PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы

Патент 2412936

Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы (патент 2412936)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы

Иллюстрации

Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы (патент 2412936)
Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы (патент 2412936)
Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы (патент 2412936)
Производные 3-[2-(3-ациламино-2-оксо-2н-пиридин-1-ил)-ацетиламино]-4-оксо-пентановой кислоты и их применение в качестве ингибиторов каспазы (патент 2412936)
Показать все

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

где: R1 представляет собой R6C(O)-, R6SO2-, (R6)2NC(O)-; R2 представляет собой водород, -CF3 или R8; R3 представляет собой -T-R9; R4 представляет собой -СООН или -COOR8; R5 представляет собой -CH2F или -CH2O-2,3,5,6-тетрафторфенил; R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; и где каждый R6 независимо замещен 6 заместителями, независимо выбранными из R; R6a и R6b каждый независимо представляет собой (С1-С3)-алифатическую группу, (С6-С10)-арил-, (С6-С10)-арил-(С1-С12)алифатическую группу; R представляет собой галоген, -OR7, -R7; каждый R7 независимо выбран из: водорода, (С1-С12)-алифатической группы, (С6-С10)-арила; R8 представляет собой (С1-С12)-алифатическую группу; Т представляет собой прямую связь или (C1-С6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в Т могут быть необязательно замещены O; R9 является необязательно замещенным (С6-С10)-арилом или (С5-С10)-гетероарилом, изобретение также относится к фармацевтической композиции, к способам лечения, ингибирования опосредованных каспазами процессов, к способу консервирования клеток с использованием соединений формулы I применения таких композиций для лечения опосредованных каспазой заболеваний и к способам получения соединений I. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в лечении опосредованных каспазой заболеваний 10 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Настоящее изобретение принадлежит к области медицинской химии, а именно относится к соединениям и их фармацевтическим композициям, которые ингибируют каспазы, опосредующие апоптоз клеток и воспаление. Изобретение также относится к способам получения этих соединений. Изобретение также относится к способам применения этих соединений и фармацевтических композиций настоящего изобретения при лечении заболеваний, в развитии которых участвует активность каспаз.

Уровень техники

Апоптоз, или запрограммированная клеточная смерть, является основным механизмом, посредством которого организмы удаляют нежелательные клетки. Нарушение регуляции апоптоза, как избыточный апоптоз, так и невозможность подвергнуться апоптозу, лежит в основе ряда заболеваний, таких как рак, острые воспалительные и аутоиммунные заболевания, ишемические болезни и некоторые нейродегенеративные расстройства (см., главным образом, Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663).

Каспазы являются семейством ферментов цистеинпротеиназ, которые являются ключевыми медиаторами в сигнальных путях апоптоза и фрагментации клеток (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Эти сигнальные пути различаются в зависимости от типа клеток и стимулов, но все пути апоптоза, как создается впечатление, сходятся на общем эффекторном пути, ведущем к протеолизу ключевых белков. Каспазы участвуют и в эффекторной фазе сигнального пути, и на более раннем этапе в момент ее инициации. Вышерасположенные по каскаду реакций каспазы, участвующие в инициирующих событиях, активируются и, в свою очередь, активируют другие каспазы, которые задействованы на более поздних фазах апоптоза.

Каспаза-1, первая идентифицированная каспаза, известна также как интерлейкин-конвертирующий фермент или "ICE". Каспаза-1 превращает предшественник интерлейкина-1β ("pIL-1β") в активную провоспалительную форму путем специфичного расщепления pIL-1β между аминокислотными остатками Asp-116 и Ala-117. Кроме каспазы-1 существует также одиннадцать других каспаз человека, каждая из которых обеспечивает специфичное расщепление по аспартиловому остатку. Также отмечается строгая необходимость в присутствии, по меньшей мере, 4 аминокислотных остатков на N-концевом участке сайта расщепления.

