин «С_1-10 алкил», относящийся к группе или части группы, обозначает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 10 атомов углерода. Примеры таких С_1-10 алкильных радикалов включают в себя примеры С_1-6 алкильных радикалов и гептил, октил, нонил, децил, 3-этилгептил и тому подобное.

Термин «С_2-6алкенил», относящийся к группе или части группы, обозначает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие, по крайней мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры таких С_2-6 алкенильных радикалов включают в себя этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутенил, 2-метил-1-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 3-метил-2-пентенил и тому подобное.

Термин «С_2-10алкенил», относящийся к группе или части группы, обозначает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие, по крайней мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких С_2-10 алкенильных радикалов включают в себя

примеры С_2-6 алкенила и 2-гептенил, 3-гептенил, 3-октенил, 4-октенил, 4-ноненил, 4-деценил и тому подобное.

Термин «С_2-6 алкинил», относящийся к группе или части группы, обозначает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие, по крайней мере, одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры таких С_2-6 алкинильных радикалов включают в себя этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, изобутинил, 2-метил-1-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 3-метил-2-пентинил и тому подобное.

Термин «С_2-10 алкинил», относящийся к группе или части группы, обозначает одновалентные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие, по крайней мере, одну тройную связь и содержащие от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких С_2-10 алкинильных радикалов включают в себя

примеры С_2-6 алкинила и 2-гептинил, 3-гептинил, 3-октинил, 4-октинил, 4-нонинил, 4-децинил и тому подобное.

Термин «С_3-7 циклоалкил», относящийся к группе или части группы, обозначает карбоциклические или спирокарбоциклические одновалентные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода в основной цепи карбоцикла или спирокарбоцикла. Примеры таких С_3-7 циклоалкильных радикалов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[2,4]гептанил, циклогептил и тому подобное.

Термин «С_3-12 циклоалкил», относящийся к группе или части группы, обозначает карбоциклические или спирокарбоциклические одновалентные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 12 атомов углерода в основной цепи карбоцикла или спирокарбоцикла. Примеры таких С_3-12 циклоалкильных радикалов включают в себя примеры С_3-7 циклоалкила и циклооктил, циклононил, спиро[4,4]нонил, спиро[4,5]децил, спиро[5,5]ундецил, циклододецил, спиро[5,6]додецил и тому подобное.

Примеры 5- или 6-членных гетероциклов, обозначаемых как Het, включают в себя, кроме прочих, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазин, имидазол, тиазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, изоксазол, пиразол, фуран, тиофен, пирол, хинолин, изохинолин, бензоксазол, изобензоксазол, бензотиазол, изобензотиазол, бензимидазол, бензотриазол, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, гомопиперидин, гомопиперазин, тетрагидрофуран и тетрагидротиенил.

При использовании в настоящем документе, термин «C(=O)» обозначает карбонильную часть, а термин «S(=O)₂» определяет сульфонильную часть. Термин «гидрокси», используемый в настоящем документе означает -OH, термин «нитро» означает -NO₂, термин «циано» означает -CN, а термин «тио» означает -S, термин «оксо» означает =O.

При любом использовании терминов “один или несколько заместителей” или “замещенный”, при определении соединений формулы (I), подразумевают, что при атоме, указанном в выражениях, использующих оборот «один или несколько заместителей» или «замещенный», один или несколько атомов водорода замещены выбранными из указанной группы заместителями; при условии, что не превышена главная валентность указанного атома, и что замещение приводит к химически устойчивому соединению, то есть к соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы быть выделенным из реакционной смеси с необходимой степенью чистоты и быть преобразованным в терапевтическое средство.

Для терапевтического использования применяют такие соли соединений по настоящему изобретению, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению. Все соли, вне зависимости от того, являются они приемлемыми фармацевтически или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению, могут быть легко получены при использовании таких соответствующих кислот, как, например, такие неорганические кислоты, как галоидоводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислоты, серная, азотная, фосфорная и аналогичные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и аналогичные кислоты.

Указанные формы кислотно-аддитивных солей при обработке соответствующим основанием могут быть превращены обратно в форму свободного основания.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие кислый протон, также могут быть превращены в нетоксическую форму аддитивной соли металла или амина посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают в себя, например, соли аммония, четвертичные соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основанииями, например соли бензатина, N-метила, -D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное.

Указанные формы основно-аддитивных солей при обработке соответствующей кислотой могут быть обратно превращены в форму свободной кислоты.

