Ингибиторы iap

Ингибиторы iap

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, используемым в терапии и/или профилактике у млекопитающих, и, в частности, относится к ингибиторам белков IAP, используемым для лечения злокачественных опухолей.

ОСНОВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, представляет собой генетически и биохимически регулируемый механизм, который играет важную роль в развитии и гомеостазе у беспозвоночных, так же как и у позвоночных. Нарушения апоптоза, которые приводят к преждевременной гибели клеток, связывают с множеством болезней развития. Дефицит апоптоза, который приводит к тому, что клетки не погибают, связывают со злокачественными опухолями и хроническими вирусными инфекциями (Thompson et al., (1995) Science 267, 1456-1462).

Одними из ключевых эффекторных молекул в апоптозе являются каспазы (цистеин-содержащие аспартат-специфические протеиназы). Каспазы представляют собой сильные протеиназы, производящие расщепление [пептидной связи] сразу после остатка аспарагиновой кислоты, и, будучи однажды активированы, они осуществляют расщепление клеточных белков внутри живых клеток. Поскольку каспазы являются весьма сильными протеиназами, то для предотвращения преждевременной гибели клеток необходим строгий контроль этого семейства белков. Обычно каспазы синтезируются в виде крупных неактивных зимогенов, которым для активации необходим протеолитический процессинг. Протеолитический процессинг является одним из путей, который осуществляет регуляцию каспаз. Второй механизм реализуется посредством семейства белков, которые связывают и осуществляют регуляцию каспазы.

Семейство молекул, которые ингибируют активность каспаз, представляет собой ингибиторы апоптоза (IAP) (Deveraux et al., J Clin Immunol (1999), 19:388-398). IAP первоначально были обнаружены в бакуловирусах по их функциональной способности замещать белок P35, антиапоптотический ген (Crook et al. (1993) J. Virology 67, 2168-2174). IAP были описаны в организмах, начиная от дрозофилы до человека. Независимо от их происхождения структурно IAP содержат один из трех повторяющихся доменов IAP бакуловирусов (BIR), и большинство из них также содержат карбокси-концевой «мотив безымянных пальцев» (RING finger motif). Домен BIR как таковой представляет собой цинк-связывающий домен, приблизительно состоящий из 70 остатков, содержащий 4 альфа-спирали и 3 бета-цепи, с цистеиновыми и гистидиновыми остатками, которые координируют ион цинка (Hinds et al.,(1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651). Считается, что именно домен BIR вызывает антиапоптотический эффект путем ингибирования каспаз и, таким образом, ингибирования апоптоза. В качестве примера показано, что связанный с X-хромосомой человека IAP (XIAP) ингибирует каспазу 3, каспазу 7 и Apaf-1-цитохром C-опосредованную активацию каспазы 9 (Deveraux et al., (1998) EMBO J. 17, 2215-2223). Каспазы 3 и 7 ингибируются BIR2- доменом XIAP, в то время как BIR3-домен XIAP ответственен за ингибирование активности каспазы 9. XIAP экспрессирован повсеместно в большинстве эмбриональных тканей и тканей взрослых (Liston et al, Nature, 1996, 379(6563): 349), и уровень его экспрессии повышен в целом ряде линий опухолевых клеток панелей клеточных линий NCI 60 (Fong et al, Genomics, 2000, 70: 113; Tamm et al, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5): 1796). Было показано, что повышенная экспрессия XIAP в опухолевых клетках осуществляет защиту против различных проапоптотических стимулов и стимулирует резистентность к химиотерапии (LaCasse et al, Oncogene, 1998, 17(25): 3247). В соответствии с этим была выявлена жесткая корреляция между уровнями белка XIAP и выживаемостью пациентов с острой миелогенной лейкемией (Tamm et al., выше). Снижение регуляции экспресии XIAP под действием антисмысловых олигонуклеотидов, как было показано, делает опухолевые клетки чувствительными к гибели, индуцируемой обширным разнообразием про-апоптотических агентов, как in vitro, так и in vivo (Sasaki et al, Cancer Res., 2000, 60(20): 5659; Lin et al., Biochem J., 2001, 353: 299; Hu et al., Clin. Cancer Res., 2003, 9(7): 2826). Было показано также, что Smac/DIABLO-полученные пептиды тоже повышают чувствительность целого ряда линий опухолевых клеток к апоптозу, индуцируемому различными про-апоптотическими лекарственными средствами (Arnt et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(46): 44236; Fulda et al., Nature Med., 2002, 8(8): 808; Guo et al., Blood, 2002, 99(9): 3419; Vucic et al., J. Biol. Chem., 2002, 277(14): 12275; Yang et al., Cancer Res., 2003, 63(4): 831).

