Замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств, а также содержащие их лекарственные средства
Патент 2398766
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61P11 - Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
- A61K31/4725 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца
- A61P1/06 - антиспазматические средства, например для лечения кишечных колик, эзофагической дискинезии
- A61P1/16 - для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов
- A61P3/06 - средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
- A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
- A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
- A61P9/04 - инотропные агенты, т.е. стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности
- A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
- A61P9/12 - антигипертензивные средства
- A61P11/16 - аналептики для центральной дыхательной системы
- A61P13/12 - почек
- A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства
- A61P25/18 - противопсихотические средства, т.е. нейролептики; лекарственные средства для лечения маниакального синдрома или шизофрении
- A61P25/22 - транквилизаторы
- A61P33/02 - противопротозойные средства, например для лечения лейшманиоза, трихомоноза, токсоплазмоза
- A61P33/06 - противомалярийные средства
- A61P37/06 - иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата
- C07D217/14 - с радикалами, кроме аралкильных
- C07D401/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
- C07D417/10 - связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Замещенные 4-фенилтетрагидроизохинолины, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств, а также содержащие их лекарственные средства
Иллюстрации
Изобретение относится к новым соединениям формулы I
где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам. Изобретение также относится к применению соединений формулы I, а также к фармацевтической композиции. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, которые обладают ингибирующей активностью NHE3. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.
Реферат
Изобретение касается замещенных 4-фенилтетрагидроизохинолинов. Лекарственные средства, содержащие соединения этого типа, полезны для профилактики или лечения различных заболеваний. Так соединения, кроме прочего, могут использоваться при заболеваниях почек, как острая или хроническая почечная недостаточность, при нарушениях функции желчного пузыря и при нарушениях дыхания, как храп или остановка дыхания во сне.
Изобретение касается соединений формулы I
где
R1, R2, R3 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I, CN, NO2 или R11-(CmH2m)-An-;
m обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;
n обозначает ноль или 1;
R11 обозначает водород, метил или CpF2p+1;
A обозначает кислород, NH, N(CH3) или S(O)q;
p обозначает 1, 2 или 3;
q обозначает ноль, 1 или 2;
R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
R6 обозначает водород, OH, F, CF3, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
R7 и R8
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 или R16-(CmmH2mm)-Bnn-;
R12 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
R13 и R14
независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
или
R13 и R14
образуют с атомом азота, с которым они связаны, 4-, 5-, 6- или 7-членный цикл, в котором одна CH2-группа может быть замещена NR15, S или кислородом;
R15 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
mm обозначает ноль, 1, 2, 3 или 4;
nn обозначает ноль или 1;
R16 обозначает водород, метил или CppF2pp+1;
B обозначает кислород или S(O)qq;
pp обозначает 1, 2 или 3;
qq обозначает ноль, 1 или 2;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
r обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
s обозначает 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает -C(O)- или связь;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
В форме выполнения изобретения предпочтительны соединения формулы I, где R1, R2, R3 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, CN или R11-(CmH2m)-An-;
m обозначает ноль или 1;
n обозначает ноль или 1;
R11 обозначает водород, метил или CpF2p+1;
A обозначает кислород, NCH3 или S(O)q;
p обозначает 1 или 2;
q обозначает ноль, 1 или 2;
R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил;
R6 обозначает водород или метил;
R7 и R8
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 или R16-(CmmH2mm)-Bnn-;
R12 обозначает водород, метил или этил;
R13 и R14
независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
или
R13 и R14
образуют с атомом азота, с которым они связаны, 5-, 6- или 7-членный цикл, в котором одна CH2-группа может быть замещена NR15, S или кислородом;
R15 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
mm обозначает ноль, 1 или 2;
nn обозначает ноль или 1;
R16 обозначает водород, метил или CppF2pp+1;
B обозначает кислород или S(O)qq;
pp обозначает 1 или 2;
qq обозначает ноль, 1 или 2;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
r обозначает 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
s обозначает 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает -C(O)-;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, где
R1 и R3
обозначают водород;
R2 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил;
R6 обозначает водород или метил;
R7 и R8
обозначают водород;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород или метил;
r обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
s обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает -C(O)-;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, где
R1 и R3
обозначают водород;
R2 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил;
R6 обозначает водород или метил;
R7 и R8
обозначают водород;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород или метил;
r обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
s обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает -C(O)-;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Совсем особенно предпочтительные соединения формулы I выбраны из группы:
1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
4-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]морфолин-3,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]тиазолидин-2,4-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,5-диметилпиперидин-2,6-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиррол-2,5-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,4-диметилпирролидин-2,5-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиррол-2,5-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
1-[2-((R)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-изопропилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-изобутилимидазолидин-2,4-дион,
(R и S)-3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-(2-метилсульфанилэтил)имидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]тиазолидин-2,4-дион,
1-[2-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((S)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3,4,4-тетраметилпирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион,
и 1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиррол-2,5-дион,
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:
1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
4-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]морфолин-3,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]тиазолидин-2,4-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,5-диметилпиперидин-2,6-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиррол-2,5-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион,
(3R,4S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,4-диметилпирролидин-2,5-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиррол-2,5-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион
и
3-[3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
В особенности предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:
1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-гидроксипирролидин-2,5-дион,
4-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]морфолин-3,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2,4-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]тиазолидин-2,4-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
(S)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
(R)-1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпиперидин-2,6-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,5-диметилпиперидин-2,6-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метилпирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2,6-дион,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиррол-2,5-дион,
1-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2,5-дион,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[2-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[4-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,
3-[4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2,4-дион
и
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2,4-дион,
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Следующая форма выполнения включает соединения формулы I, где:
R1, R2, R3 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, CN или R11-(CmH2m)-An-;
m обозначает ноль или 1;
n обозначает ноль или 1;
R11 обозначает водород, метил или CpF2p+1;
A обозначает кислород, NCH3 или S(O)q;
p обозначает 1 или 2;
q обозначает ноль, 1 или 2;
R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил;
R6 обозначает водород или метил;
R7 и R8
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 или R16-(CmmH2mm)-Bnn-;
R12 обозначает водород, метил или этил;
R13, R14 независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
или
R13 и R14
образуют с атомом азота, с которым они связаны, 5-, 6- или 7-членный цикл, в котором одна CH2-группа может быть замещена NR15, S или кислородом;
R15 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
mm обозначает ноль, 1 или 2;
nn обозначает ноль или 1;
R16 обозначает водород, метил или CppF2pp+1;
B обозначает кислород или S(O)qq;
pp обозначает 1 или 2;
qq обозначает ноль, 1 или 2;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С;
r обозначает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
s обозначает 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает связь;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, где
R1 и R3
обозначают водород;
R2 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил;
R6 обозначает водород или метил;
R7 и R8
обозначают водород;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород или метил;
r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает связь;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
В особенности предпочтительными являются соединения формулы I, где
R1 и R3
обозначают водород;
R2 и R4
независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, NH2, NHCH3 или N(CH3)2;
R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил;
R6 обозначает водород или метил;
R7 и R8
обозначают водород;
W обозначает CrH2r или CsH2s-2;
причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S;
R17 обозначает водород, метил;
r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s обозначает 2, 3, 4, 5 или 6;
X обозначает -C(O)- или -S(O)2-;
Z обозначает связь;
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Совсем особенно предпочтительные соединения формулы I выбраны из группы:
1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он,
(R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-диоксо-1-λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-дигидроимидазол-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2-он
и
6,8-дихлор-4-[4-(1,1-диоксо-1-λ6-[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
Специально предпочтительны соединения формулы I, выбранные из группы:
1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он,
(R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-диоксо-1-λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-дигидроимидазол-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[3-((S)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пиперидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он
и
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-циклопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2-он,
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
В особенности предпочтительными являются соединения формулы I, выбранные из группы:
1-[2-(8-бром-6-хлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-3-метил-1,3-дигидроимидазол-2-он,
(R)-6,8-дихлор-4-[2-(1,1-диоксо-1-λ6-изотиазолидин-2-ил)фенил]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин,
3-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]оксазолидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]-1,3-дигидроимидазол-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]имидазолидин-2-он,
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он и
1-[2-((R)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он,
а также их фармацевтически приемлемые соли и трифторацетаты.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых остатки R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, CN или R11-(CmH2m)-An-, причем m и n независимо друг от друга обозначают ноль или 1, R11 обозначает водород, метил или CpF2p+1, и A обозначает кислород, NCH3 или S(O)q, причем p обозначает 1 или 2 и q обозначает ноль, 1 или 2; особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых R1 и R3 обозначают водород, и R2 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, NH2, NHCH3 или N(CH3)2, например Cl или Br. В одной форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых R1 и R3 обозначают водород, и R2 и R4 независимо друг от друга обозначают F, Cl, NH2, NHCH3 или N(CH3)2, например Cl.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых R5 обозначает водород, метил, этил или циклопропил; особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых R5 обозначает водород, метил или циклопропил, например, метил.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых R6 обозначает водород или метил, например водород.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых остатки R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 или R16-(CmmH2mm)-Bnn-, причем R12 обозначает водород, метил или этил, R13 и R14 независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С, или R13 и R14, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, в котором одна CH2-группа может быть замещена NR15, S или кислородом, и причем R15 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С, и причем mm обозначает ноль, 1 или 2, nn обозначает ноль или 1, и R16 обозначает водород, метил или CppF2pp+1, причем B обозначает кислород или S(O)qq, причем pp обозначает 1 или 2 и qq обозначает ноль, 1 или 2; особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых R7 и R8 являются водородом.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых W обозначает CrH2r или CsH2s-2, причем одна или несколько CH2-групп в CrH2r и CsH2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S, причем R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С, в особенности водород или метил, например водород, и причем r обозначает 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, в особенности 2, 3, 4, 5 или 6, и s обозначает 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, в особенности 2, 3, 4, 5 или 6.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых X обозначает -C(O)- или -S(O)2-.