Каспазы разделяют на три группы в зависимости от аминокислотной последовательности, которая является предпочтительной или распознается в первую очередь. В группе каспаз, которая включает каспазы 1, 4, 5 и 13, как было показано, преимущественно гидрофобные ароматические аминокислотные остатки находятся в позиции 4 на N-концевом участке сайта расщепления. В другой группе, включающей каспазы 2, 3 и 7, обнаруживаются аспартильные остатки в позициях 1 и 4 N-концевого участка сайта расщепления и предпочтительно последовательность типа Asp-Glu-X-Asp. В третьей группе, которая включает каспазы 6, 8, 9 и 10, допускается много аминокислот в первично распознаваемой последовательности, но, как кажется, предпочтительны остатки с разветвленными, алифатическими боковыми цепочками, такими как валин и лейцин в позиции 4.

Каспазы также группируют в соответствии с их функцией. Первое подсемейство состоит из каспаз-1 (ICE), 4, 5 и 13. Эти каспазы, как было показано, вовлечены в процессинг провоспалительных цитокинов, и, таким образом, играют важную роль в воспалении. Каспаза-1, самый изученный фермент этого класса, активирует предшественник IL-1β путем протеолитического расщепления. Этот фермент тем самым играет ключевую роль в воспалительном ответе. Каспаза-1 также участвует в процессинге фактора, индуцирующего интерферон-γ (IGIF, также известный как IL-18), который стимулирует продукцию интерферона-гамма, ключевого иммунорегулятора, который опосредует презентацию антигенов, активацию Т-клеток и клеточную адгезию.

Остальные каспазы составляют второе и третье подсемейство. Эти ферменты играют центральную роль во внутриклеточных сигнальных путях, ведущих к апоптозу. Одно подсемейство состоит из ферментов, вовлеченных в инициирующие события апоптотического пути, включая трансдукцию сигналов с плазматической мембраны. Представители этого подсемейства включают каспазы-2, 8, 9 и 10. Другое подсемейство, состоящее из эффекторных каспаз 3, 6 и 7, вовлечено в конечные в каскаде события расщепления, которые приводят к системному распаду и гибели клетки путем апоптоза. Каспазы, участвующие в сигнальной трансдукции выше по каскаду, активируют нижерасположенные по каскаду реакций каспазы, которые затем выводят из строя механизмы репарации ДНК, фрагментируют ДНК, разбирают клеточный цитоскелет и в конечном счете фрагментируют клетку.

Данные о последовательности четырех аминокислот, первично распознаваемой каспазами, используются для создания ингибиторов каспаз. Полученные обратимые тетрапептидные ингибиторы имеют структуру CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H, где P2 и P4 представляют собой оптимальную аминокислотную распознаваемую последовательность, а R является альдегидом, нитрилом или кетоном, способным к связыванию с цистеинсульфгидрилом каспазы. Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995). Получены необратимые ингибиторы, основанные на аналогичной тетрапептидной распознаваемой последовательности.

Применение ингибиторов каспаз в лечении множества болезненных состояний млекопитающих, связанных с усилением клеточного апоптоза, было продемонстрировано с помощью пептидных ингибиторов каспаз. Например, в моделях на грызунах ингибиторы каспаз демонстрируют уменьшение размера инфаркта и подавление апоптоза кардиомиоцитов после инфаркта миокарда, уменьшение объема повреждения и неврологического дефицита в результате инсульта, уменьшение посттравматического апоптоза и неврологического дефицита при черепно-мозговой травме, а также эффективность в лечении фульминантной деструкции печени и повышение выживаемости после эндотоксического шока. Yaoita et al., Circulation, 97, 276 (1998); Endres et al., J Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng et al. , J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodriquez et al., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585 (1999).

В общем случае пептидные ингибиторы, описанные выше, обладают весьма мощным действием в отношении некоторых каспаз. Тем не менее, их эффективность не всегда отражается в клеточных моделях апоптоза. Кроме того, пептидные ингибиторы обычно характеризуются нежелательными фармакологическими свойствами, такими как слабая абсорбция при пероральном приеме, низкая стабильность и быстрый метаболизм. Plattner и Norbeck, в Drug Discovery Technologies, Clark and Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990).