Меланомный IAP (МL-IAP) представляет собой IAP, который не детектируется в большинстве тканей взрослых, но уровень которого сильно повышен в меланомах (Vucic et al., (2000) Current Bio 10: 1359-1366). Определение структуры белка выявило значительную гомологию ML-IAP BIR и «мотива безымянных пальцев» (RING finger motif) с соответствующими доменами, присутствующими в человеческих XIAP, C-IAP1 и C-IAP2. BIR-домен ML-IAP имеет наибольшее сходство с BIR2- и BIR3-доменами XIAP, C-IAP1 и C-IAP2 и, по-видимому, является ответственным за ингибирование апоптоза, как было определено с помощью метода делеционного анализа. Кроме того, Vucic et al. показали, что ML-IAP может ингибировать апоптоз, индуцируемый химиотерапевтическим агентом. Агенты, такие как адриамицин и 4-(трет-бутил)фенол (4-TBP), были тестированы в системе культуры клеток меланомы, в повышенном количестве экспрессирующих ML-IAP, и химиотерапевтические агенты были значительно менее эффективны в киллерной активности в отношении этих клеток по сравнению с их активностью в отношении нормальных меланоцитов в контроле. Механизм, с помощью которого ML-IAP продуцирует антиапоптотическую активность, частично обусловлен ингибированием каспазы 3 и 9. ML-IAP оказался не способен к эффективному ингибированию каспаз 1, 2, 6 или 8.

Поскольку апоптоз является путем, строго контролируемым множеством взаимодействующих факторов, обнаружение того факта, что можно обеспечить регуляцию IAP как таковых, не было столь уж необычным. В плодовой мушке дрозофиле белки Reaper (rpr), Head Involution Defective (hid) и GRIM физически взаимодействуют с семейством IAP дрозофилы и ингибируют их антиапоптотическую активность. У животных SMAC/DIABLO действуют таким образом, что блокируют белки IAP и дают возможность реализации апоптоза. Было показано, что в процессе нормального апоптоза SMAC в результате процессинга превращается в активную форму и высвобождается из митохондрий в цитоплазму, где он физически связывается с белками IAP и предотвращает связывание IAP с каспазой. Такое ингибирование IAP позволяет каспазе оставаться активной и, таким образом, продолжать участие в апоптозе. Любопытно, что гомология между последовательностями ингибиторов IAP показывает, что на N-конце подвергнутых процессингу активных белков существует мотив из четырех аминокислот. Этот тетрапептид, по-видимому, связывается внутри гидрофобного кармана в BIR-домене и нарушает связывание BIR-домена с каспазами (Chai et al., (2000) Nature 406:855-862, Liu et al., (2000) Nature 408:1004-1008, Wu et al., (2000) Nature 408 1008-1012).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящего изобретения предусмотрены новые ингибиторы белков IAP, имеющие общую формулу (I)

где

каждый X₁, X₂ и X₃ независимо представляет собой O или S;

Y представляет собой (CHR₇)_n, O или S; где n - это 1 или 2, и R₇ представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкилaмино, алкокси, арилокси или аралкилокси;

A представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, необязательно замещенных амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидино, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилом, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилсульфониламино или гетероциклом; где каждое алкильное, алкокси-, арильное, арилокси-, ацильное, ацилокси-, ациламино-, циклоалкильное и гетероциклическое замещение необязательно замещено гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, галогенoалкилом, амино, нитро, циано, циклоалкилом, арилом или гетероциклом;

R₁ представляет собой H, или R₁ и R₂ вместе образуют 5-8 членное кольцо;

R₂ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероцикл или гетероциклический алкил; каждый из которых необязательно замещен гидроксилом, меркапто, галогеном, амино, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, алкокси или алкилтио;

R₃ представляет собой H или алкил;

каждый из R₄ и R₄' независимо представляет собой H, гидроксил, амино, алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждый алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил и гетероарилалкил необязательно замещены галогеном, гидроксилом, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, амино и нитро;

каждый из R₅ и R₅' независимо представляет собой H или алкил;

каждый из R₆ и R₆' независимо представляет собой H, алкил, арил или аралкил; и соли и их сольваты.

