Производные 3-карбамоил-2-пиридона

Производные 3-карбамоил-2-пиридона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным 3-карбамоил-2-пиридона, обладающим агонистической активностью по отношению к каннабиноидному рецептору, к их фармацевтическим композициям и медицинскому применению.

Каннабиноид (CB) был открыт в 1960 г. в качестве основного активного вещества марихуаны, которое при приеме внутрь действует преимущественно через центральную нервную систему, вызывая иллюзии, эйфорию, потерю ориентации во времени и пространстве и т.п.

В 1990 г. было обнаружено, что в центральной нервной системе, например, в головном мозге, существует каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1), семь трансмембранных участков которого связаны с G-белком, и, кроме того, что агонисты данного рецептора принимают участие в осуществлении более высокого порядка функционирования мозга путем подавления высвобождения нейромедиаторов посредством регуляции системы передачи сигнала в клетке, например, путем регуляции активности аденилатциклазы, Ca²⁺-каналов типов N и P/Q, активации потенциалзависимого К⁺-канала и активации киназы МАР через данный рецептор, кроме того, было обнаружено, что указанный рецептор существует также в периферических тканях и обладает минорной активностью в системах, не относящихся к нервной системе, например, он обладает противовоспалительной активностью и смягчает бульбарную гипотонию и мышечный спазм. Также обнаружено, что в иммунных тканях, таких как селезенка, присутствует каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2), и что агонисты данного рецептора подавляют активацию иммуноцитов или воспалительных клеток, проявляя иммуносупрессивную активность, противовоспалительную активность и анальгетическую активность (непатентная публикация 1). После обнаружения указанных фактов началось интенсивное изучение возможности применения агонистов каннабиноидных рецепторов в медицине.

Применение каннабиноидных рецепторов в качестве лекарственных средств уже описано, например, для лечения аллергических заболеваний используют производные хинолона (патентные публикации 1, 2, 3, 4 и 5), производные 3,4-дигидроизохинолина (патентная публикация 6), производные пиридона (патентная публикация 7) и другие производные хинолона (патентная публикация 8). Более того, в патентных публикациях 10 и 11 описана противозудная активность данных соединений.

Зуд является разновидностью биологической реакции, причем известен периферический зуд и центральный зуд. Например, легкий зуд, включающий воспалительные реакции, такие как отек, атопический дерматит, сыпь, старческий ксероз и контактный дерматит, представляет собой периферический зуд, возникающий при активации нервных окончаний (рецепторы зуда) сенсорных нервных волокон, находящихся на границе эпидермиса и дермы, под действием химических, физических, электрических и т.п. стимулов. С другой стороны, рефракторный зуд, например, системный дерматит пациента с почечной недостаточностью, возникающий после гемодиализа, считается центральным зудом, вызываемым связыванием опиоидного пептида с рецептором.

Лекарственные средства, используемые в настоящее время для лечения зуда, включают, например, дифенгидрамин и кротамитон. Первый эффективен в качестве антигистаминного средства при отеках и сыпи, опосредованных гистамином, но не эффективен при других видах зуда. Последний обладает также противовоспалительной активностью в результате добавления стероидного лекарственного средства и используется в виде мази для лечения зуда от экземы и т.п., однако механизм его действия пока точно не известен.

К слову сказать, атопический дерматит представляет собой кожное заболевание, сопровождающееся очень сильным зудом и воспалением кожи с атопическим расположением, а также снижением барьерной функции с чередованием бугорков и впадин. В настоящее время существует только два вида лекарственных средств, снижающих воспаление с доказанной эффективностью, а именно, стероиды для внутреннего и наружного применения и кальцийнейрин-ингибирующие лекарственные средства, которые называют средствами с иммунодепрессивной активностью или иммунорегулирующими средствами и используют для наружного применения, такие как такролимус и эридал. Однако данные лекарственные средства имеют серьезные недостатки, такие как устойчивость к стероидам у некоторых пациентов, различные системные и локальные побочные эффекты и возобновление симптомов после отмены стероидов. Более того, хотя иммунорегулирующее средство для наружного применения, механизм действия которого сильно отличается от механизма действия стероидов, используемых для наружного применения, является высокоэффективным, особенно, в случае экзантемы в области лица и шеи, оно оказывает характерное стимулирующее действие на кожу, его запрещается применять, особенно, на поверхности эпидермолиза, наблюдающейся при атопическом дерматите и т.п., и его применение требует подробной документации и повышенного внимания. Указанные лекарственные средства против атопического дерматита обеспечивают симптоматическое лечение, заключающееся в умеренном снижении симптомов, но не приводят к регрессии заболевания и устранению его причин (непатентная публикация 2).