Учитывая необходимость в улучшении фармакологических свойств пептидных ингибиторов каспаз, появились сообщения о пептидомиметических ингибиторах. Среди них сообщается об ингибиторах, в которых P3 аминокислота замещена производными 3-аминопиридин-2-онов и 5-аминопиридин-4-онов (Патент США 5,756,466 (Bemis et al.); PCT WO 95/35308 (Bemis et al.); Dolle et al. J. Med. Chem. 39, 2438, (1996); Golec et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2181, (1997); Semple et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997)).

Из-за характерных недостатков пептидных ингибиторов сохраняется необходимость в малых молекулах, непептидных ингибиторах каспаз, которые являются мощными, стабильными и проникают через мембраны, обеспечивая эффективное ингибирование апоптоза in vivo. Такие соединения будут исключительно полезны в лечении вышеперечисленных заболеваний, в которых каспазы играют существенную роль.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:

где: R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные в настоящем описании.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и способы применения таких соединений и композиций для лечения опосредованных каспазой заболеваний. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения соединений формулы I.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:

где:

R1 представляет собой R6C(O)-, HC(O)-, R6SO2-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(O)C(O)-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(O)C(O)- или R6OC(O)C(O)-;

R2 представляет собой водород, -CF3, галоген, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN или R8;

R3 представляет собой -T-R9;

R4 представляет собой -COOH или -COOR8;

R5 представляет собой -CH2F или -CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил;

R6 представляет собой R6a или R6b; две R6 группы вместе с тем же атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; где кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (C5-C10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом; где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2; и где каждый R6 независимо замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R;

R6a и R6b каждый независимо представляет собой (C1-C3)-алифатическую группу, (C4-C12)-алифатическую группу, (C3-C10)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил-, (C3-C10)-гетероциклил-, (C5-C10)-гетероарил-, (C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу, (C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу, (C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу, (C5-C10)-гетероарил(C1-C12)-алифатическую группу;

R представляет собой галоген, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, тиоксо, =NR7, =N(OR7), 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(О)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(О)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SО2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(О)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(О)(OR7)2 или -P(O)(H)(OR7);

две R7 группы вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, N(R7), O, S, SO или SO2, где кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (C5-C10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом и где любое кольцо имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из J2; или

каждый R7 независимо выбран из:

водорода,

(C1-C12)-алифатической группы,

(C3-C10)-циклоалифатической группы,

(C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатической группы,

(C6-C10)-арила,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)алифатической группы,

(C3-C10)-гетероциклила,

(C6-C10)-гетероциклил-(C1-C12)алифатической группы,

(C5-C10)-гетероарила или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатической группы; где R7 имеет до 3 заместителей, независимо выбранных из J2; и

J2 представляет собой галоген, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, тиоксо, =NR7, =NOR7, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(О)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(О)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 или -P(O)(H)(OR7); и

R8 представляет собой

(C1-C12)-алифатическую группу,

(C3-C10)-циклоалифатическую группу,

(C6-C10)-арил-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(C5-C10)-гетероарил-,

(C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу или

(C5-C10)-гетероарил-(C1-C12)-алифатическую группу, где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2, и где R8 необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R.

T представляет собой прямую связь или (C1-C6)алифатическую группу, где до 2 алифатических атомов углерода в T могут быть необязательно замещены S, -SO-, SO2, O, N(R7) или N в химически стабильном положении; где каждый T может быть необязательно замещен до 3 R заместителями;

R9 является необязательно замещенным (C6-C10)-арилом или (C5-C10)-гетероарилом.

В соответствии с первым воплощением настоящего изобретения R1 представляет собой R6C(O)-, (R6)2NC(O)-, R6C(O)C(O)-, (R6)2NC(O)C(O)-, (R6)(H)NC(O)C(O)- или R6OC(O)C(O)-. В некоторых воплощениях R6 представляет собой R6a. В других воплощениях R6 представляет собой R6b.

В соответствии с другим воплощением R1 представляет собой HC(O)-, R6SO2-, R6OC(O)- или (R6)(H)NC(O)-. В некоторых воплощениях R6 представляет собой R6a. В других воплощениях R6 представляет собой R6b.

