Новые производные аминобензофенона

Новые производные аминобензофенона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новому типу аминобензофенонов и к их применению в терапии.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аминобензофеноны хорошо известны как из научной, так и из патентной литературы.

Так, в WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 и WO 01/05745 описаны соединения с остовом общей структуры,

где фенильное кольцо C замещено производными аминогруппы. Более того, в WO 01/42189 и WO 02/076447 описаны соединения с подобной структурой, но без азотного заместителя в фенильном кольце C. Наконец, в WO 01/90074 и WO 02/083622 описаны соединения, в которых фенильные кольца A и C, соответственно, заменены на гетероциклы.

Указывается, что соединения, описанные в этих патентных заявках, являются ингибиторами секреции интерлейкина 1β (IL-1β) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) in vitro, что делает возможным применение соединений при лечении воспалительных заболеваний, в патогенезе которых происходит продуцирование цитокинов. Предположительно, аминобензофеноны проявляют свое действие путем ингибирования MAP киназы p38, которая, в свою очередь, ингибирует продуцирование IL-1β и TNF-α.

Получение близких по структуре аминобензофенонов, используемых в качестве красителей для тканей, описано в Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29 (5), 224-30, и Man-Made Text. India (1985), 28 (11), 425, 427-9, 431.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что новые производные аминобензофенона являются сильными ингибиторами секреции интерлейкина 1β (IL-1β) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) in vitro и in vivo, что предполагает возможность их использования при лечении и/или профилактике воспалительных заболеваний и других состояний, в патогенезе которых происходит секреция и модуляция провоспалительных цитокинов.

Было обнаружено, что противовоспалительное действие производных аминобензофенона по настоящему изобретению связано с ингибированием или отрицательным регулированием MAP киназ, более конкретно, MAP киназы p38, стресс-активированного белка, который является важным элементом пути сигнальной трансдукции, приводящей к продуцированию провоспалительных цитокинов.

Производные аминобензофенона по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы при лечении раковых или глазных заболеваний или состояний.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

R₁ представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH₂ или нитро;

R₂ представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH₂, фенил или нитро;

R₃ представляет собой один или несколько, одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, циано, карбокси, CONH₂, нитро, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-4алкоксикарбонил;

R₄ представляет собой водород, галоген, нитро, R₈ или Y₁R₈;

Y₁ представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR_aC(O)O-, -S(O)₂NR_a-, -NR_aS(O)₂-;

R_a, R_b и R_c являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-8карбоциклил, C_1-12гетероциклил или арил, каждый из C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-8карбоциклила, C_1-12гетероциклила или арила необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

R₈ представляет собой водород, C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил или C_1-12гетероциклил, каждый из C_1-10алкил-C_1-12гетероциклила, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклила, C_1-10алкила, C_2-10алкенила, C_2-10алкинила, C_3-12карбоциклила или C_1-12гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

R₇ представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_1-6гидроксиалкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, C_1-9триалкиламмоний в сочетании с анионом, циано, азидо, нитро, -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NR_aR_b, -S(O)₂R, -COOH, -CONH₂, -NR_aC(O)R', -CONHR' или -CONRR', где R и R' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C_1-3алкил;

один из R₅ и R₆ представляет собой -COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH₂, Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-6алкил-Y₂R₉, C_1-6алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_2-6алкенил-Y₂R₉, C_2-6алкенил-Y₂R₉Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_1-6-алкил-Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_2-6алкенил-Y₃R₁₀, C_3-12карбоциклил-Y₂R₉, C_3-12карбоциклил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-Y₂R₉, C_1-12гетероциклил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_3-12карбоциклил-C_1-6алкил-Y₂R₉, C_3-12карбоциклил-C_1-6-алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-C_1-6-алкил-Y₂R₉, C_1-12гетероциклил-C_1-6-алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_3-12карбоциклил-C_1-6-алкил-Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-C_1-6алкил-Y₃R₁₀, C_1-12гетероциклил-C_1-10алкил, C_3-12карбоциклил-C_1-10алкил, C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил или C_1-12гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇, и другой представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, C_1-6алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH₂ или нитро;

