Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения

Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому типу триазолзамещенных аминобензофенонов и к их применению в терапии.

Аминобензофеноны известны как из научной, так и из патентной литературы. Например, все патенты WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 и WO 01/05745 раскрывают соединения с общей базовой структурой

в которой фенильное кольцо С замещено аминопроизводными. Кроме того, патенты WO 01/42189 и WO 02/076447 раскрывают соединения с похожей структурой, но без азотсодержащего заместителя в фенильном кольце С. И, наконец, патенты WO 01/90074 и WO 02/083622 раскрывают соединения, у которых фенильные кольца А и С соответственно заменены гетероциклами. Соединения, раскрытые в этой заявке на патент, обозначены как ингибиторы секреции интерлейкина 1β (IL-1β) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) in vitro, что делает соединения потенциально пригодными для лечения воспалительных заболеваний, в которых образование цитокинов включено в патогенез. Предположительно, аминобензофеноны проявляют свое воздействие путем ингибирования р38 МАР киназы, которая, в свою очередь, ингибирует образование IL-1β и TNF-α.

Получение структурно родственных аминобензофенонов, применяемых, когда окрашивают ткани, раскрыто в Man-Made Text. India (1987), 30(6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30, и в Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431.

Было обнаружено, что новые производные триазолзамещенных аминобензофенонов являются активными ингибиторами секреции интерлейкина 1β (IL-1β) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) in vitro и in vivo, что позволяет предположить их пригодность для лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний и других патологических состояний, при которых секреция и модуляция предвоспалительных цитокинов включена в патогенез. Было установлено, что производные триазолзамещенных аминобензофенонов настоящего изобретения проявляют свое противовоспалительное воздействие путем ингибирования или подавления MAP акиназ, более специфично р38 МАР киназы, активируемого стрессом белка, который является важным элементом пути передачи сигнала, приводящего к выработке противовоспалительных цитокинов.

Производные триазолзамещенных аминобензофенонов настоящего изобретения, кроме того, могут быть пригодны для лечения раковой опухоли, офтальмологических заболеваний или состояний.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы Iа или Ib

где

R₁ - это метил, хлор, бром или метокси;

R₂ - это хлор или метил;

R₃ представляет собой С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6гидроксиалкил, С_1-6галогеналкил, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонил, С_1-6амино, уреидо, тиоуреидо, С_1-6алкилкарбонилокси, С_1-6алкилкарбонил, С_1-6алкоксикарбонилокси, С_1-6алкоксисульфонилокси, С_1-6алкоксикарбамоил или С_1-6аминокарбонил,

каждый из которых необязательно замещен одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, СОNН₂, нитро, оксо, -S(O)₂NH₂, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-6галогеналкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, уреидо, тиоуреидо, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонилокси, С_1-4алкоксисульфонилокси, С_1-4алкоксикарбамоила, С_1-4аминокарбонила, С_1-4алкилтио, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкенила, амино, имино, С_1-4аминосульфонила, С_1-4аминокарбонилокси, С_1-4алкилсульфониламино, С_1-4алкоксиимино, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4алкилсульфонила, С_1-6гетероарила, С_1-6гетероциклоалкила или С_2-6гетероциклоалкенила,

где упомянутые С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, С_1-4гидроксиалкил, С_1-6галогеналкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонил, уреидо, тиоуреидо, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонилокси, С_1-4алкоксисульфонилокси, С_1-4алкоксикарбамоил, С_1-4аминокарбонил, С_1-4алкилтио, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкенил, амино, имино, С_1-4аминосульфонил, С_1-4аминокарбонилокси, С_1-4алкилсульфониламино, С_1-4алкоксиимино, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4алкилсульфонил, С_1-6гетероарил, С_1-6гетероциклоалкил или С_2-6гетероциклоалкенил, необязательно дополнительно замещены одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -NH₂, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, СОNH₂, нитро, оксо, -S(O)₂NH₂, С_1-4алкила или С_1-4гидроксиалкила,

