PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Способы получения биарилмочевин и их аналогов

Патент 2431630

Способы получения биарилмочевин и их аналогов (патент 2431630)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Способы получения биарилмочевин и их аналогов

Иллюстрации

Способы получения биарилмочевин и их аналогов (патент 2431630)
Способы получения биарилмочевин и их аналогов (патент 2431630)
Способы получения биарилмочевин и их аналогов (патент 2431630)
Способы получения биарилмочевин и их аналогов (патент 2431630)
Показать все

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I:

или его соли, где: у представляет собой 0; R1 и R2 взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранового кольца; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой 5-оксазолил; R11 представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу; каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2, OP(O)(OR13)2, SR13, SR12, S(O)R13, S(O)R12, SO2R13, SO2R12, SO2N(R13)2, SO2NR12R13, SO3R13, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13)2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13)R12, C(NOR13)R13, C(NOR13)R12, N(R13)2, NR13C(O)R12, NR13C(O)R13, NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR12, NR13C(O)N(R13)2, NR13C(O)NR12R13, NR13SO2R13, NR13SO2R12, NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR13)N(R13)2 и P(O)(OR13)2; где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R12, необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11; где каждый R13 независимо выбирают из Н, (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14; где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH2)n-Z; где Z выбирают из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, ОН, S(С1-С4)алкила, SO(С1-С4)алкила, SO2(С1-С4)алкила, NH2, NH(C1-C4)-алкила, N((С1-С4)алкила)2, СООН, С(O)O(С1-С4)алкила или O(C1-C4)-алкила; и где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на О, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4)алкил; где указанный способ включает стадию приведения во взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в полярном или неполярном апротонном, практически безводном растворителе или их смеси, и необязательно в приемлемом основании, выбранном из органического основания, неорганического основания или сочетания органического основания и неорганического основания; и при нагревании реакционной смеси приблизительно от 30°С до приблизительно 180°С в течение приблизительно от одного часа до приблизительно сорока восьми часов в практически инертной атмосфере:

где: LG представляет собой - OR16; где R16 представляет собой -(С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил; -(С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z; n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; V1, y, Z, R1, R2, R9, R10 и R11 являются такими, как указано выше; и при условии, что R16 не является галогензамещенным (С2-С3)-неразветвленным алкилом. 18 з.п. ф-лы.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам получения производных биарилмочевины и их аналогов. Также изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве промежуточных соединений в способах по настоящему изобретению. Способ эффективен для получения соединений, ингибирующих IMPDH.

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к способам получения замещенных биарилмочевин и их аналогов. Эти соединения эффективны для ингибирования активности фермента IMPDH, и, следовательно, их можно успешно использовать в качестве терапевтических средств для опосредуемых IMPDH заболеваний.

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является документ US 2002111378 А1, в котором описан способ получения соединений, ингибирующих IMPDH. В частности, описан способ получения соединения (1):

взаимодействием соединения (2)

с соединением (3) ,

где R4 выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7, -С(O)-[(С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила], -С(O)-[(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], С(O)-[(С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R8)2, -С(О)-[(C2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[(C1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-СN или -[(С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-СN; каждый R5 независимо выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7, -[(C1-C6)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-ОR4, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-ОR4, -C(O)-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -С(O)-[(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], C(O)-R7, -C(O)O-R7, -С(O)O-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -С(O)O-[(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)2-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)2-R7; или две группы R5, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, О, S, S(O) или S(O)2; каждый R7 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:

i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из С, N, О или S;

ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, О или S;

iii. необязательно, любой СН2 заменен на С(О);

iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O)2; и реакцию проводят при нагревании и в этилацетате, в присутствии триэтиламина, при этом соединение 3 получают взаимодействием соединения с H2/Pd(OH)2-C в этилацетате и при нагревании с получением и последующей его реакцией с PhOCOCl/NaHCO3 при нагревании в этилацетате.

Однако по сравнению с US 2002111378 А1 способ по настоящему изобретению неожиданно предоставил возможность увеличить общие выходы, химическую и хиральную чистоту, понизить материальные затраты, увеличить объемную эффективность, контролировать экзотермы реакций, сократить время реакций и избежать использования колоночной хроматографии для очисток, а вместо нее использовать перекристаллизацию различных промежуточных соединений и конечных продуктов. Следовательно, способ по настоящему изобретению можно рассматривать как неожиданную оптимизацию в медицинской химии маломасштабных подходов на каждой стадии.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:

или его соли, где V1, у, R1, R2, R9, R10 и R11 являются такими, как описано ниже, и где указанный способ включает стадию

реагирования соединения формулы II или его синтетически приемлемого аналога или производного с соединением формулы III или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:

,

где LG является таким, как указано в настоящей заявке.