при условии, что, когда R₅ или R₆ представляет собой фенил, C_1-5алкил или C_2-3алкенил, указанный R₅ или R₆ замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇ (за исключением трех атомов фтора, когда R₅ или R₆ представляет собой метил) или Y₁R₈,

при следующем условии, что, когда R₅ или R₆ представляет собой -COOH, Y₁ не может представлять собой -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)- или -NR_aC(O)O-, и R₃ или R₄ не может быть нитро,

при следующем условии, что, когда R₂ представляет собой водород, один из R₅ или R₆ не может быть водородом или необязательно замещенным (C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси);

Y₂ представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, -NR_aS(O)₂-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR_aNR_bC(S)NR_c, -C(O)NR_aNR_b- или -S(O)₂NR_a-;

R₉ представляет собой C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил, C_1-12гетероциклил, C_3-12карбоциклил-C_1-10алкил или C_1-12гетероциклил-C_1-10алкил, C_3-6карбоциклил-C_1-6алкенил, C_3-6карбоциклил-C_2-6алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

при условии, что, когда Y₂ представляет собой -O-, -NR_a-, -S- или -C(O)O-, и R₉ представляет собой C_1-6алкил, указанный C_1-6алкил замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇ или Y₃R₁₀;

Y₃ представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, -NR_aS(O)₂-, -OC(O)- или -C(O)O-;

R₁₀ представляет собой C_1-10алкил-C_1-12гетероциклил, C_1-10алкил-C_3-12карбоциклил, C_1-10алкил, C_2-10алкенил, C_2-10алкинил, C_3-12карбоциклил или C_1-12гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R₇;

или, когда один из R₅ или R₆ представляет собой группу -C(O)NR_aR₉-, R_a и R₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C_1-12гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, S и N, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, представленными R₇;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сложный эфир.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

В следующем аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний или глазных заболеваний или состояний, который включает введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.

В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения или ослабления интенсивности рака, который включает введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний или глазных заболеваний или состояний.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения или ослабления интенсивности рака.

Согласно еще одному аспекту, изобретение относится к способу получения соединения общей структурной формулы I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, включающий следующие стадии

a) преобразование соединения общей структурной формулы VI,

где Hal представляет собой галоген и R₁, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в металлоорганическое промежуточное соединение;

b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;

c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы V,

где R₂ имеет значения, указанные выше, защищенный или незащищенный, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IV,

где R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

d) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₅ и R₆ соединения общей структурной формулы IV с получением другого соединения общей структурной формулы IV;

e) восстановление соединения общей структурной формулы IV со стадии c) или d) до амина общей структурной формулы III,

где R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

f) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₅ и R₆ соединения общей структурной формулы III с получением другого соединения общей структурной формулы III;

g) взаимодействие амина общей структурной формулы III со стадии e) или f) с соединением общей структурной формулы II,

где L представляет собой трифлат или галоген, R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

h) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ или R₆ соединения общей структурной формулы I со стадии g) с получением другого соединения общей структурной формулы I.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к способу получения соединения общей структурной формулы I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, включающий следующие стадии

a) преобразование соединения общей структурной формулы VIIa,

где Hal представляет собой галоген, W представляет собой галоген или трифлат, и R₂ имеет значения, указанные выше, защищенный или незащищенный, в металлоорганическое промежуточное соединение;

b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;

c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы VIII,

где R₁, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IIIa,

где W, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

d) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп W, R₁, R₂, R₅ и R₆ соединения общей структурной формулы IIIa с получением другого соединения общей структурной формулы IIIa;

e) взаимодействие соединения общей структурной формулы IIIa со стадии c) или d) с амином общей структурной формулы IIa,

где R₃ и R₄ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;

f) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ или R₆ соединения общей структурной формулы I со стадии e) с получением другого соединения общей структурной формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В контексте настоящего изобретения, термин "алкил" предназначен для указания одновалентного радикала, образуемого при удалении атома водорода, имеющегося у любого атома углерода, в прямом или разветвленном алкане. Алкильная цепь обычно содержит 1-10 атомов углерода, в частности, 1-6 атомов углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин "алкокси" предназначен для указания радикала формулы OR', где R' представляет собой алкил, как указано выше, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и так далее.

