Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях

Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, способному связываться с рецептором сфингозин-1-фосфата (далее обозначен аббревиатурой “S1P”), которое может быть использовано в качестве лекарственного средства и лекарственного препарата, содержащего указанное соединение в качестве активного ингредиента.

В частности, объектом настоящего изобретения является:

(1) соединение, представленное формулой (I):

где все символы имеют указанные ниже значения; его соль, N-оксид, сольват или пролекарство;

(2) лекарственный препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I), его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (S1P), выраженный формулой (А), является липидом, синтезируемым в результате внутриклеточного метаболического обмена сфинголипидов или межклеточного действия секреторной сфингозинкиназы. Установлено, что S1P действует в качестве межклеточного и внутриклеточного мессенджера (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).

Известными рецепторами S1P являются EDG-1, который представляет собой рецептор, связанный с G-белком, и аналогичные молекулы, EDG-3, EDG-5, EDG-6 и EDG-8 (именуемые также соответственно S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ и S1P₅). Указанные рецепторы относятся к семейству EDG вместе с рецепторами EDG-2, EDG-4 и EDG-7, которые являются рецепторами лизофосфатидной кислоты (LPA). Рецепторы S1P связываются с S1P и передают сигналы в клетки через G-белок, связанный с указанными рецепторами. Gs, Gi, Gq и G_12/13 и т.д. известны как G-белки, с которыми может связываться рецептор S1P, при этом считается, что указанный рецептор участвует в таких реакциях как усиление пролиферации клеток, подавление пролиферации клеток, индукция хемотаксиса клеток и ингибирование хемотаксиса клеток.

При выполнении экспериментов in vitro было обнаружено, что биологическое воздействие S1P выражается в ингибировании миграции клеток гладких мышц или раковых клеток, агрегации тромбоцитов, индукции хемотаксиса клеток, ингибировании хемотаксиса клеток и подобных процессах, и на основании результатов экспериментов in vitro было установлено, что S1P способен контролировать кровяное давление, стимулировать развитие кровеносных сосудов, уменьшать кровоток в почках, ингибировать фиброз легких, стимулировать хоминг лимфоцитов в лимфатических органах и так далее. Считается, что вышеуказанные физиологические действия опосредуются рецепторами S1P, присутствующими в клеточной мембране. Однако за исключением отдельных случаев практически не известно, какие подтипы рецепторов S1P в действительности опосредуют указанные воздействия.

В результате выполнения исследования, в котором были использованы мыши с отсутствием EDG-1, недавно было установлено с высокой степенью достоверности, что S1P индуцирует развитие кровеносных сосудов через рецептор EDG-1 (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)). Поэтому можно предположить, что агонист EDG-1 может быть использован для лечения заболеваний, вызываемых развитием кровеносных сосудов. Например, такой агонист может быть использован в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний периферических артерий, таких как облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, болезнь Бюргера или диабетическая нейропатия; варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода; расслаивающая аневризма аорты, сепсис, воспалительные заболевания, такие как васкулит, нефрит или пневмония, разные отечные заболевания, возникающие при ишемии разных органов и увеличении проникающей способности крови, например инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, стенокардия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), плеврит, застойная сердечная недостаточность, множественная недостаточность органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови и тому подобные. Кроме того, агонист EDG-1 можно также использовать в качестве средства для ускорения заживления ран на роговице, коже, в органах пищеварения или тому подобных либо, например, в качестве средства для профилактики и/или лечения пролежней, ожогов, неспецифического язвенного колита, болезни Крона или тому подобных. Агонист EDG-1 можно также использовать в качестве предоперационного, послеоперационного и/или прогностического активатора сосудов при трансплантации разных органов, например, в качестве активатора адгезии трансплантированных органов, в частности, при трансплантации сердца, трансплантации почки, трансплантации кожи или трансплантации печени.

С другой стороны, EDG-6 локализован и высоко экспрессирован в клетках лимфатической и гематопоэтической систем, включающих селезенку, лейкоциты, лимфатические узлы, тимус, костный мозг, легкие и тому подобные, из чего следует, что EDG-6 тесно связан с воздействием, оказываемым S1P в процессе воспаления или в иммунной системе (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).