или R₃ представляет собой водород, гидрокси или карбокси;

R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -NH₂, гидрокси, трифторметил, метокси, этокси, циано, ацетил, ацетамидо, метил или этил;

при условии, что соединение не является [4-(2-аминофенил)амино)-2-хлорфенил]-[2-метил-5-[1-[2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]этил]-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]фенил]метаноном или [4-[(2-аминофенил)амино]-2-хлорфенил]-[5-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-2-метилфенил]метаноном;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сложный эфир.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы Iа или Ib или фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир их вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или улучшения состояния в случае воспалительных заболеваний или состояний, или в случае офтальмологических заболеваний или состояний, способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы Iа или Ib.

В дополнительном аспекте изобретение относится к способу лечения или улучшения состояния в случае раковых опухолей, способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы Iа или Ib.

Еще в дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы Iа или Ib для изготовления лекарственных препаратов для профилактики, лечения или улучшения состояния в случае воспалительных заболеваний или состояний, или офтальмологических заболеваний или состояний.

Еще в дополнительном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы Iа или Ib для изготовления лекарственных препаратов для лечения или улучшения состояния в случае раковых опухолей.

Подробное описание изобретения

В настоящем контексте термин «алкил» предназначен для обозначения радикала, полученного, если один атом водорода удален из углеводорода. Упомянутый алкил включает 1-6, предпочтительно 1-4, а также 2-3 атома углерода. Термин включает подклассы: нормальный алкил (н-алкил), вторичный и третичный алкил, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин «циклоалкил» предназначен для обозначения насыщенного циклоалканового радикала, включающего 3-6 атомов углерода, а также 4-5 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «циклоалкенил» предназначен для обозначения моно- или диненасыщенных неароматических циклических углеводородных радикалов, включающих 3-6 атомов углерода, а также 4-5 атомов углерода, например циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.

Термин «гетероарил» предназначен для обозначения радикалов гетероциклических ароматических колец, включающих 1-4 гетероатома (выбранных из O, S и N) и 1-6 атомов углерода, таких как 1-3 гетероатома и 1-6 атомов углерода, таких как 1-2 гетероатома и 1-5 атомов углерода, таких как 1-2 гетероатома и 2-4 атома углерода, в частности, 5- или 6-членных колец с 1-4 гетероатомами или 1-2 гетероатомами, выбранными из из O, S и N, например, пиридил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, изоксазолил, пирролидинил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, [1,2,3]триазолил или изотиазолил.

Термин «гетероциклоалкил» предназначен для обозначения циклоалкильного радикала, как определено выше, в частности, 5- или 6-членных колец, включая полициклические радикалы, включающие 1-4 гетероатома, предпочтительно, 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, например, тетрагидропиранил, морфолин, имидазолидинил, диоксоланил или пиперидинил.

Термин «гетероциклоалкенил» предназначен для обозначения циклоалкенильного радикала, как определено выше, включая полициклические радикалы, включающие 1-4 гетероатома, предпочтительно, 1-3 гетероатома, выбранных из O, N или S, например, 1,6-дигидропиридинил, 4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазолил, 4,5-дигидрооксазолил, 1-Н-пиразолил или 4,5-дигидроизоксазолил.

Термин «алкенил» предназначен для обозначения моно-, ди- или триненасыщенных углеводородных радикалов, включающих 2-6 атомов углерода, в частности, 2-4 атома углерода, а также 2-3 атома углерода, например, этенил, аллил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин «алкинил» предназначен для обозначения углеводородного радикала, включающего 1-5 углерод-углеродных тройных связей, например, 2 или 3 тройные связи и 2-6 атомов углерода, алкановая цепочка обычно включает 2-5 атомов углерода, в частности, 2-4 атома углерода, а также 2-3 атома углерода, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин «галоген» предназначен для обозначения заместителя из 7-й основной группы периодической таблицы, предпочтительно, фтор, хлор и бром.

