Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе

Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к амидным производным или их фармакологически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве лекарственных средств, обладающих высокой активностью против остеопороза, противовоспалительной активностью, активностью против ревматоидного артрита и активностью против гиперкальциемии и т.п.

Уровень техники

Ранее соединения представленной ниже формулы (a) были раскрыты в документах, указанных ниже.

Патентный документ 1 раскрывает соединения, например, представленные ниже, которые, как было продемонстрировано, являются полезными в качестве противовирусных средств.

Патентный документ 2 раскрывает соединения, например, представленные ниже, которые, как было продемонстрировано, являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера.

Пример	L1	Положение замещения двойной связи
1	4-фторфенил	E
2+	4-фторфенил	Z
3	2,4-дифторфенил	E
4	2,4-дифторфенил	Z
5	3-хлорфенил	E
6	3-хлорфенил	Z
7	2-хлорфенил	E
8	2-хлорфенил	Z
9	4-метоксифенил	E
10	4-метоксифенил	Z

Патентный документ 3 раскрывает соединения, например, представленные ниже, и описывает способ синтеза Rev-подавляющих соединений и способ скрининга таких соединений.

A	B	C
2,4-дихлорфенил	фенил	циклогексил
2-нафтил	α,α,α-трифтор-м-толуил	1,2,3,4-тетрагидронафт-1-ил
2-нафтил	α,α,α-трифтор-м-толуил	дифенилметил
2,4-дихлорфенил	α,α,α-трифтор-м-толуил	дифенилметил
2-нафтил	α,α,α-трифтор-м-толуил	2-(п-толуил)этил
2-нафтил	α,α,α-трифтор-п-толуил	дифенилметил
п-толуил	2,4-дифторфенил	2-гидроксифенэтил
2-нафтил	3-хинолинил	(1-нафтил)метил
2-нафтил	α,α,α-трифтор-п-толуил	4-фенилбуто-2-ил
2,4-дихлорфенил	4-бифенилил	дифенилметил

Патентный документ 4 раскрывает соединения, например, представленные ниже, которые, как было продемонстрировано, являются полезными в качестве анти-гипертензивных средств.

Однако ни один из указанных выше Патентных документов 1 - 4 не указывает активность в отношении метаболических заболеваний костей и воспаления, и поэтому показания к применению таких соединений совершенно отличны от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, для соединений, представленных ниже, были известны только структуры, а об их применении ничего не было известно.

Как правило, при нормальном костном метаболизме резорбция костей под действием остеокластов сбалансирована костеообразованием при помощи остеобластов для поддержания гомеостаза. Считается, что метаболические заболевания костей возникают, когда баланс между резорбцией костей и костеобразованием нарушается. Кости удерживают около 99% от общего количества кальция в живом организме и играют важную роль в поддержании постоянной концентрации кальция в крови путем костеообразования и резорбции костей. Если происходит аномальное образование или активирование остеокластов, которые в основном отвечают за резорбцию костей, резорбция костей ускоряется, повышая концентрацию кальция в крови, и, таким образом, возникают метаболические заболевания костей, такие как гиперкальциемия.

Известно, что метастазы в костях при раке вызывают аномальную секрецию цитокинов, приводя к развитию гиперкальциемии. В этом процессе резорбция костей под действием остеокластов ускоряется, таким образом, концентрация кальция в крови повышается (Непатентный документ 1). Прогнозы для раковых пациентов с раковой гиперкальциемией, как правило, плохие.

Более того, известно, что при ревматоидном артрите, остеоартрите и т.п. аномальное образование или активирование остеокластов является одной из основных причин различных симптомов в костях и суставах (Непатентный документ 2). Пациенты с ревматоидным артритом, остеоартритом и т.п. страдают от сильных болей, что вносит существенные недостатки в жизнь пациентов.

Кроме того, когда баланс между резорбцией костей и костеобразованием неуклонно склоняется в сторону резорбции костей из-за уменьшения секреции женских гормонов после менопаузы или в результате старения, плотность костей уменьшается и развивается остеопороз. В этом случае остеокласты также являются ответственными за резорбцию костей.

Когда пожилые пациенты с высоким риском остеопороза страдают переломами, высока возможность того, что они будут прикованы к постели, что является социальной проблемой (Непатентный документ 3).

Обычно при таких состояниях заболеваний проводили гормоно-заместительную терапию с использованием эстрогена или т.п. или вводили терапевтическое средство, такое как бисфосфонат или кальцитонин, для подавления активности остеокластов (Непатентный документ 4). Однако ни одно из таких существующих средств не является удовлетворительным для существенного лечения гиперкальциемии или метаболических заболеваний костей, и, таким образом, необходима разработка средств, обладающих высокой терапевтической эффективностью.