В другом аспекте изобретения предусмотрены композиции, включающие в себя соединения формулы I и носитель, растворитель или эксципиент.

В другом аспекте изобретения предусмотрен способ индуцирования апоптоза в клетке, включающий в себя введение в указанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте изобретения предусмотрен способ сенсибилизации клетки к апоптотическому сигналу, включающий в себя введение в указанную клетку соединения формулы I.

В другом аспекте изобретения предусмотрен способ ингибирования связывания белка IAP с белком каспазы, включающий в себя приведение в контакт указанного белка IAP с соединением формулы I.

В другом аспекте изобретения предусмотрен способ лечения заболевания или состояния, ассоциированного с повышенной экспрессией у млекопитающего белка IAP, включающий в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ.

Термин "алкил" означает разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную (т.е. алкенил, алкинил) алифатическую углеводородную группу, имеющую до 12 атомов углерода, если не указано иначе. В случае, когда "алкил" является частью другого термина, например "алкиламино", тогда алкил предпочтительно означает насыщенную углеводородную цепь, однако включающую также ненасыщенные углеводородные цепи, такие как "алкениламино" и "алкиниламино”. Примеры предпочтительных алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил и пр. Термин "низший алкил", "C₁-C₄ алкил" и "алкил с 1-4 атомами углерода" являются синонимами и используются взаимозаменяемо и означают метил, этил, 1-пропил, изопропил, циклопропил, 1-бутил, втор-бутил или трет-бутил. Если не указано иначе, замещенные алкильные группы могут содержать один (предпочтительно), два, три или четыре заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры таких замещенных алкильных групп включают в себя, без ограничения, цианометил, нитрометил, гидроксиметил, тритилоксиметил, пропионилоксиметил, аминометил, карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, алкилоксикарбонилметил, алкилоксикарбониламинометил, карбамоилоксиметил, метоксиметил, этоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, бромметил, йодметил, трифторметил, 6-гидроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2-амино(изопропил), 2-карбамоилоксиэтил и пр. Алкильная группа может быть также замещена группой углеродного кольца. Примеры включают в себя циклопропилметильные, циклобутилметильные, циклопентилметильные и циклогексилметильные группы, а также соответствующие этильные, пропильные, бутильные, пентильные, гексильные группы и т.д. Предпочтительными замещенными алкилами являются замещенные метилы, например метильная группа, замещенная теми же заместителями, что и "замещенная C_n-C_m-алкильная" группа. Примеры замещенной метильной группы включают в себя такие группы, как гидроксиметильная, защищенная гидроксиметильная (например, тетрагидропиранилоксиметильная), ацетоксиметильная, карбамоилоксиметильная, трифторметильная, хлорметильная, карбоксиметильная, бромметильная и йодметильная.

Термин "амидин" означает группу -C(NH)-NHR, где R представляет собой H, или алкил, или аралкил. Предпочтительным амидином является группа -NH-C(NH)-NH₂.

Термин "амино" означает первичные (т.е. -NH₂), вторичные (т.е. -NRH) и третичные (т.е. -NRR) амины. Предпочтительными вторичными и третичными аминами являются алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин. Особенно предпочтительными вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин.

Используемый здесь термин "амино-защитная группа" относится к производному групп, обычно используемых для блокировки или защиты аминогруппы в процессе реакции с другими функциональными группами соединения. Примеры таких защитных групп включают в себя карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы, имины, так же как и многие производные N-гетероатома, которые могут быть удалены для восстановления необходимой амино-группы. Предпочтительными амино-защитными группами являются Boc, Fmoc и Cbz. Другие примеры таких групп можно найти в публикации T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2<nd> ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенный амино" относится к аминогруппам, замещенным одной из упомянутых выше амино-защитных групп.