Термин "гидроксиалкил" предназначен для указания алкильного радикала, указанного выше, где один или несколько атомов водорода заменены на гидрокси.

Термин "алкенил" предназначен для указания моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенного углеводородного радикала, обычно содержащего 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин "алкинил" предназначен для указания углеводородного радикала, содержащего 1-5 тройных C-C связей, алкиленовая цепь обычно содержит 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, такая как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.

Термин "алкоксикарбонил" предназначен для указания радикала формулы -COOR', где R' представляет собой алкил, как указано выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и так далее.

Термин "арил" предназначен для включения карбоциклических ароматических кольцевых радикалов, в частности, 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных бициклических колец, например, фенил или нафтил.

Термин "гетероарил" предназначен для включения гетероциклических ароматических кольцевых радикалов, в частности, 5- или 6-членных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец с 1-4 гетероатомами, например, пиридил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.

Термин "карбоциклил" включает насыщенные и ненасыщенные, необязательно конденсированные бициклические карбоциклические кольца, обычно содержащие 3-12 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил; или C_3-12циклоалкеновую группу, такую как циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил, циклоокта-4-енил, циклогекс-3,5-диенил, инданил, инденеил, 1,4-дигидронафтил, фенил и нафтил. Термин "карбоциклил" также включает циклические углеводороды, где один или несколько CH₂-фрагментов кольца были заменены на -C(O)-фрагмент и/или экзо-циклическую углерод-углерод двойную связь, такие как оксоциклогексил, оксоциклопентил, 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил и 2-оксоциклогекс-1-ен-1-ил

Термин "гетероциклил" предназначен для указания насыщенных или ненасыщенных, необязательно конденсированных карбоциклических колец, включающих 1-12 атомов углерода, таких как 1-12 атомов углерода, в частности, 1-8 атомов углерода, и включающих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, N и S, такой как тетразолил, триазолил, пирролил, фуранил, морфолил, пиперазил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, путинил, морфолинил, фуранил, диоксоланил, тиофенил, хинолинил, изохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и так далее. Термин "гетероциклил", таким образом, включает "гетероарил", как указано выше, и также включает гетероциклические группы, где один или несколько CH₂-фрагментов кольца были замещены на -C(O)-фрагмент и/или экзо-циклическую углерод-углерод двойную связь, такие как диоксопиперидинил, диоксоимидазолидин, диоксогексагидропиримидин, оксопирролидин, 1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил и

Термин "алкилтио" предназначен для указания радикала формулы -SR, где R представляет собой алкил, как указано выше, например, C_1-10алкилтио, C_1-4алкилтио, метилтио, этилтио, н-пропилтио, 2-пропилтио и так далее.

Термин "алкиламино" предназначен для указания радикала формулы -NHR или -NR₂, где R представляет собой алкил, как указано выше, и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино, н-бутил(этил)амино и так далее.

Термин "галоген" предназначен для указания фтора, хлора, брома или иода.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для указания солей, полученных взаимодействием соединения формулы I с соответствующей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактуроновая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также быть получены взаимодействием с соответствующим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак, или подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.

Термин "сольват" предназначен для указания производных, образующихся при взаимодействии соединения, например, соединения формулы I, и растворителя, например, спирт, глицерин или вода, где указанные производные представлены в виде твердого вещества. Когда вода представляет собой растворитель, указанные производные именуют гидратами.