Также настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве промежуточных соединений в способах по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:

или его соли, где:

y представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, -CF3, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7 или -R7; и где по крайней мере один из R1 или R2 представляет собой -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7 или -R7;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R3; или

R1 и R2 альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR6 или -R7;

каждый R3 независимо выбирают из галогена, CN, -OR4 или -N(R5)2;

R4 выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7, -C(O)-[(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R8)2, -C(O)-[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;

Y выбирают из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, COOR8 или OR8;

каждый R5 независимо выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7, -[(C1-C6)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR4, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR4, -C(O)-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)O-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)2-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)2-R7; или две группы R5, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O)2;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;

R6 выбирают из -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-OH, -CH2-C(O)-O-трет-бутила, -CH2-CN или -СН2-С≡СН;

каждый R7 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:

i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;

ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;

iii. необязательно, любой CH2 заменен на C(O);

iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O)2;

v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе или вплоть до 6 атомов водорода в указанной бициклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V1;

каждый R8 независимо выбирают из водорода, -(C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO2, CF3, OCF3, SR17, S(O)R17, SO2R17, NHR17, N(R17)2, COOR17 или OR17;

где R17 выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;

R9 выбирают из водорода или -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C3-C6)-циклоалифатической группы;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;

R10 выбирают из R8, (CH2)n-Y или моноциклической кольцевой системы, где в указанной кольцевой системе:

i. кольцо содержит от 5 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;

ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;

iii. необязательно, любой CH2 заменен на C(O);

iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O)2; и

v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V1;

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

R11 выбирают из R8 или (CH2)n-Y;

каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2, OP(O)(OR13)2, SR13, SR12, S(O)R13, S(O)R12, SO2R13, SO2R12, SO2N(R13)2, SO2NR12R13, SO3R13, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13)2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13)R12, C(NOR13)R13, C(NOR13)R12, N(R13)2, NR13C(O)R12, NR13C(O)R13, NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR12, NR13C(O)N(R13)2, NR13C(O)NR12R13, NR13SO2R13, NR13SO2R12, NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR13)N(R13)2 и P(O)(OR13)2;

где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R12, необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11;

где каждый R13 независимо выбирают из H, (C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и

где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14;

где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из H, (C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH2)n-Z;

где Z выбирают из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)-алкила, SO(C1-C4)алкила, SO2(C1-C4)алкила, NH2, NH(C1-C4)алкила, N((C1-C4)алкила)2, COOH, C(O)O(C1-C4)алкила или O(C1-C4)алкила; и

где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на O, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4)алкил;

где указанный способ включает стадию

реагирования соединения формулы II или его синтетически приемлемого аналога или производного с соединением формулы III или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:

,

где:

LG представляет собой -OR16; где R16 представляет собой -(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, -(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z;

V1, y, n, Z, R1, R2, R9, R10, R11 и R15 являются такими, как указано выше; и

при условии, что R16 не является галогензамещенным (C2-C3)-неразветвленным алкилом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I:

или его соли, где:

y представляет собой 0, 1, 2 или 3;

каждый из R1 и R2 независимо выбирают из водорода, -CF3; -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7 или -R7; и где по крайней мере один из R1 или R2 представляет собой -(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7 или -R7;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на R3; или

R1 и R2 альтернативно взяты вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, где в указанном тетрагидрофурановом кольце вплоть до 2 атомов водорода, необязательно, заменены на -OR6 или -R7;

каждый R3 независимо выбирают из галогена, CN, -OR4 или -N(R5)2;

R4 выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7, -C(O)-[(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила], -C(O)-[(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-N(R8)2, -C(O)-[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-CN или -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;

Y выбирают из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHR8, N(R8)2, COOR8 или OR8;

каждый R5 независимо выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-R7, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-R7, -[(C1-C6)-неразветвленный алкил]-CN, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-CN, -[(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил]-OR4, -[(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил]-OR4, -C(O)-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)-[(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -C(O)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)O-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -C(O)O-[(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила], -S(O)2-(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила или -S(O)2-R7; или две группы R5, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, взяты вместе с указанным атомом азота с образованием гетероциклического кольца из 3-7 членов, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из N, O, S, S(O) или S(O)2;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов, алкенилов или алкинилов необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;

R6 выбирают из -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-OH, -CH2-C(O)-O-трет-бутила, -CH2-CN или -СН2-С≡СН;

каждый R7 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, где в указанной кольцевой системе:

i. каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;

ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;

iii. необязательно, любой CH2 заменен на C(O);

iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O)2;

v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе или вплоть до 6 атомов водорода в указанной бициклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V1;