Термин "арил", используемый отдельно или как часть другого термина, означает карбоциклическую ароматическую группу, конденсированную или не конденсированную, имеющую указанное количество атомов углерода или, если это количество не указано, то вплоть до 14 атомов углерода. Предпочтительные арильные группы включают в себя фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и пр. (см., например, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13<th> ed., Таблицы 7-2 [1985]), и наиболее предпочтительным является фенил. Замещенный фенил или замещенный арил означает фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью, предпочтительно 1-2, 1-3 или 1-4, заместителями, выбранными, если не указано иначе, из галогена (F, Cl, Br, I), гидрокси, защищенной гидрокси-группы, циано, нитро, алкила (предпочтительно C₁-C₆-алкила), алкокси-группы (предпочтительно C₁-C₆-алкокси), бензилокси-группы, карбокси-группы, защищенной карбокси-группы, карбоксиметила, защищенного карбоксиметила, гидроксиметила, защищенного гидроксиметила, аминометила, защищенного аминометила, трифторметила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, гетероциклила, арила или других указанных групп. Одна или более метиновая (CH) и/или метилeновая (CH₂) группы в этих заместителях, в свою очередь, могут быть замещены подобной группой, как определено выше. Примеры, связанные с термином "замещенный фенил", включают в себя, но без ограничения, моно- или ди(галоген)фенильную группу, такую как 2-хлорфенильную, 2-бромфенильную, 4-хлорфенильную, 2,6-дихлорфенильную, 2,5-дихлорфенильную, 3,4-дихлорфенильную, 3-хлорфенильную, 3-бромфенильную, 4-бромфенильную, 3,4-дибромфенильную, 3-хлор-4-фторфенильную, 2-фторфенильную и пр.; моно- или ди(гидрокси)фенильную группу, такую как 4-гидроксифенильную, 3-гидроксифенильную, 2,4-дигидроксифенильную, их защищенные гидрокси-производные и пр.; нитрофенильную группу, такую как 3- или 4-нитрофенильную; цианофенильную группу, например 4-цианофенильную; моно- или ди(низший алкил)фенильную группу, такую как 4-метилфенильную, 2,4-диметилфенильную, 2-метилфенильную, 4-(изопропил)фенильную, 4-этилфенильную, 3-(н-пропил)фенильную и пр.; моно или ди(алкокси)фенильную группу, например 3,4-диметоксифенильную, 3-метокси-4-бензилоксифенильную, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенильную, 3-этоксифенильную, 4-(изопропокси)фенильную, 4-(трет-бутокси)фенильную, 3-этокси-4-метоксифенильную и пр.; 3- или 4-трифторметилфенильную; моно- или дикарбоксифенильную или (защищенный карбокси)фенильную группу, такую как 4-карбоксифенильную; моно- или ди(гидроксиметил)фенильную группу или (защищенный гидроксиметил)фенильную группу, такую как 3-(защищенный гидроксиметил)фенильную группу или 3,4-ди(гидроксиметил)фенильную группу; моно- или ди(аминометил)фенильную или (защищенный аминометил)фенильную группу, такую как 2-(аминометил)фенильную или 2,4-(защищенный аминометил)фенильную группу; или моно- или ди(N-(метилсульфониламино))фенильную группу, такую как 3-(N-метилсульфониламино))фенильную группу. Термин "замещенный фенил" также означает двузамещенные фенильные группы, где заместители различны, например 3-метил-4-гидроксифенильная, 3-хлор-4-гидроксифенильная, 2-метокси-4-бромфенильная, 4-этил-2-гидроксифенильная, 3-гидрокси-4-нитрофенильная, 2-гидрокси-4-хлорфенильная и прочие группы, а также трехзамещенные фенильные группы, где заместители различны, например 3-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензилокси-6-фенил-сульфониламино-группы, и четырехзамещенные фенильные группы, где заместители различны, например такую как 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенилсульфониламино-группу. Предпочтительные замещенные фенильные группы включают в себя 2-хлорфенильную, 2-аминофенильную, 2-бромфенильную, 3-метоксифенильную, 3-этоксифенильную, 4-бензилоксифенильную, 4-метоксифенильную, 3-этокси-4-бензилоксифенильную, 3,4-диэтоксифенильную, 3-метокси-4-бензилоксифенильную, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифенильную, 3-метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6-метилсульфонил-аминофенильную группы. Конденсированные арильные кольца могут также быть замещены какими-нибудь заместителями, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителями, подробно описанными здесь, подобно тому, как и для замещенных алкильных групп.

Термины "карбоциклил", "карбоциклический", "карбоцикл" и "карбоцикло", отдельно и в случае, когда используются как фрагмент сложной группы, такой как карбоциклоалкильная группа, относятся к моно-, би- или трициклическому алифатическому кольцу, имеющему от 3 до 14 атомов углерода, и предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными, ароматическими или неароматическими. Предпочтительные насыщенные карбоциклические группы включают в себя циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы, а более предпочтительными являются циклопропильная и циклогексильная группы, и наиболее предпочтительной является циклогексильная группа. Предпочтительными ненасыщенными карбоциклами являются ароматические, например арильные группы, описанные ранее, наиболее предпочтительной является фенильная группа. Термины "замещенный карбоциклил", "карбоцикл" и "карбоцикло" означают такие группы, которые замещены теми же заместителями, что и группа "замещенный алкил".