Термин “соли” также включает гидраты и формы аддитивных солей растворителя, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Термин “соли” также включает в себя кватернизацию атомов азота настоящих соединений. Основный атом азота может быть кватернизован с помощью любого агента, известного специалистам среднего звена в данной области, включая, например, низшие алкилгалогениды, диалкилсульфаты, галогениды с длинной цепью и арилалкилгалогениды.

N-оксидные формы настоящих соединений включают в себя соединения, в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Настоящие соединения могут также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя они явно не указаны в приведенной выше формуле, полагают включенными в объем настоящего изобретения.

При любом употреблении в настоящей заявке на патент, термины “настоящие соединения”, “соединения по настоящему изобретению”, “соединения формулы (I)” или аналогичные термины включают в себя соединения формулы (I), их N-оксиды, их стереоизомерные формы, их соли или любые их подгруппы.

Интересными соединениями формулы (I) являются такие соединения или любая их подгруппа, где «a» принимает значение ноль, 1 или 2;, более интересными, в частности, оказываются такие соединения, где «a» принимает значение ноль или 1.

Интересными соединениями являются такие соединения формулы (1), в которых R¹ представляет собой водород, С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-7 циклоалкил, Het, арил или C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из С_1-6 алкила или С_3-7 циклоалкила;

где R¹, в частности, представляет собой C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, Het, арил или

C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7 циклоалкила, и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из С_1-6 алкила.

Интересными соединениями являются такие соединения формулы (I) или любой их подгруппы, в которых R² представляет собой водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, С_3-12 циклоалкил, или C_1-10 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из С_1-6 алкила;

где R², в частности, представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, или C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила.

Интересными соединениями являются такие соединения формулы (I) или любой их подгруппы, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-12)-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещенным C_1-6 алкилом, C_2-6 алкенилом,

C_2-6 алкинилом, С_3-7 циклоалкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом, Het, арилом или C_1-6 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, Het и арила;

где, в частности, R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют (5-12)-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещенным C_1-6 алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-6 алкилом, замещенным арилом;

более детально, соединения, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролидинила, индолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещенным C_1-6 алкилом, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, С_3-7циклоалкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом, Het, арилом, или C_1-6 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7 циклоалкила, амино и моно- или дизамещенного амино, где заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, Het и арила.

И даже более детально, соединения, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролидинила, индолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-6 алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-6 алкилом, замещенным арилом.

Интересными соединениями являются такие соединения формулы (I) или любая их подгруппа, в которых R³ является карбоксилом, галогеном, нитро, C_1-6 алкилом, С_3-7 циклоалкилом, полигалоС_1-4 алкилом, циано, амино, моно- или дизамещенным амино, аминокарбонилом, моно- или дизамещенным аминокарбонилом, C_1-6 алкилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонилом, пирролидинилом, пиперидинилом, гомопиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, необязательно замещенным C_1-6 алкилом, где заместители любой из аминогрупп выбирают, каждый индивидуально, из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, Het и арила;

где R³, в частности, представляет собой галоген, нитро, C_1-6 алкил, С_3-7циклоалкил, полигалоС_1-4алкил, циано, C_1-6алкилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил.

Интересными соединениями являются такие соединения формулы (I) или любая их подгруппа, в которых арил является фенилом, необязательно замещеннымм одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, полигалоС_1-6 алкила, C_1-6 алкилокси, C_1-6алкилтио, C_1-6алкилсульфонила, нитро, циано, гало, С_3-7циклоалкила, C_1-6 алкилкарбонила, карбоксила, C_1-6 алкилоксикарбонила, амино, моно- или дизамещенного амино, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из фенила, из C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом;

где, в частности, арил является фенилом, необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 алкилокси, нитро, циано, гало, амино, моно- или дизамещенного амино, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из C_1-6 алкила.

Интересными соединениями являются такие соединения формулы (I) или любая их подгруппа, в которых Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, где каждый индивидуально выбирают из азота, кислорода или серы; и этот гетероцикл может быть необязательно замещен одним, или, там где возможно, несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, полигалоС_1-6алкила, C_1-6 алкилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, нитро, циано, гало, С_3-7циклоалкила, C_1-6 алкилкарбонила, карбоксила, C_1-6 алкилоксикарбонила, амино, моно- или дизамещенного амино, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из фенила, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом;

где, в частности, Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, где, каждый индивидуально, выбирают из азота, кислорода или серы; и этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-6 алкилом.