В следующей форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых Z обозначает -C(O)-.
В другой форме выполнения предпочтительны соединения формулы I, в которых Z обозначает связь.
Если соединения формулы I содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут независимо друг от друга существовать в форме как S, так и R конфигурации. Соединения могут существовать в качестве оптических изомеров, в качестве диастереомеров, в качестве рацематов, или в качестве их смесей во всех соотношениях. Далее, соединения формулы I могут существовать в виде поворотных изомеров.
Данное изобретение касается всех возможных таутомерных форм соединений формулы I.
Далее, изобретение касается производных соединений формулы I, например сольватов, как гидратов и продуктов присоединения спиртов, сложных эфиров, пролекарств и других физиологически приемлемых производных соединений формулы I, а также активных метаболитов соединений формулы I. Также изобретение касается всех кристаллических модификаций соединений формулы I.
Алкильные остатки могут быть неразветвленными и разветвленными. Это также имеет место, если они имеют заместители или встречаются в качестве заместителей других остатков, например во фторалкильных остатках или алкоксильных остатках. Примерами для алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), вторбутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, третпентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил. В алкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, гептафторизопропил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.
Алкиленовые остатки, как, например, CmH2m, CmmH2mm или CrH2r, могут быть неразветвленными или разветвленными. Это также относится к случаю, когда они имеют заместители или встречаются в качестве заместителей других остатков, например во фторалкиленовых остатках, как, например, в CpF2p и CppF2pp. Примерами для алкиленовых остатков являются метилен, этилен, 1-метилметилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-пропилметилен, 1-этил-1-метилметилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1-диметилметилен, 1-этилэтилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, пентилен, 1-бутилметилен, 1-пропилэтилен, 1-метил-2-этилэтилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, гексилен и 1-метилпентилен. В алкиленовых остатках один или несколько, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные алкиленовые остатки могут быть замещены в любых положениях. В алкиленовых остатках одна или несколько CH2-групп могут быть замещены кислородом, S, NH, N-алкилом или N-циклоалкилом. При этом как в неразветвленных, так и в разветвленных алкиленовых цепях CH2-группы могут быть замещены кислородом, S, NH, N-алкилом или N-циклоалкилом, например, как 1-гидроксиэтиленовый остаток.
Алкениленовые остатки, как, например, CsH2s-2, могут быть неразветвленными или разветвленными. Это также относится к случаю, когда они имеют заместители, например в фторалкениленовых остатках. Алкениленовые остатки могут быть ненасыщены в различных положениях. Примерами для алкениленовых остатков являются этенилен, 1-метилэтенилен, пропенилен, бут-1-енилен, бут-2-енилен, 1-метилпроп-1-енилен, 1,2-диметилэтилен, пентенилен или гексенилен. В алкениленовых остатках один или несколько, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные алкениленовые остатки могут быть замещены в любых положениях. В алкениленовых остатках одна или несколько CH2-групп могут быть замещены кислородом, S, NH, N-алкилом или N-циклоалкилом. При этом как в неразветвленных, так и в разветвленных алкениленовых цепях CH2-группы могут быть замещены кислородом, S, NH, N-алкилом или N-циклоалкилом.
Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В циклоалкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях. Циклоалкильные остатки также могут быть разветвленными, как алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, например метилциклогексил или циклогексилметил.
Примерами циклов из NR13R14, причем R13 и R14 образуют с атомом азота, с которым они связаны, 4, 5, 6 или 7-членный цикл, являются морфолин, пирролидин, пиперидин, пиперазин и N-метилпиперазин.
В качестве CH2-звеньев также имеют силу CH3-группы, находящиеся на конце алкильного остатка, которые в этой связи воспринимаются как CH2-H-группировки. Это также имеет силу в разветвленных алкиленовых остатках, как, например, CmH2m, CmmH2mm или CrH2r.