С другой стороны, под зудом подразумевается ощущение, вызывающее желание чесать, сдирать, дуть и т.п., которое сопутствует зуду и относится к признакам атопического дерматита, которые более всего осложняют жизнь пациента. То есть, если зуд, под которым понимается не только чесотка и от которого больше всего страдает пациент, уменьшить или смягчить, это приведет к улучшению QOL (качества жизни), однако также может иметь место косвенный эффект, заключающийся в том, что состояние экзантемы улучшается в результате уменьшения желания чесаться. В свете вышесказанного желательно разработать безопасное противозудное средство, которое позволит снизить количество лекарственного средства симптоматического лечения или совсем устранить его, которое является эффективным и может переноситься при длительном введении.

В качестве разновидности такого лекарственного средства указывается средство для наружного применения, которое действует только на участке нанесения и дает возможность избежать системного эффекта, имеющего место при внутреннем применении. То есть, в отличие от средств для перорального применения, которые абсорбируются из пищеварительного тракта, появился чрескожный линимент для наружного применения, который обеспечивает абсорбцию лекарственного средства непосредственно в пораженном заболеванием участке путем высвобождения нулевого порядка, дает возможность избежать эффекта первого прохождения через печень и дозо-зависимых системных побочных эффектов, и, кроме того, он дает возможность регулировать концентрацию лекарственного средства в пораженном заболеванием участке в течение длительного времени, преимуществом данного лекарственного средства также является возможность его безопасного использования при часто встречающихся кожных заболеваниях, особенно, у пожилых людей, больных людей и младенцев. На самом деле, хотя стероидные лекарственные средства обладают высокой противовоспалительной активностью и сопутствующей ей противозудной активностью, их не используют для перорального применения за исключением ремиссии особо тяжелых симптомов. С другой стороны, хорошо известно, что кожа обладает мощной барьерной функцией в отношении многих препаратов, поэтому лекарственные средства, эффективные при пероральном введении, не имеют необходимой эффективности при кожном введении.

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования, в результате которых было обнаружено, что при нанесении производного 3-карбамоил-2-пиридона, показанного ниже, на участок кожи, пораженный заболеванием, указанное производное действует непосредственно на периферический каннабиноидный рецептор, проявляя превосходную противозудную активность.

Хотя производные пиридона, подобно указанным соединениям настоящего изобретения, являются коммерчески доступными и поставляются Interbioscreen Corp., Interchim Corp., Asinex Corp. и Ambinter Sarl Corp. в качестве реагентов, фармакологическая активность данных соединений не описана.

(Патентная публикация 1)

Международная публикация № 99/02499, проспект

(Патентная публикация 2)

Международная публикация № 00/40562, проспект

(Патентная публикация 3)

Международная публикация № 2004/103974, проспект

(Патентная публикация 4)

Международная публикация № 04/103974, проспект

(Патентная публикация 5)

Международная публикация № 04/104000, проспект

(Патентная публикация 6)

Международная публикация № 02/10135, проспект

(Патентная публикация 7)

Международная публикация № 02/053543, проспект

(Патентная публикация 8)

Международная публикация № 03/061699, проспект

(Патентная публикация 9)

Международная публикация № 02/065997, проспект

(Патентная публикация 10)

Международная публикация № 03/035109, проспект

(Патентная публикация 11)

Международная публикация № 03/070277, проспект

(Непатентная публикация 1)

Nature, 1993, vol. 365, p.61-65

(Непатентная публикация 2)

Руководство Японской ассоциации дерматологов по лечению атопического дерматита, 2004, исправленное издание, “Japanese skin society magazine”, 2004, p. 114-135

Предлагаются соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к каннабиноидному рецептору, в особенности, соединения, обладающие превосходной абсорбцией при чрескожном или пероральном введении. В частности, предлагаются фармацевтические композиции, лекарственные средства против атопического дерматита и противозудные средства, особенно, противозудные средства для перорального введения и наружного применения, которые содержат указанные соединения в качестве активного ингредиента.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что описанные ниже 3-карбамоил-2-пиридоновые производные, которые являются активными агонистами каннабиноидного рецептора, обладают низкой ингибирующей активностью в отношении фермента (CYP), небольшими побочными эффектами, связанными с центральной нервной системой, превосходной фотостабильностью и/или замечательной абсорбцией при чрескожном или пероральном введении. Более того, было обнаружено, что фармацевтическую композицию, которая содержит указанное соединение в качестве активного ингредиента, можно эффективно использовать в качестве лекарственного средства против атопического дерматита, а также в качестве противозудного средства, особенно, противозудного средства для перорального введения и наружного применения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