Кроме того, известно, что полипептид EDG-6 или его гомолог опосредует иммуномодуляцию, противовоспалительные реакции и подобные процессы аналогично EDG-1, что предполагает потенциальную возможность использования указанных веществ при лечении аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, миастения, мышечная дистрофия и тому подобные), аллергических заболеваний (таких как атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия и аллергия на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин) и тому подобные), астмы, воспалительных заболеваний, инфекций, язвы, лимфомы, злокачественной опухоли (такой как рак и тому подобные), лейкоза, артериосклероза, заболеваний, обусловленных инфильтрацией лимфоцитов в ткани, таких как множественная недостаточность органов и нарушение реперфузии после ишемии, шока из-за несовместимости крови во время переливания крови и тому подобных.

Известно, что EDG-8 экспрессирован главным образом в нервных клетках, поэтому EDG-8 можно использовать для лечения разных нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз).

Таким образом, считается, что лекарственное средство, воздействующее на EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, может быть использовано в качестве профилактического и/или лечебного средства в случае отторжения трансплантата, уничтожения трансплантированного органа, реакции “трансплантат против хозяина” (например, острой реакции “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобной), аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, миастения и мышечная дистрофия), аллергических заболеваний (таких как атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия и аллергия на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин) и тому подобные), астмы, воспалительных заболеваний, инфекций, язвы, лимфомы, злокачественной опухоли (например, рака), лейкоза, артериосклероза, заболеваний, обусловленных инфильтрацией лимфоцитов в ткани, таких как множественная недостаточность органов и нарушение реперфузии после ишемии, шока из-за несовместимости крови во время переливания крови, нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз) и тому подобных.

В последние годы в научной литературе отмечалось, что агонист EDG-1 может быть использован в качестве иммунодепрессанта. Однако нет информации о том, что в качестве иммунодепрессанта может быть использован агонист или антагонист EDG-6 (см. патентный документ 1: WO 03/061567).

С другой стороны, установлено, что соединение, представленное формулой (S):

где Ar^S означает фенил или нафтил; A^S означает карбокси или подобную группу; n^S означает 2, 3 или 4; R^1S и R^2S каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидрокси, карбокси, С1-6 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, или фенил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; R^3S означает атом водорода или С1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами или атомами галогена; все R^4S каждый независимо означает гидрокси, атом галогена, карбокси или подобную группу; C^S означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, фенил или подобную группу, или C^S не имеет никакого значения; и B^S означает фенил, С5-16 алкил или подобную группу (указаны только необходимые части определений символов);

его фармацевтически приемлемая соль и гидрат, а также

соединение, представленное формулой (Т):

где Ar^T означает фенил или нафтил; А^Т означает карбокси или подобную группу; m^T означает 0 или 1; n^T означает 0 или 1; R^1Т и R^2T каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидрокси, карбокси, С1-4 алкил или фенил, который может быть замещен атомом галогена или тому подобным; R^3T означает атом водорода или С1-4 алкил, который может быть замещен гидроксильной группой или атомом галогена или тому подобным; все R^4T независимо означают атом галогена, С1-4 алкил, С1-3 алкокси или тому подобные; С^Т означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, фенил или подобную группу, или С^Т не имеет никакого значения; и В^Т означает фенил, С5-16 алкил или подобную группу (указаны только необходимые части определений символов);

его фармацевтически приемлемая соль и гидрат могут быть использованы в качестве агонистов EDG-1 (см. патентный документ 2: WO 03/062248 и патентный документ 3: WO 03/062252).

С другой стороны, установлено, что производное карбоновой кислоты, представленное формулой (Z):

где R^1Z означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил; кольцо A^Z означает С5-7 моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5- или 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы; E^Z означает -СН₂-, -О-, -S- или -NR^6Z, где R^6Z означает атом водорода или С1-8 алкил; R^2Z означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил; R^3Z означает атом водорода или С1-8 алкил; R^4Z означает атом водорода или С1-8 алкил, либо R^2Z и R^4Z вместе взятые могут образовывать -СН₂СН₂- или -СН=СН-; G^Z означает -CONR^7Z-, -NR^7ZCO-, -SO₂NR^7Z-, -NR^7ZSO₂-, -CH₂NR^7Z- или -NR^7ZCH₂-, где R^7Z означает атом водорода, С1-8 алкил или подобную группу; Q^Z означает С1-4 алкилен или подобную группу: p^Z означает 0 или целое число от 1 до 5; q^Z означает целое число от 4 до 6; r^Z означает 0 или целое число от 1 до 4; и означает простую или двойную связь; его пролекарство или нетоксичная соль являются агонистами EDG-1 (см. патентный документ 4: WO 02/092068).

