Производные нафталина, пригодные в качестве лигандов рецепторов 3 гистамина

Производные нафталина, пригодные в качестве лигандов рецепторов 3 гистамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным нафталина, их получению, фармацевтическим препаратам, содержащим данные соединения, и их применению в качестве лекарственных препаратов. Активные соединения настоящего изобретения пригодны для лечения ожирения и прочих расстройств.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям с общей формулой:

где

R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, замещенный или незамещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, и

низший алкоксиалкил;

R² выбирается из группы, в которую входят водород,

низший алкил,

циклоалкил,

низший циклоалкилалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил,

низший алкилсульфанилалкил,

низший диалкиламиноалкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из группы, в которую входят низший алкил или галоген, низший гетероарилалкил, в котором гетероарильное кольцо может быть замещенным или незамещенным одной или двумя низшими алкильными группами,

низший гетероциклилалкил, в котором гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами низших алкилов; или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино, либо

оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген;

А выбран из

или

где

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга являются либо водородом, либо низшим алкилом;

t представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой О, S или N-R⁸, где R⁸ - водород или низший алкил;

р представляет собой 0,1 или 2;

R⁵ представляет собой низший алкил или циклоалкил;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой низший алкил;

s представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения с формулой I являются антагонистами и/или обратными агонистами рецепторов 3 гистамина (H3-рецепторов).

Гистамин (2-(4-имидазолил)этиламин) является одним из аминэргических нейротрансмиттеров, которые повсеместно и широко распространены, как, например, в желудочно-кишечном тракте (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, стр.211-242), и которые регулируют разнообразные пищеварительные патофизиологические процессы, такие как секреция кислоты желудочного сока, моторика кишечника (Leurs et al, Br J. Pharmacol. 1991, 102, стр.179-185), вазомоторные реакции, воспалительные реакции кишечника и аллергические реакции (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). В мозгу млекопитающих гистамин синтезируется в гистаминэргических клеточных телах, которые центрально расположены в туберомамиллярном ядре заднего базального гипоталамуса. Оттуда они распространяются в различные отделы мозга (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).

На сегодняшний день известно, что гистамин действует как в ЦНС, так и в периферии посредством четырех определенных рецепторов гистамина: H1, H2, Н3 и Н4-рецепторов.

Н3-рецепторы сосредоточены главным образом в центральной нервной системе. Будучи ауторецепторами, Н3-рецепторы конститутивно ингибируют синтез и секрецию гистамина из гистаминэргических нейронов (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Будучи гетерорецепторами, они также модулируют выделение других нейтротрансмиттеров, таких как, среди прочих, ацетилхолин, дофамин, серотонин и норэпинэфрин как в центральной нервной системе, так и в периферических органах, таких как легкие, сердечно-сосудистая система и желудочно-кишечный тракт (Clapham & Kilpatrik, Br.J. Pharmacol. 1982,107, 919-923; Blandina et al. в The Histamine Н3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, стр.27-40, Elsevier, Амстердам, Нидерланды). Н3-рецепторы конститутивно активны, что значит, эти рецепторы тонически активизируются даже в отсутствие экзогенного гистамина. В случае ингибиторного рецептора, такого как Н3-рецептор, это присущее ему свойство вызывает тоническое ингибирование выделения нейротрансмиттера. Поэтому, вероятно важно, чтобы антагонисты Н3-рецепторов также обладали активностью обратных агонистов, для того чтобы препятствовать экзогенному действию гистамина, а также переводить рецептор из констуитивно активного состояния (ингибиторного) в нейтральное.

Широкое распространение Н3-рецепторов в ЦНС млекопитающих указывает на физиологическую роль этих рецепторов. Поэтому авторы предлагают разработать новые лекарственные препараты для лечения различных заболеваний.

Введение пациенту лигандов Н3-рецепторов, будь то антагонисты, обратные агонисты, агонисты или частичные агонисты, может повлиять на уровень гистамина или на секрецию нейротрансмиттеров в мозге и на периферии и, таким образом, может оказаться полезным при лечении некоторых расстройств. В число таких расстройств входят ожирение, (Masaki et al; Endocrinol. 2003,144, 2741-2748;

Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), сердечно-сосудистые расстройства, как, например, острый инфаркт миокарда, умственные и когнитивные расстройства, как, например, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и болезнь Альцгеймера, невралгические расстройства, как, например, шизофрения, депрессия, эпилепсия, болезнь Паркинсона, эпилептические припадки и конвульсии, расстройства сна, нарколепсия, боли, желудочно-кишечные расстройства, вестибулярные нарушения, как, например, болезнь Меньера, наркотическая зависимость и укачивание (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание селективных прямодействующих антагонистов Н3-рецепторов, соответственно обратных агонистов. Такие антагонисты/обратные агонисты могут оказаться полезными терапевтически эффективными веществами, особенно при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с модулированием Н3-рецепторов.