[Патентный документ 1]

Международная публикация № WO 2004/002977

[Патентный документ 2]

Международная публикация № WO 00/24392

[Патентный документ 3]

Японская Публикация Международной Патентной Заявки № 2001-506965

[Патентный документ 4]

Патент Великобритании № 1113569

[Непатентный документ 1]

Jean-Jacques Body, CANCER Supplement, vol. 88, p. 3054 (2000)

[Непатентный документ 2]

E. Romas, et al., Bone, vol. 30, p. 340 (2002)

[Непатентный документ 3]

Bruno Fautrel, et al., Current Opinion in Rheumatology, vol. 14, p. 121 (2002)

[Непатентный документ 4]

Mohammad M. Iqbal, et al., Missouri Medicine, vol. 99, p. 19 (2002)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственных средств, которые являются отличными средствами для улучшения, профилактики или лечения остеопороза, воспаления, ревматоидного артрита, гиперкальциемии и т.п.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования лекарственных средств, обладающих высокой активностью снижения концентрации кальция в крови и супрессивной активностью против уменьшения массы костей, и было обнаружено, что лекарственные средства, включающие соединение формулы (I) по настоящему изобретению (далее указано как соединение по настоящему изобретению), обладают низкой токсичностью, обладают отличной супрессивной активностью против резорбции костей, активностью снижения концентрации кальция в крови и супрессивной активностью против уменьшения массы костей, связанной с этим, и являются полезными для профилактики или лечения метаболических заболеваний костей, таких как остеопороз, гиперкальциемия, метастазы в костях при раке, заболевание периодонта, деформирующий остоз и остеоартрит. Так было создано настоящее изобретение. Настоящее изобретение описано ниже.

Настоящее изобретение включает

(1) фармацевтическую композицию для подавления резорбции костей, включающую соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

[где R¹ представляет собой С₆-C₁₀арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;

R² представляет собой С₆-C₁₀арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α; и

X представляет собой гидроксильную группу, С₁-C₆алкоксигруппу, С₁-C₆алкоксигруппу, которая замещена гидроксильной группой, или группу формулы N(R³)R⁴ (где R³ представляет собой атом водорода, С₁-C₆галогеналкильную группу, С₁-C₆гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, С₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, С₁-C₆алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксильной группой, С₃-C₁₀циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, С₆-C₁₀арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, и R⁴ представляет собой атом водорода или С₁-C₆алкильную группу; или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, связанным с R³ и R⁴, образуют 3-6-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β), и

группа заместителей α представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы, C₁-C₆диалкиламиногруппы, C₃-C₆циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₃-C₁₀циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C₃-C₆циклоалкенильные группы, C₆-C₁₀арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкоксигруппы, C₁-C₆алкокси C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкиленоксигруппы, C₁-C₆алкилендиоксигруппы, C₁-C₆алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкилтиогруппы, C₁-C₆алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкилсульфонильные группы, C₁-C₆алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкилкарбонильные группы и C₆-C₁₀арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ;

группа заместителей β представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, карбоксильные группы, C₁-C₆алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, ацетамидогруппы, N-C₆-C₁₀арилацетамидогруппы, C₁-C₆алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C₃-C₁₀ циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₃-C₆циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C₆-C₁₀арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкоксигруппы, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы; и

группа заместителей γ представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы, C₁-C₆диалкиламиногруппы, C₂-C₆циклические аминогруппы, атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, C₃-C₁₀циклоалкильные группы, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы, C₁-C₆алкилендиоксигруппы и фенильные группы].

Предпочтительными композициями в качестве указанной выше композиции являются следующие:

(2) композиция по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;

(3) композиция по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;

(4) композиция по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой фенильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, включающей C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C₁-C₆галогеналкоксигруппы;

(5) композиция по указанному выше пункту (1), где R¹ представляет собой 4-изобутилоксифенильную группу, 4-(циклопропилметокси)фенильную группу, 4-(2-циклопропилэтокси)фенильную группу, 4-(1-метилциклопропилметокси)фенильную группу, 4-(3,3,3-трифторпропилокси)фенильную группу, 4-(4,4,4-трифторбутилокси)фенильную группу, 4-(2-фенилэтокси)фенильную группу, 4-(2-(4-метоксифенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(3-метоксифенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(4-хлорфенил)этокси)фенильную группу, 4-(2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этокси)фенильную группу, 4-(4-хлорфенокси)фенильную группу или 4-(4-трифторметилфенокси)фенильную группу;

(6) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R² представляет собой С₆-C₁₀арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;

(7) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R² представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;

(8) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R² представляет собой фенильную группу, замещенную любой группой, выбранной из группы, включающей атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₃-C₆циклоалкильные группы, C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₆циклоалкилоксигруппы, C₁-C₆галогеналкоксигруппы, C₁-C₆алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;