Термин "карбокси-защитная группа" относится здесь к одному из производных сложного эфира группы карбоновой кислоты, обычно используемого для блокировки или защиты группы карбоновой кислоты в процессе реакции с другими функциональными группами соединения. Примеры таких защитных групп карбоновой кислоты включают в себя 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4- метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкильные группы, такие как трет-бутил или трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, пара-толуолсульфонилэтил, 4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и прочие фрагменты. Используемые разновидности карбокси-защитной группы не столь важны, так как дериватизированная карбоновая кислота стабильна в условиях последующих реакций на других фрагментах молекулы и может быть удалена на соответствующем участке без деструктурирования остатка молекулы. В частности, важно не подвергать карбокси-защищенную молекулу воздействию сильных нуклеофильных оснований, таких как гидроксид лития или NaOH, или не создавать восстановительных условий с использованием сильно активированных гидридов металла, таких как LiAlH₄. (Таких жестких условий удаления надо избегать также в случае удаления амино-защитных групп и гидрокси-защитных групп, упомянутых выше.) Подходящими защитными группами карбоновой кислоты являются алкильные (например, метил, этил, трет-бутил), аллильные, бензильные и пара-нитробензильные группы. Подобные карбокси- защитные группы, используемые также в областях цефалоспорина, пенициллина и пептида, также можно использовать для защиты заместителей карбокси-группы. Другие примеры таких групп можно найти в публикации T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2<nd> ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 5, and T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. Термин "защищенный карбокси" относится к карбокси-группе, замещенной одной или более карбокси-защитной группами.

Термин "гуанидин" означает группу -NH-C(NH)-NHR, где R представляет собой H, или алкил, или аралкил. Предпочтительной гуанидиновой группой является группа -NH-C(NH)-NH₂.

Используемый здесь термин "гидрокси-защитная группа" относится к производному гидрокси-группы, обычно используемому для блокировки или защиты гидрокси-группы в процессе реакции с другими функциональными группами соединения. Примеры таких защитных групп включают в себя тетрагидропиранилокси-, бензоильную, ацетокси-, карбамоилокси-, бензильную группы и группы силильных эфиров (например, TBS, TBDPS). Другие примеры таких групп можно найти в публикации T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2<nd> ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термин "защищенный гидрокси" относится к гидрокси-группе, замещенной одной или более из указанных выше гидрокси-защитных групп.

Термины "гетероциклическая группа", "гетероциклический", "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероцикло", отдельно и в случае, когда используются как фрагмент сложной группы, такой как гетероциклоалкильная группа, используются взаимозаменяемо и относятся к некоторому моно-, би- или трициклическому, насыщенному или ненасыщенному, ароматическому (гетероарил) или неароматическому кольцу, имеющему некоторое установленное количество, обычно от 5 до 14, кольцевых атомов, причем атомами кольца являются атомы углерода и по меньшей мере один гетероатом (азот, сера или кислород), но предпочтительно 1-4 гетероатома. Обычно 5-членное кольцо имеет 0-2 двойные связи, и 6- или 7- членное кольцо имеет 0-3 двойные связи, и гетероатомы азота или серы могут быть необязательно оксидированы (например, SO, SO₂), и некоторые гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизированы. Предпочтительные неароматические гетероциклы включают в себя морфолинил (морфолино), пирролидинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2H-пиранил, тетрагидропиранил, тииранил, тиетанил, тетрагидротиетанил, азиридинил, азетидинил, 1-метил-2-пирролил, пиперазинил и пиперидинил. Группа "гетероциклоалкил" является гетероциклической группой, определяемой выше, имеющей ковалентную связь с алкильной группой, которая определена выше. Предпочтительные 5-членные гетероциклы, содержащие атомы серы или кислорода и от одного до трех атомов азота, включают в себя тиазолил, в частности тиазол-2-ил и тиазол-2-ил-N-оксид, тиадиазолил, в частности 1,3,4-тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, предпочтительно оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил. Предпочтительные гетероциклические 5-членные кольца, содержащие от 2 до 4 атомов азота, включают в себя имидазолил, предпочтительно имидазол-2-ил; триазолил, предпочтительно 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил и тетразолил, предпочтительно 1H-тетразол-5-ил. Предпочтительными бензо-конденсированными 5-членными гетероциклами являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Предпочтительные 6-членные гетероциклы содержат от 1 до 3 атомов азота и необязательно атомы серы или кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, предпочтительно пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, предпочтительно 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридaзинил, в частности пиридазин-3-ил и пиразинил. Пиридин-N-оксидные и пиридaзин-N-оксидные и пиридильные, пиримид-2-ильные, пиримид-4-ильные, пиридaзинильные и 1,3,4-триазин-2-ильные группы являются предпочтительными. Примеры заместителей для необязательно замещенных гетероциклов и другие примеры 5- и 6-членных систем колец, описанных выше, можно найти в публикации W. Druckheimer et al., U.S. Patent No. 4278793.