Термин «гидроксиалкил» предназначен для обозначения алкильного радикала, как определено выше, в котором один или несколько водородных атомов заменены на гидроксил.

Термин «галогеналкил» предназначен для обозначения алкильного радикала, как определено выше, в котором один или несколько водородных атомов заменены на галоген, одинаковый или различный, такой как бром, йод, хлор и/или фтор.

Термин «амино» предназначен для обозначения радикала формулы -NR₂, в котором каждый R независимо друг от друга представляет собой водород, алкил, алкенил или циклоалкил, как указано выше, например, -NН₂, метиламино, диэтиламино, циклогексиламино, трет-бутиламино или этиламино.

Термин «имино» предназначен для обозначения радикала формулы =N-R, в котором R представляет собой водород или алкил, как указано выше.

Термин «алкокси» предназначен для обозначения радикала формулы -ОR, в котором R является алкилом или алкенилом, как указано выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, и др.

Термин «алкилтио» предназначен для обозначения радикала формулы -S-R, в котором R является алкилом, как указано выше.

Термин «алкоксикарбонил» предназначен для обозначения радикала формулы -С(О)-О-R, в котором R является алкилом, как указано выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и др.

Термин «алкилкарбонилокси» предназначен для обозначения радикала формулы -О-С(О)-R, в котором R является алкилом, как указано выше, например, метилкарбонилокси или этилкарбонилокси.

Термин «алкоксикарбонилокси» предназначен для обозначения радикала формулы -О-С(О)-О-R, в котором R является алкилом, как указано выше.

Термин «алкилкарбонил» предназначен для обозначения радикала формулы -С(О)-R, в котором R является алкилом, как указано выше, например ацетил.

Термин «уреидо» предназначен для обозначения радикала формулы -NR′-С(О)-NН-R, в котором R′ является водородом или алкилом, как указано выше, и R является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом или циклоалкилом, как указано выше, например, -NН-С(О)-NН₂, метилуреидо, этилуреидо, трет-бутилуреидо, циклогексилуреидо, метилтиоуреидо, изопропилуреидо или н-пропилуреидо.

Термин «тиоуреидо» предназначен для обозначения радикала формулы -NR′-С(S)-NН-R, в котором R′ является водородом или алкилом, как указано выше, и R является водородом, алкилом или циклоалкилом, как указано выше, например, -NН-С(S)-NН₂.

Термин «алкоксисульфонилокси» предназначен для обозначения радикала формулы -О-S(О)₂-О-R, в котором R является алкилом, как указано выше.

Термин «аминосульфонил» предназначен для обозначения радикала формулы -S(О)₂-NR₂, в котором R независимо друг от друга представляют собой водород или алкил, как указано выше.

Термин «аминокарбонилокси» предназначен для обозначения радикала формулы -NR′-С(О)-О-R, в котором R′ является водородом или алкилом, как указано выше, и R является алкилом, как указано выше, например, аминокарбонил-трет-бутокси.

Термин «алкилсульфониламино» предназначен для обозначения радикала формулы -NR′-S(О)₂-R, в котором R является алкилом, как указано выше, и R′ является водородом или алкилом, как указано выше, например, метилсульфониламино.

Термин «алкоксиимино» предназначен для обозначения радикала формулы =N-О-R, в котором R является водородом или алкилом, как указано выше, например, метоксиимино.

Термин «алкоксикарбамоил» предназначен для обозначения радикала формулы -С(О)NR′-О-R, в котором R′ является водородом или алкилом, как указано выше, и R является алкилом, как указано выше.

Термин «аминокарбонил» предназначен для обозначения радикала формулы -С(О)NR′₂, в котором каждый R′, независимо друг от друга, является водородом, алкилом или алкенилом, как указано выше, например, карбамоил, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил или бутиламинокарбонил.