каждый R8 независимо выбирают из водорода, -(C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила или -(C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или алкенилов необязательно и независимо заменены галогеном, CN, NO2, CF3, OCF3, SR17, S(O)R17, SO2R17, NHR17, N(R17)2, COOR17 или OR17;

где R17 выбирают из водорода, -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, -(C2-C6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила;

R9 выбирают из водорода или -(C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила, или (C3-C6)-циклоалифатической группы;

где вплоть до 4 атомов водорода в любом из указанных алкилов или циклоалифатических групп необязательно и независимо заменены на -C=O или Y;

R10 выбирают из R8, (CH2)n-Y или моноциклической кольцевой системы, где в указанной кольцевой системе:

i. кольцо содержит от 5 до 7 атомов кольца, независимо выбранных из C, N, O или S;

ii. не более чем 4 атома кольца выбирают из N, O или S;

iii. необязательно, любой CH2 заменен на C(O);

iv. необязательно, любой S заменен на S(O) или S(O)2; и

v. вплоть до 3 атомов водорода в указанной моноциклической кольцевой системе, необязательно, заменены на V1;

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

R11 выбирают из R8 или (CH2)n-Y;

каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2, OP(O)(OR13)2, SR13, SR12, S(O)R13, S(O)R12, SO2R13, SO2R12, SO2N(R13)2, SO2NR12R13, SO3R13, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13)2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13)R12, C(NOR13)R13, C(NOR13)R12, N(R13)2, NR13C(O)R12, NR13C(O)R13, NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR12, NR13C(O)N(R13)2, NR13C(O)NR12R13, NR13SO2R13, NR13SO2R12, NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR13)N(R13)2 и P(O)(OR13)2;

где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R12, необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11;

где каждый R13 независимо выбирают из H, (C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и

где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14;

где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, O или S, может быть замещен посредством C(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из H, (C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH2)n-Z;

где Z выбирают из галогена, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S(C1-C4)алкила, SO(C1-C4)алкила, SO2(C1-C4)алкила, NH2, NH(C1-C4)алкила, N((C1-C4)алкила)2, COOH, C(O)O(C1-C4)алкила или O(C1-C4)алкила; и

где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на O, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4)алкил;

где указанный способ включает стадию

реагирования соединения формулы II или его синтетически приемлемого аналога или производного с соединением формулы III или его синтетически приемлемым аналогом или производным в приемлемых условиях:

,

где:

LG представляет собой -OR16; где R16 представляет собой -(C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, -(C2-C6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (C1-C4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (C2-C4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z; и

V1, y, n, Z, R1, R2, R9, R10, R11 и R15 являются такими, как указано выше.

Соединения по этому изобретению включают соединения, описанные в целом выше, и дополнительно проиллюстрированы описанными в настоящей заявке классами, подклассами и видами. В рамках настоящей заявки используют следующие определения, пока не указано иначе. В целях этого изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержания которых приведены здесь полностью в качестве ссылки.

В рамках настоящей заявки термин "приемлемые условия" обозначают такие условия реакции, как растворитель, температуру, время реакции и т.д. Такие приемлемые условия хорошо известны специалисту в данной области и различаются в зависимости от конкретного желаемого соединения.

В рамках настоящей заявки термин "приемлемый эквивалент фосгенового реагента" включает в себя, но ими не ограничивается, дифосген, трифосген и другие приемлемые реагенты, известные специалисту в данной области.

В рамках настоящей заявки термин "аминозащитная группа" обозначает группу, для которой в данной области известно, что она является аминозащитной группой. См., например, "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, J.W. et al., 3rd Ed., John Wiley & Sons, 1999, содержание которого приведено здесь полностью в качестве ссылки.

Как описано в настоящей заявке, соединения по изобретению могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями, такими как описанные в целом выше или как проиллюстрированные конкретными классами, подклассами и видами по изобретению. Понимают, что выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, относится к замене радикалов водорода в рассматриваемой структуре на радикал конкретного заместителя. Пока не указано иначе, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом пригодном для замещения положении группы, а когда более чем одно положение в любой рассматриваемой структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении. Предпочтительно, сочетания заместителей, включенные в это изобретение, представляют собой сочетания, которые приводят к образованию устойчивых или химически возможных соединений. В рамках настоящей заявки термин "устойчивый" относится к соединениям, которые практически не изменяются при воздействии условий, делающих возможным их получение, выявление и, предпочтительно, их выделение, очистку и использование в одной или нескольких описанных в настоящей заявке целях. В некоторых вариантах осуществления устойчивое соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение по крайней мере недели.