Если переменная, например циклоалкил или R1, встречается в качестве компонента больше одного раза, то определения переменной для каждого случая являются независимыми друг от друга.
Если соединения формулы I содержат одну или несколько кислых или щелочных групп или один или несколько основных гетероциклов, то к изобретению относятся также физиологически и токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Так соединения формулы I могут быть депротонированы в одной кислой группе и использоваться, например, в качестве солей щелочных металлов, предпочтительно солей натрия или калия, или в качестве солей аммония, например в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Так как соединения формулы I всегда содержат, по меньшей мере, одну щелочную группу, они могут также быть получены в форме их физиологически приемлемых солей присоединения кислот, например со следующими кислотами: из неорганических кислот с такими, как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или из органических кислот как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, метансульфокислота, фумаровая кислота. При этом в качестве солей присоединения кислот принимают во внимание все соли фармакологически приемлемых кислот, например галогениды, в особенности хлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицеролфосфаты, малеинаты и памоаты (эта группа соответствует также физиологически приемлемым анионам), а также трифторацетаты.
Объектом изобретения также являются способы получения соединений формулы I, описанные далее.
Описанные здесь соединения формулы I могут быть получены, например, по аналогии с известными из литературы методами исходя из производных анилина формулы VIII.
Анилин формулы VIII, например, путем нагревания с соответствующими кислотами формулы XXII в полифосфорной кислоте (PPA) может быть переведен в соединение формулы Ia (Tetrahedron Letters 2003, 44, 2133), причем R1 до R8 и W определены, как описано выше
и
X и Z соответствуют -C(O)-.
Альтернативно, соединения формулы Ia могут быть получены тем, что анилины формулы VIII подвергают превращению в апротонном растворителе как дихлорметан с ангидридами типа XXIX до промежуточных амидов кислот. Тогда получают желаемые имиды формулы Ia, тем что интермедиаты циклизуют в апротонном растворителе как дихлорметан с пригодным реагентом циклизации как EDC в присутствии основания как основание Хюнига (Hünig's base). Альтернативно, интермедиаты также могут нагревать в высококипящем растворителе как простой дифениловый эфир или совсем без растворителя, так что при обезвоживании происходит образование замкнутого цикла, причем остатки R1-R8 и W определены, как указано выше
и
X и Z соответствуют -C(O)-.
Соединения формулы Ib могут быть получены, например, в двухступенчатой реакции, исходя из сложных эфиров изоцианаткарбоновых кислот формулы XII. При этом сначала промежуточно путем реакции азота анилина с изоцианатной группой образуется мочевина, прежде чем затем происходит катализируемая кислотой циклизация, причем R1-R8 определены, как описано выше,
X и Z соответствуют -C(O)-,
R22 обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С, например метил или этил,
-VN-NH- обозначает остаток W, в котором концевая CH2-группа замещена NH,
и
-V'-NCO обозначает остаток W, в котором концевая CH2-группа замещена изоцианатной группой.
Вариация остатка R17 может достигаться затем путем алкилирования соединения формулы Ib в присутствии основания, например литийдиизопропиламида или литий- или натрий-гексаметилдисилазида с алкилирующим средством формулы XIII,
причем R1-R8 и R17 определены, как описано выше,
X и Z соответствуют -C(O)-,
-VN-NH- обозначает остаток W, в котором концевая CH2-группа замещена NH,
-VN-NR17- обозначает остаток W, в котором концевая CH2-группа замещена NR17,
и
LG обозначает при алкилировании подвижную отделяемую группу как, например, бромид, хлорид, тозилат или мезилат.
Альтернативно, цикл также может быть синтезирован в трехступенчатой последовательности. Для этого сначала на азот анилина переносят карбонильную группу. Это происходит, например, с помощью производных хлормуравьиной кислоты формулы XIV или карбонилдиимидазола. Последующее превращение со сложными аминоэфирами формулы XV вследствие циклизации, катализируемой кислотами или основаниями, предпочтительно с соляной кислотой или натрийгексаметилдисилазидом, приводит к образованию соединения формулы Ic,
причем R1 до R8, R17 и -VN-NR17- определены, как описано выше,
R23 обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С, например метил или этил,
и
R24 обозначает факультативно замещенный фенильный остаток, например фенил или 4-нитрофенил.
Циклические мочевины формулы Id могут быть получены из продукта анилина формулы VIII с помощью производных хлормуравьиной кислоты формулы XIV тем, что образованный карбамат подвергают превращению с аминами формулы XVI, вследствие стадии циклизации в присутствии основания как, например, гидрид натрия, карбонат калия или натрийгексаметилдисилазид,
причем
R1-R8, R17, R24, -VN-NR1