В настоящем описании термин «алкил», один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или линейному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода.

Термин «низший алкил» или «C₁-C₈-алкил», один или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно, разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до шести атомов углерода, особенно предпочтительно разветвленную или линейную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Примерами разветвленных или линейных алкильных групп «C₁-C₈-алкил» являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентилов, изомеры гексилов, изомеры гептилов и изомеры октилов, предпочтительно метил и этил, наиболее предпочтительно метил.

Термин «циклоалкил» или «С_3-7-циклоалкил» обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от трех до семи атомов углерода, таких как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Особо предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и цикогексил.

Термин «низший циклоалкилалкил» или «С_3-7-циклоалкил-С_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам, согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен циклоалкилом. Предпочтительным примером является циклопропилметил.

Термин «алкокси» относится к группе R'-О-, в которой R' является алкилом. Термин «низший алкокси» относится к группе R'-О-, в которой R' является низшим алкилом, где термину «низший алкил» определение было дано выше. Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, предпочтительно метокси и этокси, наиболее предпочтительно метокси.

Термин «низший алкоксиалкил» или «C_1-8-алкокси-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам, согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен группой алкокси, предпочтительно группой метокси или этокси. К предпочтительным, низшим алкоксиалкильным группам относятся 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.

Термин «алкилсульфанил» или «C_1-8-алкилсульфанил» относится к группе R'-S-, в которой R' является низшим алкилом, и термину «низший алкил» было дано определение выше. Примерами алкилсульфанильных групп являются, например, метилсульфанил и этилсульфанил.

Термин «низший алкилсульфанилалкил» или «C_1-8-алкилсульфанил-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен алкилсульфанильной группой, предпочтительно метилсульфанильной группой. Примером предпочтитеьной низшей алкилсульфанилалкильной группы является 2-метилсульфанилэтил.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду, с предпочтением фтору, хлору и брому.

Термин «низший галогеналкил» или «галоген C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Среди предпочтительных галогенированных низших алкилов находятся трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, где особо предпочтительным является трифторметил.

Термин «низший галогеналкокси» или «галоген-С_1-8-алкокси» относится к низшим алкоксигруппам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкоксигруппы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Среди предпочтительных галогенированных низших алкилгрупп находятся трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и хлорметокси, где особо предпочтительным является трифторметокси.

Термин «низший гидроксиалкил» или «гидрокси-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен гидроксильной группой. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин «диалкиламино» относится к группе «-NR'R''», в которой R' и R'' являются низшими алкилами, а термину «низший алкил» определение быало дано выше. Предпочтительной группой диалкиламино является диметиламино.

Термин «низший диалкиламиноалкил» или «C_1-8-диалкиламино-C_1-8-алкил»» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен диалкиламиногруппой, предпочтительно, диметиламиногруппой. Предпочтительной низшей диалкиламиногруппой является 3-диметиламинопропил.

Термин «карбамоил» относится к группе -CO-NH₂.

Термин «низший галогеналкилкарбониламино» относится к группе -NH-CO-низший галогеналкил, в которой термину «низший галогеналкил» определение дано было выше.

Термин «низший фенилалкил» или «фенил-C_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшей алкильной группы замещен фенильной группой. Предпочтительными низшими фенильными группами являются бензил и фенетил.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим пяти- или шестичленным кольцам, которые могут содержать один, два или три атома, выбранные из группы, в которую входят азот, кислород и/или сера. Примерами гетероарильных групп являются, например, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, имидазолил и пирролил. Особо предпочтительны тиенил и пиридил.

Термин «низший гетероарилалкил» или «гетероарил-С_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен гетероарильной группой, определение которой дано выше.

Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному пяти- или шести членному кольцу, которое может содержать один, два или три атома, выбранные из группы, в которую входят азот, кислород и/или сера. Примерами гетероциклильных колец служат пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил и тиаморфолинил. Предпочтительными гетероциклильными группами являются пиперидинил, морфолинил и пирролидинил.

Термин «низший гетероциклилалкил» или «гетероциклил-С_1-8-алкил» относится к низшим алкильным группам согласно определению выше, в которых по крайней мере один из атомов водорода низшего алкила замещен гетероциклильной группой, определение которой дано выше.