Кроме того, установлено, что соединение, представленное формулой (Y):

где кольцо A^Y означает циклическую группу; кольцо B^Y означает циклическую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; X^Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце B^Y может образовывать кольцевую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Y^Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце B^Y может образовывать кольцевую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Z^Y означает кислотную группу, которая может быть защищена; nY означает 0 или 1, причем, когда nY равно 0, mY означает 1, и R^1Y означает атом водорода или заместитель, и когда nY равно 1, mY означает 0 или целое число от 1 до 7, и R^1Y означает заместитель, в котором, когда mY равно 2 или большему числу, все R^1Y имеют одинаковые или разные значения; его соль, сольват или пролекарство обладают способностью связываться с рецептором S1P (см. патентный документ 5: WO 2005/020882).

Патентный документ 1: WO 03/061567

Патентный документ 2: WO 2003/062248

Патентный документ 3: WO 2003/062252

Патентный документ 4: WO 2002/092068

Патентный документ 5: WO 2005/020882

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Иммунодепрессанты используют для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний и/или отторжения трансплантата. Однако иммунодепрессанты и лекарственные средства для лечения аутоиммунных заболеваний, используемые в настоящее время, довольно часто вызывают серьезные побочные эффекты. Кроме того, многие существующие иммунодепрессанты характеризуются недостаточной продолжительностью действия. Таким образом, желательно получить новое лекарственное средство в качестве иммунодепрессанта и лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, которое является безопасным, не оказывает воздействия на метаболический фермент, обладает достаточно продолжительным действием и меньшими побочными эффектами.

Средства для решения указанных задач

Авторы настоящего изобретения всесторонне исследовали соединения, способные связываться с рецептором сфингозин-1-фосфата (S1P), с целью их использования в качестве лекарственного средства. В результате выполнения указанных исследований было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным агонистическим действием в отношении рецептора S1P, в частности EDG-1 и/или EDG-6. Кроме того, было также установлено, что часть соединений по настоящему изобретению обладает агонистическим действием в отношении рецептора EDG-8; указанные соединения по настоящему изобретению уменьшали число лимфоцитов в периферической крови и оказывали иммунодепрессивное действие; причем иммунодепрессивное действие соединений по настоящему изобретению сохранялось даже через 24 часа, чего нельзя ожидать, исходя из активности in vitro. Весьма удивительным было то, что соединения по настоящему изобретению не имели побочных эффектов и были безопасными для многих видов животных.

Объектами настоящего изобретения являются:

[1] соединение, представленное формулой (I)

где кольцо А означает циклическую группу;

кольцо В означает циклическую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

Х означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце В может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей;

Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце В может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей;

Z означает кислотную группу, которая может быть защищена; и

n означает 0 или 1 при условии, что, когда n равно 0, m означает 1, и R¹ означает атом водорода или заместитель, и когда n равно 1, m означает 0 или целое число от 1 до 7, и R¹ означает заместитель, когда m равно 2 или большему числу, все R¹ могут иметь одинаковые или разные значения;

его соль, N-оксид, сольват или пролекарство;

[2] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Z означает (1) карбоксильную группу, которая может быть защищена; (2) гидроксильную группу, которая может быть защищена, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть защищена, (5) группу бороновой кислоты, которая может быть защищена, (6) карбамоильную группу, которая может быть защищена, (7) сульфамоильную группу, которая может быть защищена, (8) группу -Р(=О)(OR²)(OR³), в которой R² и R³ каждый независимо означает атом водорода и С1-8 алкильную группу, или R² и R³ вместе взятые означают С2-4 алкиленовую группу, или (9) тетразолильную группу;

[3] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Y означает

в которых атом углерода или атом азота может быть замещен произвольным числом заместителей в произвольных положениях, в которых возможны заместители, и обращенная вправо стрелка означает связь с Z;

[4] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо В является бензольным кольцом, которое может иметь один или несколько заместителей, или дигидронафталиновым кольцом, которое может иметь один или несколько заместителей;