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" предназначен для указания легко гидролизуемых сложных эфиров, таких как алканоилоксиалкил, аралканоилоксиалкил, ароилоксиалкил, например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, бензоилоксиметиловый эфиры и соответствующие 1'-оксиэтиловые производные, или алкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры, например, метоксикарбонилоксиметиловые эфиры и этоксикарбонилоксиметиловые эфиры и соответствующие 1'-оксиэтиловые производные, или лактониловые сложные эфиры, например, фталидиловые сложные эфиры, или диалкиламиноалкиловые сложные эфиры, например, диметиламиноэтиловые эфиры. Легко гидролизуемые сложные эфиры включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединений формулы I. Такие сложные эфиры могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, например, способом, описанным в патенте GB № 1490852, включенном в описание в качестве ссылки.

"MAP киназа p38" представляет собой стресс-активированный белок киназы, существующий в нескольких изоформах (p38α, p38β, p38β2, p38γ и p38δ). MAP киназа p38 активируется различными стимулами, включая тепловое, химическое, осмотическое, pH и окислительное воздействие, исключение фактора роста, высокий или низкий уровень глюкозы и ультрафиолетовое излучение. p38 также стимулируется агентами, которые опосредуют первоначальную физиологическую реакцию на поражение, инфекцию и воспаление, такие как LPS и про-воспалительные цитокины IL-1β, TNF-α, FasL, CD40L и TGF-β. Как и другие MAP киназы, p38 фосфорилируется киназами, включая MKK3, MEK6 и MKK6, на треонине и тирозине в петле активации (Thr-Xaa-Tyr), близком к ATP и сайту связывания субстрата. В свою очередь, p38 фосфорилирует и активирует серин-треонин протеин киназы MAPKAP киназу-2, MAPKAP киназу-3, MAPKAP киназу-5, MNK-1 и MSK-1. Было установлено, что активизация p38 регулирует биосинтез цитокинов в различных типах клеток либо непосредственно путем фосфорилирования и активирования факторов транскрипции, вовлеченных в экспрессию цитокинов, или опосредованно, например, фосфорилированием MSK-1, которая, когда она активирована, активирует транскрипцию фактора CREB. Было также показано, что некоторые пиридинилимидазолы, например, SB203580, которые ингибируют p38, ингибируют продуцирование IL-1β и TNF-α из LPS-обработанных моноцитов человека. Таким образом, был сделан вывод о том, что p38 возможно представляет очень интересную цель для разработки противовоспалительных соединений (ср., JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201 и ссылки, рассмотренные там; PR Young, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase" в Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cancer и Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, и ссылки, рассмотренные там).

Имеется несколько сообщений по MAP киназе p38 и воспалительным цитокинам в отношении клеточного роста и апоптоза, таким как пролиферация опухоли и метастазирование. Хотя точный механизм регуляции опосредованного MAP киназой p38 роста клеток не известен, полагают, что MAP киназа p38 возможно представляет очень интересную мишень для разработки противораковых лекарственных средств (S Nakada et al., Anticancer Research 21(1A), 2001, pp. 167-171 и ссылки, там указанные; C Denkert et al., Cancer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109 и ссылки, там указанные).

Соединения формулы I могут содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода и углерод-углеродные двойные связи, что может приводить к образованию изомерных форм, например, энантиомеров, диастереомеров и геометрических изомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, как в чистом виде, так и в виде их смесей. Чистые стереизомерные формы соединений и промежуточных соединений по изобретению могут быть получены с использованием способов, известных в данной области. Диастереомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, жидкостная хроматография с использованием неподвижных хиральных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием неподвижных хиральных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоселективно или стереоспецифически. Если необходимым является конкретный стереоизомер, предпочтительно, указанное соединение синтезируют стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно использовать хирально чистые исходные материалы. Подобным же образом, чистые геометрические изомеры могут быть получены из соответствующих чистых геометрических изомеров подходящих исходных соединений. Смесь геометрических изомеров обычно проявляет различные физические свойства, и они могут, таким образом, быть разделены стандартными способами хроматографии, хорошо известными в данной области.