Более детально, когда Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, имидазолинила, диоксоланила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, диоксанила, морфолинила, тиоморфолинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещен одним, или, где возможно, несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, полигалоС_1-6алкила, C_1-6 алкилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, нитро, циано, гало, С_3-7 циклоалкила, C_1-6 алкилкарбонила, карбоксила, C_1-6 алкилоксикарбонила, амино, моно- или дизамещенного амино, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из фенила, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом;

даже более детально, где Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, имидазолинила, диоксоланила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, гомопиперазинила, диоксанила, морфолинила, тиоморфолинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-6 алкилом.

Еще интересными соединениями являются такие соединения формулы (I) или любой их подгруппы, в которых Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, фуранила, тиенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещенным одним, или, там где возможно, несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, полигалоС_1-6алкила, C_1-6 алкилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонила, нитро, циано, гало, С_3-7циклоалкила, C_1-6 алкилкарбонила, карбоксила, C_1-6 алкилоксикарбонила, амино, моно- или дизамещенного амино, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из фенила, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_3-7 циклоалкила, пирролидинила, пиперидинила, гомопиперидинила или пиперазинила, необязательно замещенного C_1-6 алкилом;

где, в частности, Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, фуранила, тиенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-6 алкилом.

Интересной группой соединений являются такие соединения формулы (I), где используют одно или несколько нижеследующих ограничений:

1. «a» принимает значения ноль или l;

2. R¹ представляет собой C_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, Het, арил или C_1-10 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила и моно- или дизамещенного амино, в котором заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-10 алкила;

3. R² представляет собой водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил или C_1-10 алкил, замещенный арилом;

4. R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют (5-12)-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-10 алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-10 алкилом, замещенным арилом;

5. R³ представляет собой галоген, нитро, C_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, полигалоС_1-10алкил, циано, C_1-10 алкилокси, C_1-10 алкилтио, C_1-10 алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил;

6. Арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкилокси, гало, моно- или дизамещенного амино, в котором заместитель любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из C_1-10 алкила;

7. Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, где каждый индивидуально выбирают из азота, кислорода или серы; и этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-10 алкилом.

Конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или любой их подгруппы, такими как интересные соединения, определенные выше, в которых -C(=O)-NR¹R² часть находится в пара- положении в фенильном кольце, соединенном с позицией 2 каркаса 1,9b-дигидро-5-окса-3,3a-диазациклопента[a]нафталина (также называемого каркасом 1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазина), как можно видеть в соединении формулы (Ia), показанного на фигуре, изображенной ниже.

Конкретные соединения представляют собой соединения формулы (I) или любой их подгруппы, такие как интересные соединения обозначенные выше, в которых «a» принимает значения ноль или 1, а R³ является галогеном, нитро, C_1-10 алкилом, С_3-12 циклоалкилом, полигалоС_1-10алкилом, циано, C_1-10 алкилокси, C_1-10 алкилтио, C_1-10 алкилсульфонилом, пиперидинилом, морфолинилом.

Конкретные соединения представляют собой соединения формулы (I) или (Iа) или любой их подгруппы, такие как интересные соединения, обозначенные выше, в которых R¹ является C_1-10 алкилом, С_3-12 циклоалкилом, Het, арилом или C_1-10 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила и моно- или дизамещенного амино, в котором заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-10 алкила; R² представляет собой водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил или C_1-10 алкил, замещенный арилом;

или R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют (5-12)-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-10 алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-10 алкилом, замещенным арилом.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любой их подгруппы, такие как интересные и конкретные соединения, определенные выше, в которых

«a» принимает значение ноль или 1;

R¹ является C_1-10 алкилом, С_3-12 циклоалкилом, Het, арилом или C_1-10 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила и моно- или дизамещенного амино, в котором заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-10 алкила;

R² представляет собой водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил или C_1-10 алкил, замещенный арилом; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому присоединены, образуют (5-12)-членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-10 алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-10 алкилом, замещенным арилом;

R³ представляет собой галоген, нитро, C_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, полигалоС_1-10алкил, циано, C_1-10 алкилокси, C_1-10 алкилтио, C_1-10 алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любой их подгруппы, такие как интересные и конкретные соединения, определенные выше, в которых

«a» принимает значения ноль или 1;

R¹ является C_1-10 алкилом, С_3-12 циклоалкилом, Het, арилом или C_1-10 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-12 циклоалкила и моно- или дизамещенного амино, в котором заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-10 алкила;

R² представляет собой водород, C_1-10 алкил, C_2-10 алкенил или C_1-10 алкил, замещенный арилом; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (5-12)- членный насыщенный или частично насыщенный гетероцикл; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-10 алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-10 алкилом, замещенным арилом;

R³ представляет собой галоген, нитро, C_1-10 алкил, С_3-12 циклоалкил, полигалоС_1-10алкил, циано, C_1-10 алкилокси, C_1-10 алкилтио, C_1-10 алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкилокси, гало, моно- или дизамещенного амино, где заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из C_1-10 алкила;

Het представляет собой 5- или 6-членный ароматический, насыщенный или частично насыщенный, моноциклический или бициклический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, где, каждый индивидуально, выбирают из азота, кислорода или серы; и этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-10 алкилом.

Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любой их подгруппы, такие как интересные и конкретные соединения, определенные выше, в которых

«а» принимает значения ноль или 1;

R¹ является C_1-6 алкилом, С_3-7 циклоалкилом, Het, арилом или C_1-6 алкилом, замещенным заместителем, выбранным из группы, состоящей из Het, арила, С_3-7 циклоалкила и моно- или дизамещенного амино, в котором заместители аминогруппы, каждый индивидуально, выбирают из C_1-6 алкила;

R² представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл выбранный из группы, состоящей из пиперазинила, гомопиперазинила, пиперидинила, гомопиперидинила, морфолинила, тиоморфолинила, пирролидинила, индолинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-6алкилом, C_1-6 алкилоксикарбонилом или C_1-6алкилом, замещенный арилом;

R³ представляет собой галоген, нитро, C_1-6 алкил, С_3-7 циклоалкил, полигалоС_1-4алкил, циано, C_1-6 алкилокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфонил, пиперидинил, морфолинил;

арил представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_1-6 алкилокси, нитро, циано, гало, амино, моно- или дизамещенного амино, в котором заместители любой из аминогрупп, каждый индивидуально, выбирают из C_1-6 алкила;

Het представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, фуранила, тиенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила; этот гетероцикл может быть необязательно замещен C_1-6 алкилом.

Другими более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любой их подгруппы, такие как интересные, конкретные и предпочтительные соединения, определенные выше, в которых R¹ является циклопентилом, а R² является водородом.

Другими более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Ia) или любой их подгруппы, такие как интересные, конкретные и предпочтительные соединения, определенные выше, в которых «a» имеет значение 1, а R³ является галогеном, циано, C_1-4 алкилом, C_1-4 алкилтио; морфолинилом, C_1-4 алкилокси, нитро, C_1-4 алкилсульфонилом, трифторметилом.

Наиболее предпочтительными соединениями являются

4-[5-(4-фторбензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-2-ил]-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метилбензамид;

4-[5-(4-цианобензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-2-ил]-N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-пропилбензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-2-ил]-N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-метилсульфанилбензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c] [1,3]бензоксазин-2-ил]-N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-этибензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-2-ил]-N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-трет-бутилбензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3] бензоксазин -2-ил]-N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-нитрбензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-2-ил]-N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-метансульфонилбензоил)-1,10b-дигидро-5H-пиразоло[1,5-c] [1,3]бензоксазин-2-ил] -N-циклопентилбензамид;

4-[5-(4-трифторметилбензоил)-1,10b-дигидро-5Н-пиразоло[1,5-c][1,3]бензоксазин-2-ил]-N-циклопентилбензамид

или их N-оксиды, стереоизомерные формы или соли.

Благодаря тому что соединения формулы (I) являются ингибиторами репликации ВИЧ, соединения формулы (I) являются пригодными для лечения теплокровных животных, в частности людей, инфицированных ВИЧ. Состояния, связанные с ВИЧ, которые можно предотвратить или излечить с помощью соединений по настоящему изобретению включают СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс (ARS), прогрессирующую генерализованную лимфаденопатию (PGL), также как такие хронические болезни ЦНС, вызываемые, ретровирусами, как, например, ВИЧ опосредованные слабоумие и рассеянный склероз.

Поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств, противодействующих упомянутым выше состояниям, или в способе их лечения. Указанное использование в качестве лекарственного средства или как метода лечения включает в себя системное введение эффективного терапевтического количества соединения формулы (I) ВИЧ-инфицированным теплокровным животным, в частности ВИЧ-инфицированным людям. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при получении лекарственного препарата, применимого при лечении состояний, ассоциированных с ВИЧ инфекцией.

В одном варианте осуществления изобретение относится к использованию соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для предотвращения передачи ВИЧ или ВИЧ инфекции, или заболевания, ассоциированного с ВИЧ инфекцией теплокровных животных, в частности людей, и, в частности, перед