В рамках настоящей заявки термин "алифатический" или "алифатическая группа" обозначает прямую цепь (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, или обозначает моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который полностью насыщен или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но который не является ароматическим (также называемый в настоящей заявке "карбоциклом", "циклоалифатической группой" или "циклоалкилом"), содержит единственную точку соединения с остальной частью молекулы. Пока не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще одних вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, а в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому углеводороду C3-C8 или бициклическому углеводороду C8-C12, который полностью насыщен или который содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не является ароматическим, содержит единственную точку соединения с остальной частью молекулы, где каждое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Приемлемые алифатические группы включают в себя, но ими не ограничиваются, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их смешанные сочетания, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

В рамках настоящей заявки термин "гетероалифатический" обозначает алифатические группы, где один или два атома углерода независимо заменены одним или несколькими атомами кислорода, серы, азота, фосфора или кремния. Гетероалифатические группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными, циклическими или ациклическими и включают в себя "гетероцикл", "гетероциклильную", "гетероциклоалифатическую" или "гетероциклическую" группы.

В рамках настоящей заявки термин "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический" обозначает неароматические моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или несколько членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом. В некоторых вариантах осуществления "гетероцикл", "гетероциклильная", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа содержит от трех до четырнадцати членов кольца, в которой один или несколько членов кольца представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, а каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца.

Термин "гетероатом" обозначает один или несколько из атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (в том числе любой окисленной формы азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированной формы любого азотистого основания или замещаемого азота из гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

В рамках настоящей заявки термин "ненасыщенный" означает, что молекула содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев.

В рамках настоящей заявки термин "алкокси" или "тиоалкил" относится к алкильной группе, как указано ранее, присоединенной к главной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").

Термины "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" обозначают алкильную, алкенильную или алкоксигруппу, в зависимости от обстоятельств, замещенную одним или несколькими атомами галогена. Термин "галоген" или "гало" обозначает F, Cl, Br или I.

Термин "арил", используемый отдельно или в качестве части более крупной молекулы, например, "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в совокупности от пяти до четырнадцати членов кольца, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Также термин "арил" относится к гетероарильным кольцевым системам, как описано в настоящей заявке ниже.

Термин "гетероарил", используемый отдельно или в качестве части более крупной молекулы, например, "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, содержащим в совокупности от пяти до четырнадцати членов кольца, где по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или с термином "гетероароматический".

Примеры моноциклических и бициклических кольцевых систем, эффективных в соединениях по этому изобретению, включают в себя, но ими не ограничиваются, циклопентан, циклопентен, индан, инден, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, бензол, тетрагидронафталин, декагидронафталин, нафталин, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3,4-тетразин, 1,2,4,5-тетразин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, хинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,5-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,8-нафтиридин, 2,6-нафтиридин, 2,7-нафтиридин, птеридин, акридин, феназин, 1,10-фенатролин, дибензопираны, 1-бензопираны, фенотиазин, феноксазин, тиантрен, дибензо-п-диоксин, феноксатиин, фенокстионин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, пиран, бензопиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, дигидропиридин, дигидропиран, 1-пиридин, хинуклидин, триазолопиридин, β-карболин, индолизин, хинолизидин, тетрагидронафтеридин, диазафенантрены, тиопиран, тетрагидротиопиран, бензодиоксан, фуран, бензофуран, тетрагидрофуран, пиррол, индол, тиофен, бензотиофен, карбазол, пирролидин, пиразол, изоксазол, изотиазол, имидазол, оксазол, тиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиатиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетразол, бензодиазол, бензоксазол, бензотриазол, бензимидазол, бензопиразол, бензизотиазол, бензизоксазол и пурин.

Дополнительные моноциклические и бициклические структуры, входящие в приведенное выше описание, можно найти в A.R. Katritzky, and CW. Rees, eds. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry: Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8", Pergamon Press, NY (1984), описание которого приведено здесь полностью в качестве ссылки.

Арильная (в том числе аралкильная, аралкокси-, арилоксиалкильная и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкильная и гетероарилалкокси- и т.п.) группа может содержать один или несколько заместителей. Пока не указано иначе, приемлемые заместители для ненасыщенного атома углерода из арильной или гетероарильной группы выбирают из галогена; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиоксигруппы; 1,2-этилендиоксигруппы; фенила (Ph), необязательно замещенного R°; -O(Ph), необязательно замещенного R°; -(CH2)1-2(Ph), необязательно замещенного R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенного R°; -NO2; -CN; -N(R°)2; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°C(S)N(R°)2; -NR°CO2R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)2; -NR°NR°CO2R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -CO2R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -OC(O)N(R°)2; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -OP(O)(OR°)2, -P(O)(OR°)2, -P(O)(OR°)R°, -S(O)2R°; -S(O)3R°; -SO2N(R°)2; -S(O)R°; -NR°SO2N(R°)2; -NR°SO2R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)2 или -(CH2)0-2