Предпочтительные варианты соединения формулы I

В настоящем изобретении по предпочтительному варианту соединений формулы I, R₁ может представлять собой галоген, трифторметил, C_1-4алкил, C_1-4алкокси или нитро. В частности, R₁ может представлять собой метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₂ может представлять собой водород, галоген, амино, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₂ может представлять собой водород, метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₃ может представлять собой водород, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₃ может представлять собой водород, метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₃ представляет собой один заместитель. В частности, R₃ может быть в мета-положении относительно R₄ и в пара-положении относительно -NH, или R₃ может быть в мета-положении относительно R₄ и в орто-положении относительно -NH, или R₃ может быть в орто-положении относительно R₄ и в мета-положении относительно -NH.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, один из R₃ и R₄ может представлять собой фтор.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y₁ может представлять собой -O-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -NR_aC(O)O- или -NR_aS(O)₂-.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₈ может представлять собой C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6карбоциклил или C_1-6гетероциклил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₄ может представлять собой C_1-4алкил, амино, галоген, нитро, -NHC(O)O-C_1-4алкил, -NHC(O)C_1-4алкил, -NHC(O)-C_1-4алкил-COOH, -NHC(O)NH-C_1-4алкил-OH, -CH=CH-C_1-4алкил-NH₂, -NHC(O)NH-C_1-4алкил, -NHC(O)NH-C_1-6циклоалкил, -NHC(O)CF₃ или -NHC(O)O-C_1-6циклоалкил. В частности, R₄ может представлять собой метил, этил, амино, бром, фтор, хлор, нитро, -NHC(O)OCH₂CH₃, -NHC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)CH₂CH₂COOH, -NHC(O)NHCH₂CH₂OH, -CH=CHCH₂NH₂, -NHC(O)NHCH₂CH₃, -NHC(O)NH-циклогексил, -NHC(O)CF₃ или -NHC(O)O-циклопентил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₇ может представлять собой галоген, гидрокси, амино, -S(O)₂CH₃, трифторметил, циано, C_1-4гидроксиалкил, C_1-4алкокси, C_1-4алкил, C_1-4алкилтио, C_1-4алкиламино, C_1-4алкоксикарбонил, -COOH, -CONH₂, -S(O)₂NH₂, азидо, -CONR' или -CONRR', где R и R' имеют значения, указанные выше. В частности, R₇ может представлять собой метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, диметиламино, этиламино, амино, -COOH, фтор, хлор, бром, -CONH₂, -S(O)₂NH₂, азидо, метилтио, -S(O)₂CH₃, трифторметил, циано или гидроксиметил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, один из R₅ и R₆ может представлять собой Y₂R₉, C_1-4алкил-Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-4алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_2-4алкенил-Y₂R₉, C_2-4алкенил-Y₂R₉Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_1-4-алкил-Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_2-4алкенил-Y₃R₁₀, C_1-6гетероциклил-C_1-4алкил-Y₂R₉, C_1-4алкил-C_1-6гетероциклил, C_1-4алкил-C_3-6карбоциклил, C_3-6карбоциклил-C_1-4алкил, C_1-4алкил, замещенные R₇, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6карбоциклил, C_1-6гетероциклил, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH₂, и другой может представлять собой водород, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₅ может представлять собой Y₂R₉, C_1-4алкил-Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, C_1-4алкил-Y₂R₉Y₃R₁₀, C_2-4алкенил-Y₂R₉, C_2-4алкенил-Y₂R₉Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_1-4-алкил-Y₃R₁₀, Y₂R₉-C_2-4алкенил-Y₃R₁₀, C_1-6гетероциклил-C_1-4алкил-Y₂R₉, C_1-4алкил-C_1-6гетероциклил, C_1-4алкил-C_3-6карбоциклил, C_3-6карбоциклил-C_1-4алкил, C_1-4алкил, замещенные R₇, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-6карбоциклил, C_1-6гетероциклил, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH₂, и R₆ представляет собой водород, галоген, C_1-4алкил или C_1-4алкокси. В частности, R₅ и R₆ представляет собой Y₂R₉, Y₂R₉Y₃R₁₀, фенил, метилфенил, метил, пропенил, фенил-Y₂R₉, метил-Y₂R₉, тетразол, этинил, триазол, тиадиазол, дигидрооксазол, триазол-Y₂R₉, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH₂, и другой представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метокси.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₅ представляет собой водород.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₆ представляет собой водород.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, когда R₂ представляет собой водород и один из R₅ или R₆ не представляет собой водород или необязательно замещен (C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси), указанный необязательный заместитель (C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси) представляет собой C_3-18гетероциклил, C_1-7алкил, C_2-7алкенил, C_2-7алкинил или C_1-7алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C_1-7алкила, C_1-7алкокси, C_3-18гетероциклила или -NR_xR_y, где R_x и R_y независимо представляют собой водород или C_1-7алкил,