[5] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где

в которых R⁴, R^4-1, R⁵, R^5-1 и R^5-2 каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, трифторметокси, С1-8 алкокси или С1-8 алкил; р означает 0 или целое число от 1 до 4, причем, когда р равно 2 или большему числу, все R⁴ могут иметь одинаковые или разные значения; и обращенная вправо стрелка означает связь с Z;

[6] соединение по приведенным выше пунктам [1] и [5], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где

где все символы имеют значения, указанные в приведенных выше пунктах [1] и [5];

[7] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которых R⁶ и R⁷ каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, С1-8 алкил или С1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, которая может быть защищена; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с котором они связаны, могут образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей; символ означает α-конфигурацию; символ означает β-конфигурацию; и обращенная вправо стрелка означает связь с кольцом В;

[8] соединение по приведенному выше пункту [7], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которых все символы имеют значения, указанные в приведенном выше пункте [7];

[9] соединение по приведенному выше пункту [8], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которой все символы имеют значения, указанные в приведенном выше пункте [7];

[10] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо А является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

[11] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где R¹ означает атом галогена, С1-8 алкил или С1-8 алкокси;

[12] соединение по приведенному выше пункту [5], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где

где все символы имеют значения, указанные в приведенных выше пунктах [1] и [5];

[13] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Z означает карбоксил, который может быть защищен;

[14] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которых обращенная вправо стрелка означает связь с кольцом В, и все другие символы имеют значения, указанные в приведенном выше пункте [7];

[15] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо А является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

[16] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где R¹ означает атом галогена, С1-8 алкил, который может иметь один или несколько заместителей, или С1-8 алкокси, который может иметь один или несколько заместителей;

[17] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, представленное формулой (IC-2):

где все символы имеют значения, указанные в приведенных выше пунктах [1] и [5];

[18] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-изобутил-3-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(2-этокси-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2,4-бис-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту или 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту;

[19] соединение по приведенному выше пункту [17], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту или 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту;

[20] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство;

[21] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [20], которая является агонистом EDG-1, агонистом EDG-6 и/или агонистом EDG-8;

[22] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [21], которая является агонистом EDG-1;

[23] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [20], которая является средством для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8;

[24] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [23], где заболевание, обусловленное EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, представляет собой отторжение при трансплантации органа, тканей и/или клеток, аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, астму, множественную недостаточность органов, нарушение реперфузии после ишемии, злокачественную опухоль и/или нейродегенеративное заболевание;

[25] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [24], где отторжение при трансплантации органа, тканей и/или клеток является отторжением при трансплантации почки, печени, сердца, легкого, кожного трансплантата, роговицы, сосудов, сухожилий, костного трансплантата, клеток костного мозга, нервных клеток и/или клеток панкреатического островка; аутоиммунное заболевание является коллагенозом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, псориазом, воспалительным заболеванием кишечника, аутоиммунным диабетом, фиброзом легкого и/или фиброзом печени, и аллергическое заболевание является атопическим дерматитом, поллинозом и/или пищевой аллергией;

[26] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [20], которая является иммунодепрессантом и/или средством, вызывающим лимфопению;

[27] средство, содержащее соединение, представленное формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство в комбинации с одним или по крайней мере двумя средствами, выбранными из группы, включающей антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор активации Т-клеток, ингибитор кальциневрина, ингибитор сигналов пролиферации, стероид, иммунодепрессант, антитело, используемое для подавления иммунной реакции, средство для лечения отторжения, антибиотик, антивирусное средство и противогрибковое средство;

[28] способ профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8 у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства;

[29] способ подавления иммунной реакции и/или индукции лимфопении у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства;

[30] применение соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8;

[31] применение соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для получения иммунодепрессанта и/или средства, вызывающего лимфопению;

[32] способ получения соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства.

В настоящем описании изобретения S1P означает сфингозин-1-фосфат ((2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадец-4-енил-1-фосфат). EDG означает ген дифференцировки эндотелия, который является общим термином для EDG-1 - EDG-8. Среди генов дифференцировки эндотелия EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 и EDG-8 (именуемые соответственно S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ и S1P₅) считаются рецепторами S1P.

В настоящем описания изобретения соединение, обладающее способностью связываться с рецептором, является агонистом, антагонистом и инверсным агонистом. Агонист может быть полным агонистом и частичным агонистом.