Термин "гетероарил" используемый отдельно или как фрагмент сложной группы, такой как гетероаралкильная группа, относится к некоторой моно-, би- или трициклической ароматической системе колец, имеющей установленное число атомов, где хотя бы одно кольцо является 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азотной, кислородной или серной групп, и предпочтительно, чтобы хотя бы один гетероатом являлся азотом (Lang's Handbook of Chemistry, выше). В определение включены также некоторые бициклические группы, в которых некоторые из вышеупомянутых гетероарильных колец слиты с бензольным кольцом. Предпочтительны гетероарилы, в которых гетероатомами являются азот или кислород. Следующие системы колец являются примерами гетероарильных (замещенных или незамещенных) групп, обозначенных термином "гетероарил": тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридaзинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тетразинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, тетразолo[1,5-b]пиридaзинил и пуринил, так же как и бензо-конденсированные производные, например, бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Особенно предпочтительна группа "гетероарила", которая включает в себя 1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил соль натрия, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 2-гидрокси-1,3,4-триазол-5-ил, 2- карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил соль натрия, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1,3-оксазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 2-(гидроксиметил)-1,3,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-тиол-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эфир-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил соль натрия, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил соль натрия, 2-метил-1H-тетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 2-метил-1,2,3-триазол-5-ил, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ил, пирид-2-ил-N-оксид, 6-метокси-2-(н-оксид)-пиридаз-3-ил, 6-гидроксипиридаз-3-ил, 1-метилпирид-2-ил, 1-метилпирид-4-ил, 2-гидроксипиримид-4-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-ас-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(формилметил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-ас-триазин-3-ил соль натрия, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил соль натрия, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-метокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2-метил-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-2,6-диметил-ас-триазин-3-ил, тетразолo[1,5-b]пиридaзин-6-ил и 8-аминотетразолo[1,5-b]пиридaзин-6-ил. Альтернативная "гетероарильная" группа включает в себя; 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-2-ил соль натрия, 1,3,4-триазол-5-ил, 2-метил-1,3,4-триазол-5-ил, 1H-тетразол-5-ил, 1-метил-1H-тетразол-5-ил, 1-(1-(диметиламино)эфир-2-ил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-ил соль натрия, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил, 1-(метилсульфоновая кислота)-1H-тетразол-5-ил соль натрия, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-5,6-диоксо-4-метил-ас-триазин-3-ил, 1,4,5,6-тетрагидро-4-(2-формилметил)-5,6-диоксо-ас-триазин-3-ил, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил соль натрия, 2,5-дигидро-5-оксо-6-гидрокси-2-метил-ас-триазин-3-ил, тетразолo[1,5-b]пиридaзин-6-ил и 8-аминотетразолo[1,5-b]пиридaзин-6-ил.

Термин "ингибитор" означает соединение, которое уменьшает или предотвращает связывание белков IAP с белками каспазы или которое уменьшает или предотвращает ингибирование апоптоза белком IAP. В альтернативном варианте термин "ингибитор" означает соединение, которое предотвращает связывание взаимодействия X-IAP с каспазой или связывание взаимодействия МL-IAP с SMAC.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает в себя как аддитивные соли кислот, так и аддитивные соли оснований. Термин "фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или в каком-нибудь другом отношении нежелательными, образованными с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и пр., и органические кислоты, которые могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, памовая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и пр.