(9) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(5), где R² представляет собой 4-фторфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 4-циклопропилфенильную группу, 4-изопропилоксифенильную группу, 4-дифторметоксифенильную группу, 4-трифторметоксифенильную группу, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенильную группу, 4-(2,2-дифторэтокси)фенильную группу, 4-циклопропилоксифенильную группу, 4-этоксифенильную группу, 4-метилтиофенильную группу или 4-(1H-пиррол-1-ил)фенильную группу;

(10) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где X представляет собой группу формулы N(R³)R⁴ (где R³ представляет собой С₁-C₆галогеналкильную группу, С₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С₁-C₆гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, и R⁴ представляет собой атом водорода);

(11) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(9), где X представляет собой группу формулы N(R³)R⁴ (где R³ представляет собой С₂-C₃галогеналкильную группу, С₂-C₃гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С₁-C₃алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропильной группой, и R⁴ представляет собой атом водорода);

(12) композиция по любому из пунктов (1)-(9), где X представляет собой 2-фторэтиламиногруппу, 2,2-дифторэтиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу, 1-(2-гидроксипропил)аминогруппу, 1-гидроксициклопропилметиламиногруппу, 2-ацетоксиэтиламиногруппу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этиламиногруппу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этиламиногруппу; и

(13) композиция по любому из указанных выше пунктов (1)-(12), где химическая структура относительно положения акриламидной группы в формуле (I) представляет собой Z.

Кроме того, настоящее изобретение включает

(14) соединение формулы (I') или его фармакологически приемлемую соль:

[где R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой заместитель в бензольном кольце, который выбран из группы заместителей α;

R⁷ представляет собой атом водорода, С₁-C₆галогеналкильную группу, С₁-C₆гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, С₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, С₆-C₁₀арильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α, или С₃-C₁₀циклоалкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей α;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3;

цифры в каждом бензольном кольце означают номер положения каждого заместителя;

группа заместителей α представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы, C₁-C₆диалкиламиногруппы, C₃-C₆циклоалкиламиногруппы, ацетамидогруппы, атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₃-C₁₀циклоалкильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C₃-C₆циклоалкенильные группы, C₆-C₁₀арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкоксигруппы, C₁-C₆алкокси C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆алкенилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆алкинилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы, 3-6-членные гетероциклилоксигруппы, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкиленоксигруппы, C₁-C₆алкилендиоксигруппы, C₁-C₆алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкилтиогруппы, C₁-C₆алкилсульфонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкилсульфонильные группы, C₁-C₆алкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкилкарбонильные группы и C₆-C₁₀арилкарбонильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ;

группа заместителей β представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, карбоксильные группы, C₁-C₆алкоксикарбонильные группы, карбамоильные группы, цианогруппы, аминогруппы, ацетамидогруппы, N-C₆-C₁₀арилацетамидогруппы, C₁-C₆алкоксикарбониламидогруппы, группы мочевины, C₃-C₁₀циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₃-C₆циклоалкенильные группы, 3-6-членные гетероциклические группы, C₆-C₁₀арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкоксигруппы, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы; и

группа заместителей γ представляет собой группу, включающую гидроксильные группы, цианогруппы, аминогруппы, C₁-C₆алкиламиногруппы, C₁-C₆диалкиламиногруппы, C₂-C₆циклические аминогруппы, атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, C₃-C₁₀циклоалкильные группы, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₁₀циклоалкилоксигруппы, C₁-C₆алкилендиоксигруппы и фенильные группы], где соединения формулы (I') не являются следующими соединениями:

Указанное выше соединение или его фармакологически приемлемая соль, предпочтительно, представляют собой:

(15) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (14), где R⁵ представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₃-C₆циклоалкильные группы, C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆галогеналкоксигруппы и C₃-C₆циклоалкилоксигруппы;

(16) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (14), где R⁵ представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C₁-C₆галогеналкоксигруппы;

(17) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (14), где R⁵ представляет собой изобутилоксигруппу, циклопропилметоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-метилциклопропилметоксигруппу, 3,3,3-трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, 2-фенилэтоксигруппу, 2-(4-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(3-метоксифенил)этоксигруппу, 2-(4-хлорфенил)этоксигруппу, 2-(4-(N,N-диметиламино)фенил)этоксигруппу, 4-хлорфеноксигруппу или 4-трифторметилфеноксигруппу;

(18) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(17), где R⁶ представляет собой любую группу, выбранную из группы, включающей атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₃-C₆циклоалкильные группы, C₁-C₆алкоксигруппы, C₃-C₆циклоалкилоксигруппы, C₁-C₆галогеналкоксигруппы, C₁-C₆алкилтиогруппы и 5-10-членные гетероарильные группы;

(19) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(17), где R⁶ представляет собой атом фтора, атом хлора, трифторметильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу, изопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, циклопропилоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу или 1H-пиррол-1-ильную группу;