Термин «алкилкарбониламино» предназначен для обозначения радикала формулы -NR′-С(О)-R, в котором R′ является водородом или алкилом, как указано выше, и R является алкилом, как указано выше, например, ацетиламино.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения солей, полученных реакцией соединения формулы I с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-оксиянтарная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, виноградная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфамовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I также могут быть получены реакцией с подходящим основание, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак или подходящие нетоксичные амины, такие как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидроксинизшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N′-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин, или L-лизин.

Термин «сольват» предназначен для обозначения продукта, образованного взаимодействием между соединением, например, соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где упомянутый продукт находится в твердой форме. В том случае, когда вода является растворителем, упомянутый продукт относится к гидрату.

Термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» предназначен для обозначения легко гидролизуемых сложных эфиров, таких как алканоилоксиалкил, аралканоилоксиалкил, арилоилоксиалкил, например, ацетоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые, бензоилоксиметиловые сложные эфиры и соответствующие 1′-оксиэтиловые производные, или сложные эфиры молочной кислоты, например, фталидиловые сложные эфиры или диалкиламиноалкиловые сложные эфиры, например, диметиламиноэтиловые сложные эфиры. Легко гидролизуемые сложные эфиры включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединений формулы I. Такие сложные эфиры могут быть получены стандартными способами, известными специалисту, такими как способ, раскрытый в патенте Великобритании № 1490852, включенном в описание как ссылка.

Термин «соединение I» или «соединение формулы I» включает как соединение Iа, так и соединение Ib.

«р38 МАР киназа» является активируемой стрессом белковой киназой, существующей в нескольких изоформах (р38α, р38β, р38β2, р38γ и р38δ). Р38 МАР киназа активируется различными стимулирующими воздействиями, включая тепловые, химические, обонятельные, рН и окислительный стресс, удаление фактора роста, высокий или низкий уровень глюкозы и ультрафиолетовое излучение. Р38 также стимулируется агентами, которые являются посредниками инициации физиологического ответа на рану, инфекцию и воспаление, такими как LPS и провоспалительными цитокинами IL-1β, TNF-α, FasL, CD40L и TGF-β. Как и другие МАР киназы, р38 фосфорилируется киназами, включая МКК3, МЕК6 и МКК6, по треонину и тирозину в активационной петле (Thr-Xaa-Tyr), сближенной с АТР и участком связывания субстрата. В свою очередь, р38 фосфорилирует и активирует серин-треонин белковые киназы МАРКАР киназа-2, МАРКАР киназа-3 МАРКАР киназа-5, MNK-1 и MSK-1. Было установлено, что активация биосинтеза цитокинов, регулируемого р38, в клетках различных типов либо непосредственно связана путем фосфорилирования и активации факторов транскрипции с экспрессией цитокинов, либо опосредованно, например, путем фосфорилирования MSK-1, которая, будучи активированной, активирует фактор транскрипции CREB. Также было показано, что определенные пиридинилимидазолы, например, SB203580, которые ингибируют р38, ингибируют образование IL-1β и TNF-α из LPS-обработанных человеческих моноцитов. Поэтому был сделан вывод, что р38 представляет собой потенциально очень интересную мишень для разработки противовоспалительных соединений (ср. J.C. Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201 и ссылки, обзор которых дается там; P.R. Young, “Specific Inhibitors of p38 MAP kinase” in Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cancer and Other Diseases, J.S. Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, N.J. и ссылки, обзор которых дается там).

Существует несколько сообщений о р38 МАР киназе и воспалительных цитокинах в связи с клеточным ростом и апоптозом, а именно пролиферацией опухоли и метастаз. Несмотря на то что точный механизм опосредованной регуляции р38 МАР киназой клеточного роста неизвестен, полагают, что р38МАР киназа представляет собой потенциально очень интересную мишень для разработки противораковых лекарственных препаратов (S. Nakada et al., Anticancer Research 21(1A), 2001, pp. 167-171 и ссылки, цитированные там; C. Denkert et al., Cancer Letters 195(1), 2003, pp. 101-109 и ссылки, цитированные там).