В соответствии с другим воплощением R1 представляет собой R6C(O)- или R6SO2-. В другом воплощении R1 представляет собой R6C(O)-. В другом воплощении R1 представляет собой R6SO2-.

В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения R1 представляет собой (R6)2NC(О)-, (R6)(H)NC(O)- или (R6)OC(О)-. В предпочтительном воплощении R1 представляет собой (R6)2NC(O)-. В еще одним предпочтительном воплощении R1 представляет собой (R6)(H)NC(O)-. В еще другом предпочтительном воплощении R1 представляет собой (R6)OC(O)-.

В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения R6 представляет собой R6a. В соответствии с другим воплощением R6 представляет собой R6b. В соответствии с третьим воплощением R6 представляет собой R6a или R6b.

В одном воплощении настоящего изобретения

R6а представляет собой

(C4-C12)-алифатическую группу,

(C3-C10)-циклоалифатическую группу,

(C6-C10)-арил-,

(C3-C10)-гетероциклил-,

(C5-C10)-гетероарил-,

(C3-C10)-циклоалифатик-(C1-C12)-алифатическую группу,

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу,

(C3-C10)-гетероциклил-(C1-C12)-алифатическую группу,

(C5-C10)-гетероарил(C1-C12)-алифатическую группу, или две R6a группы, вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-10-членное ароматическое или неароматическое кольцо; где кольцо необязательно конденсировано с (C6-C10)арилом, (C5-C10)гетероарилом, (C3-C10)циклоалкилом или (C3-C10)гетероциклилом; где до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SО2; и где R6a замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R;

R6b представляет собой R6a или (С1-С3)-алифатическую группу.

В еще одном воплощении настоящего изобретения R6а представляет собой

(C1-C4)-алифатическую группу,

(C3-C10)-циклоалифатическую группу,

(C3-C10)-гетероциклил,

(C5-C10)-гетероарил,

(C6-C10)-арил- или

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу (понятно, что необязательно до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2; и где R6a необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; или R6a замещен, как раскрыто в любом из воплощений в настоящем описании).

В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой

(C4)-алифатическую группу,

(C3-C10)-циклоалифатическую группу,

(C3-C10)-гетероциклил,

(C5-C10)-гетероарил,

(C6-C10)-арил- или

(C6-C10)-арил-(C1-C12)-алифатическую группу (понятно, что необязательно до 3 алифатических атомов углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7), S, SO и SO2; и где R6a необязательно замещен до 6 заместителями, независимо выбранными из R; или R6a замещен, как раскрыто в любом из воплощений в настоящем описании).

В одном воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C4)-алифатическую группу, (C3-C7)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил- или (C5-C10)-гетероарил; где гетероарил и арил являются независимыми и необязательно замещенными, или каждый R6 вместе с N-атомом, к которому он присоединен, представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу.

В соответствии с другим воплощением каждый R6a независимо представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу, (C6-C10)-арил- или (C5-C10)-гетероарил, где гетероарил и арил являются независимыми и необязательно замещенными, или каждый R6 вместе с N-атомом, к которому он присоединен, представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу.

В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C4)-алифатическую группу, (C5-C10)-гетероарил- или (C6-C10)-арил-; где гетероарил или арил является необязательно замещенным, или где две R6a группы вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C7)-циклоалифатическую группу; в предпочтительном воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C5-C10)-гетероарил- или (C6-C10)-арил-.

В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой H, (C4)-алифатическую группу или (C6-C10)-арил-. В предпочтительном воплощении каждый R6а представляет собой (C6-C10)-арил- или каждый R6a вместе с N-атомом, к которому он присоединен, представляет собой (C3-C7)-циклоалифатическую группу.

В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C4)-алифатическую группу или (C6-C10)-арил-, где арил является необязательно замещенным, или где две R6 группы вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C7)-циклоалифатическую группу. В другом воплощении каждый R6a независимо представляет собой (C6-C10)-арил-.

В соответствии с определенными воплощениями каждый R6b независимо представляет собой R6a или (C1-C3)-алифатическую группу.