(20) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(17), где R⁶ представляет собой этоксигруппу, трифторметильную группу, циклопропильную группу, циклопропилоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или 2,2-дифторэтоксигруппу;

(21) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(20), где R⁷ представляет собой С₁-C₆галогеналкильную группу, С₁-C₆алкильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, или С₁-C₆гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой;

(22) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(20), где R⁷ представляет собой С₂-C₃галогеналкильную группу, С₂-C₃гидроксиалкильную группу, которая может быть защищена гидроксизащитной группой, или С₁-C₃алкильную группу, замещенную 1-гидроксициклопропильной группой;

(23) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(20), где R⁷ представляет собой 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 1-гидроксициклопропилметильную группу, 2-ацетоксиэтильную группу, 2-(морфолин-4-илацетокси)этильную группу или 2-(3-карбоксипропионилокси)этильную группу;

(24) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(23), где m и n каждый представляет собой 1;

(25) соединение или его фармакологически приемлемую соль по указанному выше пункту (24), где R⁵ является заместителем в 4-положении бензольного кольца в формуле (I') и R⁶ является заместителем в 4'-положении бензольного кольца в формуле (I'); и

(26) соединение или его фармакологически приемлемую соль, где соединение выбрано из следующей группы:

4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-[4-(2,2-дифторэтокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилацетат,

2-{[(2Z)-2-{[4-(2-циклопропилэтокси)бензоил]амино}-3-(4-циклопропилфенил)пропен-2-оил]амино}этилсукцинат,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,

4-(2-циклопропилэтокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]винил}бензамид,

N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-(2-циклопропилэтокси)бензамид,

N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,

N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,

N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(метилтио)фенил]винил}-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,

N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[2-(4-метоксифенил)этокси]бензамид,

4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-[1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-(4-изопропоксифенил)винил]бензамид,

4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,

N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этокси}бензамид,

4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-этоксифенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(циклопропилокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,

4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-циклопропилфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-[2-(4-хлорфенил)этокси]-N-(2-(4-хлорфенил)-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид,

4-(циклопропилметокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{1-{[(2,2-дифторэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-{1-({[(2S)-2-гидроксипропил]амино}карбонил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамид,

N-(2-[4-(дифторметокси)фенил]-1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}винил)-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}-4-[4-(трифторметил)фенокси]бензамид,

4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметокси)фенил]винил}бензамид и

4-(4-хлорфенокси)-N-{1-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-2-[4-(трифторметил)фенил]винил}бензамид; и

(27) соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(26), где химическая структура относительно положения акриламидной группы представляет собой Z.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает

(28) фармацевтическую композицию, включающую одно или несколько соединений или их фармакологически приемлемую соль по любому из указанных выше пунктов (14)-(27) в качестве активного ингредиента;

(29) композицию по указанному выше пункту (28), которая представляет собой средство подавления резорбции костей;

(30) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для снижения концентрации кальция в крови; и

(31) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для подавления снижения массы костей.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает

(32) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для улучшения костного метаболизма;

(33) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для профилактики или лечения метаболического заболевания костей;

(34) композицию по указанному выше пункту (33), где метаболическое заболевание костей представляет собой остеопороз;

(35) композицию по указанному выше пункту (33), где метаболическое заболевание костей представляет собой гиперкальциемию; и

(36) композицию по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29), где композицию используют для подавления метастазов в костях при раке.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает

(37) способ улучшения костного метаболизма, где млекопитающему вводят эффективное количество композиции по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29);

(38) способ профилактики или лечения метаболического заболевания костей, где млекопитающему вводят эффективное количество композиции по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29);

(39) способ профилактики или лечения остеопороза, где млекопитающему вводят эффективное количество композиции по любому из указанных выше пунктов (1)-(13), (28) и (29);

(40) средство подавления резорбции костей, где указанное средство существенно снижает концентрацию кальция в сыворотке млекопитающего, которому вводят указанное средство; и

(41) средство подавления резорбции костей по указанному выше пункту (40), где доза средства, используемого в качестве активного ингредиента, составляет от 0,001 мг/кг до 100 мг/кг.

Определения, предпочтительные группы и т.д.

Что касается группы заместителей α, предпочтительные заместители входят в группу, включающую атомы галогенов, C₁-C₆алкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкильные группы, C₃-C₁₀циклоалкильные группы, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₁-C₆алкоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β, C₁-C₆галогеналкоксигруппы, C₃-C₁₀ циклоалкилоксигруппы и C₁-C₆алкилтиогруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей β.

Что касается группы заместителей β, предпочтительные заместители входят в группу, включающую C₃-C₁₀циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, C₆-C₁₀арильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, 5-10-членные гетероарильные группы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ, и C₆-C₁₀арилоксигруппы, которые могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей γ.