Соединения формулы Ia и Ib могут содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода и углерод=углерод двойные связи, что увеличивает возможность существования изомерных форм, например, энантиомеры, диастереомеры и геометрические изомеры. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, как в чистой форме, так и в их смеси. Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов этого изобретения могут быть получены применением методик, известных из уровня техники. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами сепарации, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методы, например, жидкостная хроматография с использованием хиральной стационарной фазы. Энантиомеры могут быть разделены друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. В качестве альтернативы энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Упомянутые чистые стереоизомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется специфичный стереоизомер, упомянутое соединение следует синтезировать стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В этих способах будут успешно применяться хирально чистые исходные вещества. Подобным образом, чистые геометрические изомеры могут быть получены из соответствующих чистых геометрических изомеров подходящих исходных веществ. Смесь геометрических изомеров обычно будет проявлять различные физические свойства, и поэтому они могут быть разделены стандартными хроматографическими методами, хорошо известными из уровня техники.

Триазольный фрагмент может рассматриваться в качестве изостеры амида, но не поддающийся гидролитическому расщеплению амидазоподобными ферментами. Соединения формулы Ia или Ib таким образом считаются более метаболически стабильными, чем их соответствующие амидные производные.

Предпочтительные примеры соединения формулы Ia и Ib

В настоящем предпочтительном примере соединения формулы Ia или Ib

R₃ представляет собой

С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6гидроксиалкил, С_1-6алкоксикарбонил, С_1-6алкилкарбонил, уреидо или С_1-6аминокарбонил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, СОNН₂, нитро, оксо, -S(O)₂NH₂, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксикарбонила, уреидо, тиоуреидо, С_1-4алкилкарбонилокси, С_1-4алкоксикарбонилокси, С_1-4алкоксисульфонилокси, С_1-4алкоксикарбамоила, С_1-4аминокарбонила, С_1-4алкилтио, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкенила, амино, имино, С_1-4аминосульфонила, С_1-4аминокарбонилокси, С_1-4алкилсульфониламино, С_1-4алкоксиимино, С_1-4алкилкарбониламино, С_1-4алкилсульфонила, С_1-6гетероарила, С_1-6гетероциклоалкила или С_2-6гетероциклоалкенила,

последние 27 из которых, кроме того, необязательно дополнительно замещены одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -NH₂, меркапто, трифторметила, циано, карбокси, СОNH₂, нитро, оксо, -S(O)₂NH₂, С_1-4алкила или С_1-4гидроксиалкила,

или R₃ представляет собой водород, гидрокси или карбокси;

при условии, что соединение не является [4-(2-аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-{1-[2-[(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил]метаноном или [4-[(2-аминофениламино)-2-хлорфенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метаноном.

В следующем предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, метокси, этокси, метил или этил.

В другом примере настоящего изобретения R₅, R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, -NH₂, гидрокси, трифторметил, метокси, этокси, циано, ацетил, ацетамидо, метил или этил, и R₄ и R₈ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, трифторметил, метокси, этокси, циано, ацетил, ацетамидо, метил или этил.

В еще одном примере соединений формулы Ia или Ib R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо друг от друга представляют собой водород, фтор или хлор.

В еще одном примере соединений формулы Ia или Ib, по крайней мере три из R₄, R₅, R₆, R₇ или R₈ представляют собой водород.

В следующем представляемом предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₅, R₇ и R₈ представляют собой водород.

В следующем представляемом предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₅, R₆, R₇ и R₈ представляют собой водород.

В следующем представляемом предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₄, R₅, R₇ и R₈ представляют собой водород.

В еще одном примере соединений формулы Ia или Ib R₄, R₇ и R₈ или R₆, R₇ и R₈, или R₄, R₆, R₇ и R₈, или R₄, R₆ и R₈, или R₄, R₆ и R₇ представляют собой водород.

В следующем представляемом предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₁ представляет собой метил и R₂ представляет собой хлор.