1) соединению формулы (I):

где R¹ означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, C2-C8алкенил или C2-C8алкинил;

R² означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси C1-C6алкил;

R³ означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси; или

R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо, которое может быть замещено одной группой, выбранной из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-;

R⁴ означает водород или гидрокси;

G означает группу, представленную формулой:

где R⁵ означает водород или C1-C6алкил;

X¹ означает одинарную связь, C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C2-C4алкенилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, или C2-C4алкинилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B;

X² означает C1-C8алкилен, который может быть замещен одной или двумя группами -O- или -NR⁶-, где R⁶ означает водород, C1-C8алкил или бензил, и может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, C3-C8циклоалкендиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, арилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, или неароматический гетероциклодиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C;

X³ означает одинарную связь, C1-C4алкилен, который может быть заменен гетероатомом и может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C2-C4алкенилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C2-C4алкинилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, или карбонил;

группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^a означает C1-C8алкил и n равен 0, 1 или 2;

группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^b означает водород или C1-C8алкил; p равен 0, 1 или 2; q равен целому числу от 1 до 4;

Y означает -O-, -S-, -N(R⁶)-, где R⁶ означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, или группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R⁷ означает C1-C8алкил; m равен 1 или 2;

Z означает водород, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E, группу, представленную формулой: -C(NH₂)-NR⁸-CO-NR⁸R⁹, где R⁸, каждый независимо означает водород или C1-C8алкил, или группу, представленную формулой: -C(=W)-R¹⁰, где R¹⁰ означает C1-C8алкил, гидроксиС1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, гидразино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E; W означает атом кислорода или атом серы;

группа заместителей A: галоген, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹¹, где R¹¹ означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей B: галоген, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, который может быть замещен одной группой -O-, гидрокси, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹², где R¹² означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей C: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, циано, азид, нитро и фенил;

группа заместителей D: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, гидроксиС1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, карбокси, циано, азид, нитро, три(C1-C8алкил)аммоний, ди(C1-C8алкил)бензиламмоний, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹³, где R¹³ означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группу, представленную формулой: -O-C(=O)-R¹⁴, где R¹⁴ означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, C1-C8алкокси, C3-C8циклоалкилокси, C6-C14арилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, пиперидино, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей E: C1-C8алкил, (C1-C8алкил)карбонил, (C1-C8алкокси)карбонил, (C6-C14арил)карбонил, гетероарилкарбонил, (амино, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил или C6-C14арил)карбонил, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил и гетероарилсульфонил;

группа заместителей F: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, метилендиокси, бензилокси, карбамоил, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил, циано, азид, нитро, оксо и фенил;

при условии, что, если -X¹-X²-X³-C(=O)-Y-Z означает группу, представленную формулой (II):

то R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, не образуют 6-членное неароматическое углеродное кольцо;

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

2) соединению по пункту 1), где R¹ означает C1-C5алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, или C4-C5алкенил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

3) соединению по пункту 1), где R¹ означает н-бутил, изопентил, 3-метил-2-бутенил, 4,4,4-трифторбутил, 2-метилоксиэтил, циклогексилметил или (фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F)метил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

4) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² означает C1-C4алкил или C1-C4алкилокси C1-C4алкил, и R³ означает C1-C4алкил или C1-C4алкилокси, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

5) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² означает этил, н-пропил, изопропил или метилоксиметил, и R³ означает метил, этил или метилокси, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

6) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 7-10-членное углеродное кольцо, необязательно замещенное C1-C4алкилом, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

7) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 8-членное углеродное кольцо, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

8) соединению по любому из пунктов 1)-7), где R⁴ означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

9) соединению по любому из пунктов 1)-8), где R⁵ означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

10) соединению по любому из пунктов 1)-9), где X¹ и X³ обозначают одинарную связь, и X² означает линейный C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

11) соединению по любому из пунктов 1)-9), где X¹ и X³, каждый независимо означает одинарную связь или C1-C3алкилен, и X² означает C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

12) соединению по любому из пунктов 1)-9), где X¹ означает одинарную связь, X³ означает C1-C3алкилен или C2-C3алкенилен, и X² означает гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