где последние из указанных заместителей C_1-7алкил, C_1-7алкокси, C_3-18гетероциклил или -NR_xR_y могут быть далее замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C_1-7алкила, C_1-7алкокси, C_3-18гетероциклила или -NR_xR_y, где R_x и R_y имеют значения, указанные выше.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y₂ может представлять собой -O-, -NR_a-, -NR_aC(O)NR_b-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)NR_aO-, -C(O)-, -NR_aC(O)O-, -NR_aS(O)₂-, -C(O)NR_aNR_b- или -S(O)₂NR_a-.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y₃ может представлять собой -O-, -NR_aC(O)-, -C(O)NR_a-, -C(O)-, -C(O)O- или -NR_aC(O)O-.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₉ может представлять собой C_1-4алкил-C_1-6гетероциклил, C_1-4алкил-C_3-6карбоциклил, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, C_2-4алкинил, C_3-10карбоциклил, C_1-6гетероциклил, C_3-6карбоциклил-C_1-6алкил, C_1-6гетероциклил-C_1-6алкил, C_3-6карбоциклил-C_2-4алкенил или C_3-6карбоциклил-C_2-4алкинил. В частности, R₉ может представлять собой C_1-4гетероциклил, C_1-6алкил, C_1-3алкил-C_1-3гетероциклил, C_6-10карбоциклил, C_1-3алкил-С₆карбоциклил, С₃алкенил, С₆карбоциклил-С₁алкил, С₆карбоциклил-С₃алкенил или С₆карбоциклил-С₂алкинил. В частности R₉ может представлять собой C_1-4гетероциклил, C_1-6алкил, C_1-3алкил-C_1-5гетероциклил, C_6-10карбоциклил, C_1-3алкил-С₆карбоциклил, С₃алкенил, С₆карбоциклил-С₁алкил, С₆карбоциклил-С₃алкенил или С₆карбоциклил-С₂алкинил. Более конкретно, R₉ может представлять морфолинил, пропилморфолинил, пиперазинил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, гексил, изопропил, диметилпропил, метилтетрагидрофуранил, метилпиридинил, этилпиперазинил, циклогексил, пропилоксопирролидинил, бензил, метилциклогексил, пропилфенил, этилфенил, этилморфолинил, аллил, этилфуранил, фенил, метилдиоксоимидазолидинил, диоксогексагидропиримидинил, тиазолил, метилфенил, этилфенил, метилдиоксоланил, метилтиазолил, пропенилфенил, метилфуранил, тиофенил, тетрагидропиранил или этинилфенил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R₁₀ может представлять собой C_1-4алкил, C_2-4алкенил, C_3-6карбоциклил или C_1-6гетероциклил. В частности, R₁₀ может представлять собой метил, этил, метакрил, трет-бутил, тетрагидропиранил или этенил.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, указанный гетероцикл или гетероциклил, как указано выше, может содержать один или два атома кислорода или один атом серы, и/или до двух атомов азота, или три или четыре атома азота, где необязательно один или два CH₂ фрагмента кольца замещен/замещены одним или двумя -C(O)-фрагментами соответственно.

По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R_a, R_b