В следующем представляемом предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₃ представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкенил или С_1-4гидроксиалкил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, -NH₂, карбокси, СОNН₂, нитро, оксо, -S(O)₂NH₂, С_1-2гидроксиалкила, С_1-2алкокси, С_1-2алкоксикарбонила, С_1-2уреидо, С_1-2тиоуреидо, С_1-2алкилкарбонилокси, С_1-2алкоксикарбонилокси, С_1-2алкоксисульфонилокси, С_1-2алкоксикарбамоила, С_1-2аминокарбонила, С_1-2алкилтио, С_1-2амино, С_1-2имино, С_1-2аминосульфонила, С_1-2аминокарбонилокси, С_1-2алкилсульфониламино, С_1-2алкоксиимино, С_1-2алкилкарбониламино, С_1-2алкилсульфонила, С_2-5гетероарила, С_2-5гетероциклоалкила, С_3-5гетероциклоалкенила,

последние 22 из которых необязательно дополнительно могут быть, кроме того, замещены одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, -NH₂, карбокси, СОNH₂, оксо или С_1-3алкила,

при условии, что соединение не является [4-(2-аминофениламино)-2-хлорфенил]-[2-метил-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил]метаноном или [4-(2-аминофениламино)-2-хлорфенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метаноном.

В следующем предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₃ представляет собой С_1-3алкил, С_1-3алкенил или С_1-3гидроксиалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, -NH₂, карбокси, хлора, СОNН₂, оксо, -S(O)₂NH₂, С_1-2гидроксиалкила, С_1-2алкокси, С_1-2алкоксикарбонила, С_0-2уреидо, С_1-2аминокарбонила, С_1-2амино, С_1-2алкилсульфониламино, С_2-5гетероциклоалкила, последние 8 из которых дополнитеольно могут быть, кроме того, замещены одним или более, одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из гидрокси или С_1-2алкила,

при условии, что соединение не является [4-(2-аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}фенил]метаноном или [4-(2-аминофениламино)-2-хлорфенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метаноном.

В следующем предпочтительном примере соединений формулы Ia или Ib R₃ представляет собой метил, этил, пропил, пропенил, все они замещены одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, CONH₂, оксо, диэтиламино, этиламинокарбонила, метила, гидроксиметила, пирролидинила, морфолинила, хлора, H₂N-C(О)-NH-, метоксикарбонила, метокси, -NHz, этоксикарбонила, этокси, метилсульфониламино, -S(O)₂NH₂, тетрагидропиранила, [1,3]диоксоланила, этиламино, пиперазинила, последние четыре дополнительно замещены одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила или этила.

В следующем предпочтительном примере соединений формулы 1а или Ib R₃ представляет собой 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, карбамоилметил, 2,3-дигидроксипропил,

2-(метилсульфониламино)этил, сульфониламинопропил, 2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил, 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил,

3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропил, этоксикарбонилметил, карбоксиметил, этиламинокарбонилметил, (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонилметил, 1-пирролидин-1-илэтанон, 1-морфолин-4-илэтанон, 2-хлорэтил, 1-гидрокси-1-метилэтил, ацетил, 1-амино-1-метилэтил, метоксикарбонил, карбокси, гидроксиметил, 3-гидроксипропенил, 2-аминоэтил, метилмочевина, 2-морфолин-4-илэтил, (4-метилпиперазин-1-ил)этил, 2-диэтиламиноэтил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, пропиламиноэтил или диэтиламин.

Конкретные примеры соединений формулы I могут быть выбраны из группы, состоящей из

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 102),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[1-(3-гидроксипропил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 104),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 105),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[1-(2,3-дигидроксипропил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 106),

2-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)ацетамида (соединение 107),

амида 3-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)пропан-1-сульфоновой кислоты (соединение 108),

N-[2-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)этил]метансульфонамида (соединение 109),

этилового эфира (4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)уксусной кислоты (соединение 110),

2-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)-N-этилацетамида (соединение 112),

2-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)ацетамида (соединение 113),

2-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)-1-пирролидин-1-илэтанона соединение 114),

2-(4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)-1-морфолин-4-илэтанона (соединение 115),

[2-хлор-4-о-толиламинофенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 117),

[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 118),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метоксифенил}метанона (соединение 120),

[2-хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 122),

[2-хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-{5-[1-(2,3-дигидроксипропил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 124),

2-(4-{3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-[1,2,3]триазол-1-ил)ацетамида (соединение 125),

[2-хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 127),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 128),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 129),

1-(1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)этанон (соединение 130),

{5-[4-(1-амино-1-метилэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанона (соединение 131),

1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоксикислоты (соединение 133),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(4-гидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-метилфенил]метанона (соединение 134),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(3-гидроксипропенил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 135),

{5-[4-(2-аминоэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанона (соединение 136),

(1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил-lH-[1,2,3]триазол-4-илметил)мочевины (соединение 137),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{2-метил-5-[4-(2-морфолин-4-илэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}метанона (соединение 138),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}фенил}метанона (соединение 139),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-диэтиламиноэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 140),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-{4-[2-(2-гидроксиэтиламино)этил]-[1,2,3]триазол-1-ил}-2-метилфенил)метанона (соединение 141),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{2-метил-5-[4-(2-пропиламиноэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}метанона (соединение 142),

[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 143),

[2-хлор-4-(2-метоксифениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 144),

[2-хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 145),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-этиламиноэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 147),

[4-(2,4-дифторфениламино)-2-метилфенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 148),

[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-2-метилфенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 149),

{5-[4-(2-гидрокси-этил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}-(2-метил-4-фениламинофенил)метанона (соединение 150),

[4-(3,4-дифторфениламино)-2-метилфенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 154),

[4-(3-хлор-2-метилфениламино)-2-метилфенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 156),

[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-{2-хлор-5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]фенил}метанона (соединение 159),

[2-хлор-4-(3-фторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 160),

[2-хлор-4-(3-хлорфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 161),

[2-хлор-4-(2,3-дихлорфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 164),

[2-хлор-4-(2,5-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 166) и

[2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)фенил]-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-метилфенил}метанона (соединение 167).

В еще одном примере настоящего изобретения соединений формулы Iа, по крайней мере, один из R₅, R₆, R₇, или R₈ не является водородом в том случае, когда R₄ представляет собой NH₂, или, по крайней мере, один из R₄, R₅, R₆, или R₇ не является водородом в том случае, когда R₈ представляет собой NH₂.

Способы получения

Соединения настоящего изобретения могут быть получены несколькими путями, хорошо известными специалисту в области техники, связанной с органическим синтезом. Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с использованием способов, изложенных ниже, в совокупности со способами, известными в области техники синтетической органической химии, или вариаций их, которые принимаются во внимание специалистами в данной области техники. Предпочтительные методы включают те, которые описаны ниже, но ими не ограничиваются.

Соединения формулы Ia и Ib могут быть получены с использованием реакций и технологического оборудования, описанного в этом разделе. Реакции осуществляются в растворителях, которые являются подходящими для применяемых реагентов и материалов и которые пригодны для того, чтобы превращения были осуществлены. Также в описанных ниже синтетических методах следует понимать, что все предложенные реакционные условия, включая выбор растворителя, окружающая газообразная среда реакции, реакционная температура, продолжительность эксперимента и процедуры обработки, выбраны как стандартные условия реакции, которые должны быть полностью признаны каждым специалистом в этой области техники. Каждому специалисту в области техники органического синтеза понятно, что функциональные возможности, существующие для различных положений молекул, используемых как исходные соединения или как промежуточные соединения в синтезе, должны сочетаться с предложенными реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, попадающие под данный класс, могут сочетаться с некоторыми условиями реакции, необходимыми в некоторых описанных способах. Такие ограничения в заместителях или в функциональных группах, которые сочетаются с условиями реакции, должны быть вполне о