Термин "фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований" включает в себя производные неорганических оснований, таких, например, как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и пр. Особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природно образующиеся замещенные амины, циклические амины и ион основания, замещенный полимерами, такими как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, процаин, гидрабамин, хлорин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этил пиперидин, полиамины и пр. Особенно предпочтительными органическими нетоксичными основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, хлорин и кофеин.

Настоящее изобретение связано с новыми соединениями общей формулы

где X, Y, A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₄', R₅, R₅', R₆ и R₆' - такие, как здесь описано,

каждый из X₁ и X₂ независимо представляет собой O или S. В другом предпочтительном воплощении оба, X₁ и X₂, представляют собой O. В другом предпочтительном воплощении оба, X₁ и X₂, представляют собой S. В другом предпочтительном воплощении X₁ представляет собой S, тогда как X₂ представляет собой O. В другом предпочтительном воплощении X₁ представляет собой O, тогда как X₂ представляет собой S.

Y представляет собой (CHR₇)_n, O или S; где n представляет собой 1 или 2, и R₇ представляет собой H, галоген, алкил, арил, аралкил, амино, ариламино, алкиламино, аралкиламино, алкокси, арилокси или аралкилокси. В отдельном воплощении Y представляет собой CH₂. В отдельном воплощении n представляет собой 1. В отдельном воплощении n представляет собой 1, и Y представляет собой CHR₇, где R₇ представляет собой аралкилокси, например бензилокси. В отдельном воплощении n представляет собой 1, и Y представляет собой CHR₇, где R₇ представляет собой F. В отдельном воплощении n представляет собой 1, и Y представляет собой CHR₇, где R₇ представляет собой аралкиламино, например бензиламино. В другом отдельном воплощении Y представляет собой O. В другом частном воплощении Y представляет собой S.

Кольцо 'A' представляет собой 5-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, необязательно замещенных амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидином, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, алкоксикарбониламино, циклоалкилом, алкилтио, алкилсульфинилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, алкиламиносульфонилом, алкилсульфониламино или гетероциклом; где каждое алкильное, алкокси-, арильное, арилокси-, ацильное, ацилокси-, ациламино-, циклоалкильное и гетероциклическое замещение необязательно замещено гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, алкокси, галогеналкилом, амино, нитро, циано, циклоалкилом, арилом или гетероциклом. В другом воплощении группы 5-членного гетероциклического кольца А необязательно замещены амино, гидроксилом, меркапто, галогеном, карбоксилом, амидино, гуанидином, алкилом, алкокси, арилом, арилокси, ацилом, ацилокси, ациламино, циклоалкилом или гетероциклом, где каждое алкильное, алкокси-, арильное, арилокси-, ацильное, ацилокси-, ациламино-, циклоалкильное и гетероциклическое замещение необязательно замещено гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом. В отдельном воплощении кольцо A является ароматическим. В другом отдельном воплощении кольцо A имеет формулу IIa или IIb:

где Q₁ представляет собой NR₈, O или S; каждый из Q₂, Q₃, Q₄, Q₅, Q₆, Q₇ и Q₈ независимо представляет собой CR₉ или N; где R₉ представляет собой H, амино, гидроксил, меркапто, галоген, карбоксил, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, арил, арилокси, ацил, ацилокси, ациламино, циклоалкил или гетероцикл; где каждое алкильное, алкокси-, арильное, арилокси-, ацильное, ацилокси-, ациламино-, циклоалкильное и гетероциклическое замещение необязательно замещено гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом; R₈ представляет собой H, алкил, ацил, арил, циклоалкил или гетероцикл; где каждый алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл необязательно замещены гидроксилом, галогеном, меркапто, карбоксилом, алкилом, галогеналкилом, амино, нитро, циклоалкилом, арилом или гетероциклом; и Q₉ представляет собой CH или N. В отдельном воплощении кольцо A представляет собой группу формулы II. В отдельном воплощении кольцо A представляет собой группу формулы II, в которой Q₄ представляет собой CR₉, где R₉ представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный, как описано выше. В отдельном воплощении кольцо A представляет собой группу формулы II, в которой Q₄ представляет собой CR₉, где R₉ представляет собой фенил. В отдельном воплощении кольцо A представляет собой группу формулы II, в которой Q₄ представляет собой CR₉, где R₉ представляет собой фенил, и Q₃ представляет собой CH или CF. В другом воплощении кольцо A представляет собой групп