13) соединению по любому из пунктов 1)-12), где Y означает -O-, Z означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

14) соединению по любому из пунктов 1)-12), где Y означает -N(R⁶)-, где R⁶ является таким, как определено в пункте 1), его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

15) соединению по любому из пунктов 1)-12), где Y означает группу, представленную формулой:

где m является таким, как определено в пункте 1), его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

16) соединению формулы (II)

где R^1A означает C1-C6алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей G, C3-C6алкенил, или C3-C6алкинил;

R^2A означает C1-C4алкил или C1-C4алкокси C1-C4алкил;

R^3A означает C1-C4алкил или C1-C4алкокси; или

R^2A и R^3A, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо;

R^4A означает водород или гидрокси;

R^15A означает водород или C1-C4алкил;

X^1A означает одинарную связь или C1-C3алкилен;

X^2A означает линейный C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей H, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей I, или гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей I;

X^3A означает одинарную связь, C1-C3алкилен, или C2-C3алкенилен;

группа заместителей G: галоген, C3-C8циклоалкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, циано, азид, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, и гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J;

группа заместителей H: галоген, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей G, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, который может быть заменен одной группой -O-, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, и неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J;

группа заместителей I: галоген, C1-C8алкил и фенил;

группа заместителей J: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, циано, нитро и фенил;

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

17) соединению по пункту 16), где группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где Me означает метил; Et означает этил; n-Pr означает н-пропил; i-Pr означает изопропил,

группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где Me означает метил; Et означает этил; n-Pr означает н-пропил; i-Pr означает изопропил; R^15A является таким, как определено в пункте 16);

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

18) соединению по пункту 17), где R^15A означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

19) фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пунктов 1)-18) в качестве активного ингредиента;

20) фармацевтической композиции по пункту 19), которая представляет собой средство для лечения атопического дерматита;

21) фармацевтической композиции по пункту 19), которая представляет собой противозудное средство;

22) применению соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения атопического дерматита;

23) способу профилактики и/или лечения атопического дерматита у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18), и облегчая, таким образом, его симптомы;

24) применению соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения зуда;

25) способу облегчения зуда у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18), и

26) соединению формулы:

где R^16B означает гидрокси, C1-C4алкилокси или хлор;

и его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Кроме того, следующие аспекты включены в настоящее изобретение.

Аспект настоящего изобретения относится к:

{1} соединению формулы (BB):

где R^Ba означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, C2-C8алкенил или C2-C8алкинил;

R^Bb означает C1-C6алкил;

R^Bc означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси; или

R^Bb и R^Bc, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо, которое может быть замещено одной группой, выбранный из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-;

R^Bd означает водород или гидрокси;

G^B означает группу, представленную формулой:

где R^Be означает водород или C1-C6алкил;

X^Ba означает одинарную связь или C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B;

X^Bb означает C1-C8алкилен, который может быть заменен одной или двумя группами -O- или -NR^Bf-, где R^Bf означает водород, C1-C8алкил или бензил, и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^Bb, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, C3-C8циклоалкендиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, арилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, или неароматический гетероциклодиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc;

X^Bc означает одинарную связь, C1-C4алкилен, который может быть заменен гетероатомом и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^Bb, C2-C4алкенилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^Bb, или карбонил;

кольцо G^Ba означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^Bj означает C1-C8алкил; n равен 0, 1 или 2;

кольцо G^Bb означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^Bk означает водород или C1-C8алкил; s означает 0, 1 или 2; t равен целому числу от 1 до 4;

Y^Ba означает -O-, -S-, -N(R^Bz)-, где R^Bz означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D^Bd, или

группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^Bg означает C1-C8алкил; m равен 1 или 2;

Z^Ba означает водород, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D^Bd, C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, группу, представленную формулой: -C(NH₂)-NR^Bha-CO-NR^BhbR^Bi, где R^Bha, R^Bhb и R^Bi каждый независимо означает водород или C1-C8алкил, или группу, представленную формулой: -C(=W^Ba)-R^Bl, где R^Bl означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей D^Bd, гидроксиС1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, гидразино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be; W^Ba означает атом кислорода или атом серы;

группа заместителей A^Be: галоген, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, циано, азид, нитро, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R^Bm, где R^Bm означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf;

группа заместителей B^Bb: галоген, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, гидрокси, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R^Bn, где R^Bn означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителям