3-этилиденгидразино-замещенные гетероциклические соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина

3-этилиденгидразино-замещенные гетероциклические соединения в качестве активаторов рецептора тромбопоэтина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники

Настоящее изобретение относится к профилактическим, терапевтическим и улучшающим состояние агентам, обладающим аффинностью и агонистическим действием в отношении рецептора тромбопоэтина, для заболеваний, при которых эффективна активация рецептора тромбопоэтина. В частности, оно относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, которые повышают количество тромбоцитов посредством стимулирования дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариоцитных клеток-предшественников и мегакариоцитов, или соединения для терапевтического ангиогенеза или обладающие антиартериосклеротическим действием, которые стимулируют дифференциацию и пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников.

Уровень техники

Тромбопоэтин представляет собой цитокин, состоящий из 332 аминокислот, который увеличивает продуцирование тромбоцитов посредством стимулирования дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариоцитных клеток-предшественников и мегакариоцитов, опосредованных его рецепторами, и соответственно является перспективным интерес в качестве лекарственного средства для гематологических нарушений. Недавние сообщения о том, что он стимулирует дифференциацию и пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников, повысили предположения, касающиеся терапевтического ангиогенеза, противоартериосклетротического действия и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (например, непатентный документ 1, непатентный документ 2 и непатентный документ 3).

Регулирующие продуцирование тромбоцитов с помощью рецептора тромбопоэтина биологически активные соединения, известные к настоящему времени, включают, помимо самого тромбопоэтина, низкомолекулярные пептиды, обладающие аффинностью в отношении рецептора тромбопоэтина (например, патентный документ 1, патентный документ 2, патентный документ 3 и патентный документ 4).

В результате поиска непептидных низкомолекулярных соединений, которые увеличивают продуцирование тромбоцитов, опосредованное рецептором тромбопоэтина, сообщалось о низкомолекулярных соединениях, обладающих аффинностью в отношении рецептора (например, патентный документ 5-патентный документ 26).

1) Патентные заявки, поданные Hokuriku Seiyaku Co., Ltd., относящиеся к производным 1,4-бензодиазепина (патентные документы 5 и 6).

2) Международные выложенные патентные заявки, поданные Shionogi & Co., Ltd. (патентные документы 7-10).

3) Международные выложенные патентные заявки, поданные SmithKline Beecham Corp (патентные документы 11-19).

4) Выложенная патентная заявка Японии, поданная Torii Pharmaceutical Co., Ltd. (патентный документ 20).

5) Международная выложенная патентная заявка, поданная Roche Diagnostics GMBH (патентный документ 21).

6) Международная выложенная патентная заявка, поданная Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. (патентный документ 22 и 23).

7) Выложенная патентная заявка Японии, поданная Japan Tabacco Inc. (патентный документ 24).

8) Выложенные патентные заявки Японии, поданные Nissan Chemical Industries, Ltd. (патентные документы 25 и 26).

Патентный документ 1 JP-A-10-72492

Патентный документ 2 WO96/40750

Патентный документ 3 WO96/40189

Патентный документ 4 WO98/25965

Патентный документ 5 JP-A-11-1477

Патентный документ 6 JP-A-11-152276

Патентный документ 7 WO01/07423

Патентный документ 8 WO01/53267

Патентный документ 9 WO02/059099

Патентный документ 10 WO02/059100

Патентный документ 11 WO00/35446

Патентный документ 12 WO00/66112

Патентный документ 13 WO01/34585

Патентный документ 14 WO01/17349

Патентный документ 15 WO01/39773

Патентный документ 16 WO01/21180

Патентный документ 17 WO01/89457

Патентный документ 18 WO02/49413

Патентный документ 19 WO02/085343

Патентный документ 20 JP-A-2001-97948

Патентный документ 21 WO99/11262

Патентный документ 22 WO02/062775

Патентный документ 23 WO03/062233

Патентный документ 24 JP-A-2003-238565

Патентный документ 25 WO04/033433

Патентный документ 26 WO04/108683

Непатентный документ 1: Microvasc. Res., 1999: 58, p.108-113

Непатентный документ 2: Circ. Res., 1999: 84, p.785-796

Непатентный документ 3: Blood 2001:98, p.71a-72a

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тромбопоэтин и низкомолекулярные пептиды, обладающие аффинностью в отношении рецептора тромбопоэтина, вероятно разлагаются в желудочно-кишечном тракте, и обычно их трудно вводить перорально. Что касается самого тромбопоэтина, сообщалось о появлении антител против тромбопоэтина.

Помимо этого, хотя, по всей вероятности, непептидные низкомолекулярные соединения можно вводить перорально, реальные лекарственные средства на рынке не представлены.

Следовательно, необходимы низкомолекулярные соединения, обладающие превосходной аффинностью и агонистическим действием в отношении рецептора тромбопоэтина, которые можно вводить перорально, в качестве профилактических, терапевтических и улучшающих состояние агентов при заболеваниях, где эффективна активация рецептора тромбопоэтина. В частности, существует потребность в низкомолекулярных соединениях, которые могут служить в качестве агентов, повышающих число тромбоцитов, или агентов, повышающих число других клеток крови, посредством стимулирования дифференциации и пролиферации гематопоэтических стволовых клеток, мегакариоцитных клеток-предшественников и мегакариоцитов, или в низкомолекулярных соединениях, которые можно использовать для терапевтического ангиогенеза или в качестве профилактических и терапевтических агентов при артериосклерозе посредством стимулирования эндотелиальных клеток и эндотелиальных клеток-предшественников.

Авторы настоящего изобретения провели всестороннее исследование по выявлению низкомолекулярных соединений, обладающих аффинностью и агонистическим действием в отношении рецептора тромбопоэтина, и в результате установили, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой аффинностью и агонистическим действием, что позволяет им проявлять сильное действие, повышающее число тромбоцитов посредством стимулирования дифференциации и пролиферации мегакариоцитных клеток-предшественников и мегакариоцитов. Настоящее изобретение осуществлено на основании данного открытия.

А именно настоящее изобретение относится к:

1. Соединению, представленному формулой (1)

где A представляет собой атом азота или CR⁴ (где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу (гидроксильная группа может быть замещена C_2-6 алкенильной группой или C_2-6 алкинильной группой), тиольную группу (тиольная группа может быть замещена C_1-10 алкильной группой, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой или C_1-10 алкилкарбонильной группой), аминогруппу (аминогруппа может быть замещена одной или двумя C_2-6 алкенильными группами или одной или двумя C_2-6 алкинильными группами), формильную группу, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбониламиногруппу, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбониламиногруппа, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногруппа и C_1-10 алкоксигруппа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и С_2-14 арилоксигрупп), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп), SO₂R⁵, SOR⁵ или COR⁵ (где R⁵ представляет собой гидроксильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_2-9 гетероциклическую группу, C_1-10 алкоксигруппу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_2-9 гетероциклическая группа и C_1-10 алкоксигруппа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп), C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп) или NR⁶R⁷ (где каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп), или R⁶ и R⁷ совместно друг с другом означают -(CH₂)_m1-E-(CH₂)_m2- (где E представляет собой атом кислорода, атом серы, CR²⁶R²⁷ (где каждый из R²⁶ и R²⁷ независимо представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-14 арильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_2-14 арилоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу) или NR⁸ (где R⁸ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп)), и каждый из m1 и m2 независимо представляет собой целое число от 0 до 5 при условии, что m1+m2 равно 3, 4 или 5)))),

B представляет собой атом кислорода, атом серы или NR⁹ (где R⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп) или C_2-14 арилоксигруппу (C_2-14 арилоксигруппа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп)) (при условии, что когда А представляет собой атом азота, B не является NH),

R¹ представляет собой C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, карбоксильных групп, нитрогрупп, формильных групп, цианогрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_1-10 алкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп (C_1-10 алкильные группы, C_2-6 алкенильные группы, C_2-6 алкинильные группы, C_1-10 алкоксигруппы, C_1-10 алкилкарбонильные группы, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппы и C_1-10 алкоксикарбонильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-С_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), C_2-14 арильных групп (C_2-14 арильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-С_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп), тиольных групп и аминогрупп (тиольные группы и аминогруппы необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из формильных групп, C_1-10 алкильных групп, C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп и C_1-10 алкилкарбонильных групп (C_1-10 алкильные группы, C_2-6 алкенильные группы, C_2-6 алкинильные группы и C_1-10 алкилкарбонильные группы необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-С_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)))),

L¹ представляет собой связь, CR¹⁰R¹¹ (где каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена)), атом кислорода, атом серы или NR¹² (где R¹² представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-С_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькимии атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-С_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп)),

X представляет собой OR¹³, SR¹³ или NR¹⁴R¹⁵ (где R¹³ представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу или C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)), и каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп)),

R² представляет собой атом водорода, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп),

L² представляет собой связь, CR³⁴R³⁵ (где каждый из R³⁴ и R³⁵ независимо представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу (C_1-6 алкильная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена)), атом кислорода, атом серы или NR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп)),

L³ представляет собой связь, CR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ and R¹⁸ независимо представляет собой атом водорода, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп)), атом кислорода, атом серы или NR¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, формильную группу, C_1-10 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, C_2-6 алкинильную группу, C_1-10 алкоксигруппу, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, C_1-10 алкилкарбонильную группу (C_1-10 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_1-10 алкилкарбонилоксигруппа, C_1-10 алкоксикарбонильная группа, C_1-10 алкоксигруппа и C_1-10 алкилкарбонильная группа необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигрупп, C_1-10 алкоксикарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбониламиногрупп, аминогрупп, моно- или ди-C_1-10 алкиламиногрупп, гидроксильных групп, защищенных гидроксильных групп, C_2-14 арильных групп и C_2-14 арилоксигрупп (C_2-14 арильные группы и C_2-14 арилоксигруппы могут быть замещены одной или несколькими C_1-6 алкильными группами (C_1-6 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена) или одним или несколькими атомами галогена)) или C_2-14 арильную группу (C_2-14 арильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-10 алкильных групп (C_1-10 алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена), C_2-6 алкенильных групп, C_2-6 алкинильных групп, карбоксильных групп, нитрогрупп, цианогрупп, атомов галогена, C_1-10 алкоксигрупп, C_1-10 алкилкарбонильных групп, C_1-10 алкилкарбонилоксигру