В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения R2 представляет собой водород, C1-, C2-, C3- или C4-алкил-, -CF3, -Cl, -OR7, -NO2, -OCF3 или -CN. Более предпочтительно, R2 представляет собой водород, C1-алкил-, C2-алкил- или CF3. Более предпочтительно, R2 представляет собой водород или CF3.

В соответствии с одним воплощением T представляет собой (C1-C4) алифатическую группу, где до одного алифатического атома углерода могут быть замещены группой, выбранной из O, N, N(R7) и S.

В соответствии с другим воплощением T представляет собой (C1-C4)алифатическую группу, где ноль алифатических атомов углерода замещены группой, выбранной из O, N, N(R7) и S.

В еще другом воплощении T представляет собой прямую связь, -CH2-, -CH(Me)-, -CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH(Me)-O-CH2- или -CH2-CH2-O-CH2-.

В первом воплощении T представляет собой -CH2- или -CH2-CH2-; в другом воплощении T представляет собой -CH2-.

В соответствии с другим воплощением R9 является необязательно замещенным C6-арилом или C5-гетероарилом.

В соответствии с одним воплощением R9 представляет собой замещенный фенил. Примеры предпочтительных фенильных заместителей для R9 включают галоген, -OR7, -NO2, -CF3, -OCF3, -R7, -О-бензил, -О-фенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -C(O)R7, -COOR7 и -CON(R7)2, где R7 определен, как указано выше.

В соответствии с другим воплощением R9 представляет собой незамещенный фенил.

В соответствии с одним воплощением R5 представляет собой -CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил.

В соответствии с другим воплощением R5 представляет собой -CH2F.

В соответствии с другим воплощением R8 представляет собой (C1-C12)-алкил. Более предпочтительно, R8 представляет собой (C1-C4)-алкил.

В соответствии с предпочтительным воплощением каждый R и J2 являются независимо галогеном, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(О)N(R7)2 или -OC(O)N(R7)2.

Как используют в настоящем описании, обозначения атома углерода могут быть представлены целым числом и любым промежуточным числом. Например, число атомов углерода в (C1-C4)-алкильной группе равно 1, 2, 3 или 4. Должно быть понятно, что это обозначение имеет отношение к общему числу атомов в соответствующей группе. Например, в (C3-C10)-гетероциклиле общее число атомов углерода и гетероатомов равно 3 (как в азиридине), 4, 5, 6 (как в морфолине), 7, 8, 9 или 10.

Как используют в настоящем описании, алифатическая группа включает группы с прямой цепью и разветвленной цепью, имеющие конкретное число атомов. Если число атомов не определено конкретно, алифатическая группа имеет от 1 дo 12 атомов углерода. Как должно быть понятно, алкенил и/или алкинильные алифатические группы имеют минимально 2 атома углерода. Предпочтительно, алифатические группы представляют собой алкильные группы (предпочтительно, имеющие от 1 дo 6 атомов).

Таким образом, если иное не указано, предпочтительными алифатическими группами настоящего изобретения являются алкильные группы, и они имеют 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Более предпочтительные алкильные группы имеют 1, 2, 3 или 4 атомов углерода. Предпочтительные алкенильные и алкинильные группы настоящего изобретения имеют 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и более предпочтительные - от 2, 3 или 4 атомов углерода.

Циклоалкильные и циклоалкенильные группы имеют от 3 до 10 атомов углерода и являются моноциклическими или бициклическими, включая линейно конденсированные, мостиковые или спироциклические. Циклоалифатическая группа предпочтительно является циклоалкилом или циклоалкенилом. Более предпочтительные циклоалифатические группы представляют собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца, которые более предпочтительно представляют собой циклоалкильные кольца.

Как используют в настоящем описании, термин "ароматическая группа" или "арил" относится к 6-10-членной кольцевой системе, которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо. Пример ароматических колец включает фенил и нафтил.

Как используют в настоящем описании, термин "гетероарил" относится к кольцевой системе, имеющей 5-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, N(R7), O, S, SO и SО2, где, по крайней мере, одно кольцо является гетероароматическим (например, пиридил, тиофен или тиазол). Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой 5- или 6-членные кольца, имеющее 1 или 2 гетероатома. В определенных воплощениях настоящего изобретения, более предпочтительно, гетероарильные группы представляют собой те, которые содержат "=N" группу.

Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензoфурил, бензoтиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Как используют в настоящем описании, "гетероцикл" относится к кольцевой системе, имеющей 3-10 членов и 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, N(R7), O, S, SO и SО2, где ни одно кольцо не является ароматическим (например, пиперидин и морфолин). Предпочтительные гетероциклильные группы представляют собой 5- или 6-членные кольца, имеющие 1 или 2 гетероатома.

Примеры гетероциклических колец включают 3-1H-бензимидазол-2-oн, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-oн, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидро-имидазол-2-oн.

Любая из этих циклоалифатических, гетероциклических и гетероарильных групп является необязательно конденсированной с 5- или 6-членным арильным или гетероарильным кольцом. Кроме того, каждая из любой алифатической, арильной, циклоалифатической, гетероарильной и гетероциклильной групп может содержать соответствующие заместители (предпочтительно до 5, более предпочтительно до 3 и даже более предпочтительно, 0 или 1), независимо выбранных из, например, карбонила и R. Предпочтительные заместители (включая R и J2) представляют собой галоген, -OR7, -NO2, -CF3, -OCF3, -R7, оксо, -OR7, -О-бензил, -О-фенил, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, -N(R7)2, -C(O)R7, -COOR7 или -CON(R7)2, где R7 определен в настоящем описании (и предпочтительно представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C2-C6)-алкенил и алкинил), с (C1-C6)-алкилом, являющимся более предпочтительным). Должно быть понятно, что это определение должно включать перфторированную алкильную группу.

В воплощениях настоящего изобретения там, где R представляет собой заместитель на атоме азота, предпочтительно R группы выбраны из группы, состоящей из -R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(О)C(О)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -C(О)N(R7)2, -C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(О)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(О)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SО2R7, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(О)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(О)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(=NR7)N(R7)2, -C(О)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 и -P(O)(H)(OR7), где R7 определен в настоящем описании (и предпочтительно представляет собой H, (C1-C6)-алкил или (C2-C6)-алкенил и алкинил), с (C1-C6)-алкилом, являющимся более предпочтительным). Более предпочтительно такие R группы выбраны из группы, состоящей из -R7 и -C(O)R7.

Должно быть понятно, что в качестве небольших молекул, непептидных ингибиторов каспазы, соединения настоящего изобретения должны иметь приемлемое число заместителей, особенно в изменяемых группах, которые сами являются заместителями. Таким образом, если первая R7 группа содержит заместитель J2, который содержит вторую R7 группу, вторая R7 группа не должна предпочтительно быть замещенной с помощью еще одной группы J2.

В предпочтительных соединениях настоящего изобретения стереохимия является той, как изображено ниже:

Любые из воплощений, раскрытых в настоящем описании, могут быть объединены, чтобы обеспечить альтернативные воплощения настоящего изобретения. Конкретные воплощения настоящего изобретения могут быть выбраны из заместителей соединений, представленных в Таблице 1.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой широкий круг ингибиторов каспазы и имеют улучшенную способность по сравнению с известными соединениями с точки зрения ингибирования апоптоза.

В соответствии с одним воплощением настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы Ia или Ib:

В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы Ic или Id:

где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в любом из воплощений в настоящем описании.

В соответствии с более предпочтительным воплощением настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы II, выбранное из представленных в Таблице 1, приведенной ниже:

В Таблице 1, представленной ниже, используют следующие определения: "Ph" представляет собой фенил, "Bn" представляет собой бензил [-CH2-Ph], "Et" представляет собой этил [-CH2-CH3] и "iso-Pr" представляет собой изопропил [-CH(CH3)2].