Термин «образовывать четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера» относится к насыщенному N-гетероциклическому кольцу, которое может содержать дополнительный атом азота, кислорода или серы, как, например, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и азепанил. «Четырех-, пяти-, шести- или семичленное частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо» означает гетероциклическое кольцо, определение которому дано выше, содержащее двойную связь, например 2,5-дигидропирролил или 3,6-дигидро-2Н-пиридинил. Гетероциклическое кольцо может быть незамещенными ли замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и оксо. Гидроциклическое кольцо может быть также сконденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входит низший алкил, низший алкокси и галоген. Примером такого конденсированного гетероциклического кольца является 3,4-дигидро-1Н-изохинолин.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных кислот или оснований, которые не являются нежелательными по биологическим или любым другим причинам. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно соляная кислота, а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолиевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли можно получить добавлением неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные добавлением неорганического основания, включают, среди прочих, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные добавлением органических оснований, включают, среди прочих, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиминнные смолы и им подобные. Соединения с формулой I также могут присутствовать в виде цвиттерионов. Особо предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений с формулой I являются хлористоводородные соли.

Соединения с формулой I также могут быть превращены в сольваты, например, в гидраты. Сольватацию можно произвести в курсе процесса получения, либо она может стать результатом гигроскопичности безводного исходного соединения с формулой I (гидратации). В термин «фармацевтически приемлемые соли» также входят физиологически приемлемые сольваты

«Изомеры» - это соединения с одной и той же молекулярной формулой, различающиеся по типу или порядку соединения атомов, входящих в их состав, либо расположению атомов в пространстве. Изомеры, различающиеся расположением атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются диастереоизомерами, а стереоизомеры, которые являются несовмещающимися зеркальными отражениями, называются энантиомерами, или иногда оптическими изомерами. Атом углерода, к которому присоединены четыре различных заместителя, называется хиральным центром.

Подробно, настоящее изобретение относится к соединениям с общей формулой:

Где:

R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил, низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

и низший алкоксиалкил;

R² выбирается из группы, в которую входят водород,

низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил,

низший гидроксиалкил,

низший алкоксиалкил,

низший алкилсульфанилалкил,

низший диалкиламиноалкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из группы, в которую входят низший алкил или галоген,

низший гетероарилалкил, в котором гетероарильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя низшими алкильными группами, и

низший гетероциклилалкил, в котором гетероциклильное кольцо является незамещенным или замещенным одной или двумя алкильными группами, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо

может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, где данное фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген;

А выбирается из

или

где

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга выбираются из водорода или низшего алкила

t представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой О, S или N-R⁸, где R⁸ - водород или низший алкил;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R⁵ представляет собой низший алкил или циклоалкил;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой низший алкил;

s представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Один из примеров осуществления настоящего изобретения относится к соединениям с формулой I согласно настоящему изобретению, в котором:

R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил, и

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

R² выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, и

низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, или

R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси или оксо, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, где данное фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген;

А выбирается из

или

где

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 0, 1 или 2;

R³ представляет собой водород или низший алкил;

t представляет собой 1 или 2;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой O, S или N-R⁸, где R⁸ - водород или низший алкил;

р представляет собой 0, 1 или 2;

R⁵ представляет собой низший алкил;

q представляет собой 0, 1 или 2;

R⁶ представляет собой низший алкил;

s представляет собой 0, 1 или 2;

R⁷ представляет собой низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения с формулой I являются соединения с формулой I, где R¹ выбирается из группы, в которую входят водород, низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший галогеналкокси и низший гидроксиалкил, а также низший фенилалкил, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, а R² является водородом или низшим алкилом.

Особо предпочтительными являются соединения с формулой I, в которых R¹ является низшим фенилалкилом, в котором фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил, а R² является водородом или низшим алкилом.

Еще более предпочтительны те соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых R² выбирают из группы, в которую входят:

водород, низший алкил, циклоалкил, низший циклоалкилалкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, низший алкилсульфанилалкил, низший диалкиламиноалкил, фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, где фенильное кольцо может незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил и галоген,

низший гетероарилалкил, в котором гетероарильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами низших алкилов и

низший гетероциклилалкил, в котором гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя низшими алкильными группами.

Особо предпочтительными являются соединения с формулой I, в которых R² выбирают из группы, в которую входят водород,

низший алкил,

фенил, незамещенный или замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил,

низший фенилалкил, где фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, низший алкокси и низший гидроксиалкил и

пирролидинил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из низших алкилов и галогенов.

Еще одной группой предпочтительных соединений настоящего изобретения с формулой I являются те соединения, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-, пяти-, шести- или семичленное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, в котором данное кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

Особо предпочтительными являются те соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, в которую входят пиперидин, пиперазин, пирролидин, тиоморфолин, морфолин и азепан, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, галоген, галогеналкил, гидрокси, низший гидроксиалкил, низший алкокси, оксо, фенил, бензил, пиридил, диалкиламино, карбамоил, низший алкилсульфонил и низший галогеналкилкарбониламино, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

Еще более предпочтительными являются те соединения с формулой I, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- и шестичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из группы, в которую входят азот, кислород и сера, данное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и оксо, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

В данной группе предпочтительными являются те соединения с формулой I, в которых R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, в которую входят пиперидин, пиперазин, пирролидин, тиоморфолин и морфолин, данное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и оксо, либо оно может быть конденсировано с фенильным кольцом, которое может быть незамещенным или замещенным одной, двумя или тремя группами, независимо выбранным из группы, в которую входят низший алкил, низший алкокси и галоген.

Еще более предпочтительны R¹ и R² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, которые образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, в которую входят пиперидин, пиперазин, пирролидин и 3,4-дигидро-1Н-изохинолин, в котором гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным низшим алкилом.

Более предпочтительными являются соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых А является:

,

где m представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 0, 1 или 2; R³ представляет собой водород или низший алкил, а R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга являются либо водородом, либо низшим алкилом

Особо предпочтительны те соединения, где R⁹ и R¹⁰ являются водородом, т.е. те соединения с формулой I, в которой А является

,

где m представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 0, 1 или 2; а R³ представляет собой водород или низший алкил.

В данной группе предпочтительны соединения с формулой I, где m=1 и n=1, т.е. предпочтительны соединения пиперидиновой группы.

Еще одной предпочтительной группой является группа соединений с формулой I, в которых А является:

где m представляет собой 0, 1 или 2; t представляет собой 1 или 2; R⁴ представляет собой водород или низший алкил; а Х представляет собой О, S или N-R⁸, где R⁸-водород или низший алкил, причем те соединения, в которых t представляет собой 1, а Х представляет собой O, т.е производные морфолина, являются наиболее предпочтительными, а также те соединения, в которых m=1 являются еще более предпочтительными.

Более того, соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых А является:

,

где р - 0, 1 или 2, a R⁵ - низший алкил или циклоалкил также предпочтительны.

Особенно предпочтительны соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых R⁵ является низшим алкилом.

В этой группе наиболее предпочтительны соединения с формулой I, в которых р=0 и р=1, т.е. особенно предпочтительны пирролидиновые и пиперидиновые группы.

Соединения настоящего изобретения с формулой I, где А является:

,

В котором q - это 0, 1 или 2; а R⁶ - низший алкил, также предпочтительны.

В данной группе предпочтительны соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых q представляет собой 0, т.е предпочтительны пирролидиновые группы.

Также предпочтительны соединения настоящего изобретения с формулой I, в которых q представляет собой 1, т.е также предпочтительны пиперидиновые группы.

Еще одной предпочтительной группой является группа соединений с формулой I, в которых А является:

,

где s представляет собой 0, 1 или 2, a R⁷ представляет собой низший алкил.

Особо предпочтительны соединения с формулой I, в которых s представляет собой 1, т.е предпочтительны пиперидиновые группы.

Примерами предпочтительных соединений с формулой I, являются следующие соединения:

пиперидин-1-ил-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-метилпиперидин-1-ил)-{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(4-изопропилпиперазин-1-ил)-{6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси)-нафталин-2-ил}-метанон,

(2-метилпирролидин-1-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

{6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-(2-метилпирролидин-1-ил)-метанон,

(6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил]-(2-метилпирролидин-1-ил)-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-[6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-(6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси]-нафталин-2-ил]-метанон,

метилбензиламид 6-(3-пиперидин-1-илпропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты

метилбензиламид 6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-карбоновой кислоты,

[6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил-метанон,

[6-(3-морфолин-4-илпропокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил)-метанон,

(6-[3-(2-метилпиперидин-1-ил)-пропокси]-нафталин-2-ил}-тиоморфолин-4-ил)-метанон,

(6-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)-этокси)-нафталин-2-ил]-тиоморфолин-4-ил)-метанон,

(4-метоксипиперидин-1-ил)-