Таблица 1 Соединения по изобретению
Пример R 1 R 2 R 3 R 5
II.1 Ph(C=O)- H Bn CH2F
II.2 Ph(C=O)- H CH2CH2Ph CH2F
II.3 Ph(C=O)- CH3 Bn CH2F
II.4 2,6-диметилфенил(C=O)- H Bn CH2F
II.5 2,6-дихлорфенил(C=O)- H Bn CH2F
II.6 (Et)2N(C=O)- H Bn CH2F
II.7 Bn(C=O)- H Bn CH2F
II.8 2,6-дихлорфенил(C=O)- H Bn CH2O-2,3,4,5-тетрафторфенил
II.9 PhNH(C=O)- H Bn CH2F
II.10 Ph(C=O) CF3 Bn CH2F
II.11 iso-Pr(C=O)- H Bn CH2F
II.12 Ph(C=O)- H 3-тиенилметил CH2F
II.13 Et(C=O)- H Bn CH2F
II.14 Ph(C=O)- H 2-тиенилметил CH2F
II.15 Ph(C=O)- H 3-индолилметил CH2F
II.16 Et(SО2)- H Bn CH2F
II.17 Et(C=O)- H (CH)2-OBn CH2F
II.18 Et(C=O)- H CH(Me)-OBn CH2F
II.19 Et(C=O)- H Ph CH2F
II.20 Et(C=O)- H CH2OBn CH2F

В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую:

а) соединение формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и

b) фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.

Специалисту в данной области очевидно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах или гидратных формах, все такие формы соединений находятся в рамках настоящего изобретения. Если иное не установлено, структуры, изображенные в настоящем описании, также определены как структуры, включающие все стереохимические формы; то есть R- и S-конфигурации для каждого асимметричного центра. Следовательно, единственные стереохимические изомеры, так же как энантиомерные и диастереомерные смеси данных соединений, находятся в рамках настоящего изобретения. Если иное не установлено, структуры, изображенные в настоящем описании, также предназначены для включения соединений, которые отличаются только присутствием одного или большего числа изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения водорода на дейтерий или тритий, или замещение атома углерода на обогащенный атом углерода 13C- или 14C-, находятся в рамках настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены, как правило, с помощью общих способов, известных специалисту в данной области для аналогичных соединений и с помощью последующих препаративных примеров. См., например, WO 2004/106304, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Для иллюстративных целей представлены следующие Схемы I-III синтеза соединений по настоящему изобретению. Должно быть понятно, что любая защитная группа, изображенная на схемах, может быть различна, как подходящая, принимая во внимание совместимость с другими заместителями

Различные защитные группы могут быть применены в способах настоящего изобретения (см., например, T.W. Greene & P.G.M Wutz, "Protective Grups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и ранние публикации этой книги). Типичными функциональными группами, которые должны быть защищены, являются амины. Любые амины и другие функциональные группы могут быть защищены в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Соединения, содержащие амины, могут быть применены с или без выделения из реакционной смеси.

Схема I

Схема I (а) EDC/DMAP/HOBt/ТГФ; (b) периодинан Десс-Мартина (Dess-Martin periodinane); (c) TFA/DCM

На Схеме I, представленной выше, используют следующие сокращения: EDC представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид; HOBt представляет собой 1-гидроксибензoтриазол; ТГФ представляет собой тетрагидрофуран; TFА представляет собой трифторуксусную кислоту; DCM представляет собой дихлорметан; DMAP представляет собой 4-диметиламинопиридин. Кислоту 1 связывают с аминоспиртом 2. Связывание проводят, как изображено в описании, используя EDC/DMAP/HOBt/ТГФ, тем не менее, также могут быть использованы другие подходящие условия. В зависимости от основного свойства R4 и R5 может быть применен аминокетон вместо аминоспирта, таким образом исключается последующая стадия окисления. В случае фторметилкетонов, где R5 представляет собой CH2F, аминоспирт 2 может быть получен в соответствии со способом от Revesz et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9693. В случае тетрафторфеноксикетонов, где R5 представляет собой -CH2О-2,3,5,6-тетрафторфенил, аминоспирт 2 может быть получен с помощью способов, аналогичных тем, которые описаны у Semple et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7, 1337 (Схема II).

Наконец, гидроксигруппа в соединении 3 является окисленной (например, с периодинаном Десс-Мартина), и полученное соеди