В настоящем изобретении предпочтительное соединение, способное связываться с рецептором S1P, является агонистом EDG-1, который может обладать агонистической активностью против EDG-6 и/или агониста EDG-6, который может обладать агонистической активностью против EDG-1.

В настоящем описании изобретения примеры заболеваний, обусловленных EDG-1 и/ или EDG-6, включают отторжение трансплантата, уничтожение трансплантированного органа, реакцию “трансплантат против хозяина” (например, острую реакцию “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобную), аутоиммунные заболевания (такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, миастения и мышечная дистрофия), аллергические заболевания (такие как атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия и аллергия на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин), астму, воспалительные заболевания, инфекции, язву, лимфому, злокачественную опухоль (например, рак), лейкоз, артериосклероз, заболевания, обусловленные инфильтрацией лимфоцитов в ткани, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, острую сердечную недостаточность, стенокардию, апоплексию головного мозга, травматические поражения, генетические заболевания, заболевания периферических артерий, такие как облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, болезнь Бюргера, диабетическую нейропатию, сепсис, васкулит, нефрит, пневмонию, инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, отечную болезнь, варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода, расслаивающую аневризму аорты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), плеврит, застойную сердечную недостаточность, множественную недостаточность органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, пролежни, ожоги, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, остеопороз, фиброз (например, фиброз легкого и фиброз печени), интерстициальную пневмонию, хронический гепатит, цирроз, хроническую почечную недостаточность и гломерулярный склероз почки. Кроме того, EDG-1 является также предоперационным, послеоперационным и/или прогностическим активатором сосудов при трансплантации разных органов, тканей и/или клеток, например, активатором адгезии трансплантированных органов, тканей и/или клеток при трансплантации сердца, трансплантации почки, трансплантации кожи или трансплантации печени и тому подобного.

В настоящем описании изобретения примеры заболеваний, обусловленных EDG-8, включают нейродегенеративные заболевания. Нейродегенеративными заболеваниями являются все заболевания, обусловленные денатурацией нерва, без ограничения причин таких заболеваний. Нейродегенеративные заболевания по настоящему изобретению включают также нарушение нервной системы. Предпочтительными примерами нейродегенеративных заболеваний являются заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, боковой амиотрофический склероз, семейный боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Гентингтона, спинномозговая и мозжечковая атаксия, дентатерубрально-паллидолуизианская атрофия, оливопонтоцеребеллярная атрофия, кортикобазальная дегенерация, семейное слабоумие, лобно-височное слабоумие, старческое слабоумие, диффузное соматическое заболевание Леви, дегенерация полосатого тела, хореоатетоз, дистония, синдром Мейгса, поздняя атрофия коры головного мозга, семейная спастическая нижняя параплегия, заболевание двигательных нейронов, болезнь Мачадо-Жозефа, синдром Пика, неврологическая дисфункция после церебральной эмболии (например, внутримозговое кровоизлияние, такое как гипертоническое внутримозговое кровоизлияние, инфаркт головного мозга, такой как церебральный тромбоз и церебральная эмболия, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения и субарахноидальное кровоизлияние), неврологическая дисфункция после спинномозговой травмы, демиелинизирующее заболевание (например, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, острый церебеллит и поперечный миелит), опухоль головного мозга (например, астроцитома), заболевания головного и спинного мозга, обусловленные инфекцией (например, менингит, абсцесс головного мозга, CJD и слабоумие, вызванное СПИДом) и психическое расстройство (например, синдром общего расстройства, биполярное расстройство, заболевание нервной системы, психосоматическое нарушение и эпилепсия). Более предпочтительными нейродегенеративными заболеваниями являются, например, болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и тому подобные. Кроме того, нарушения нервной системы включают все заболевания с дисфункцией нервных клеток. То есть указанные нарушения обычно включают нарушения, диагностируемые в виде симптомов заболеваний. Примерами нарушений в случае болезни Паркинсона или паркинсоновского синдрома являются тремор, напряжение мышц, медленное движение, нарушение рефлекса положения, вегетативаные нарушения, стремительные движения, нарушение походки и неврологические расстройства. Болезнь Альцгеймера включает слабоумие. Боковой амиотрофический склероз и семейный боковой амиотрофический склероз включает мышечную атрофию, мышечную слабость, нарушение функции верхних конечностей, нарушение походки, дизартрию, дисфагию и нарушение дыхания.

В настоящем описании изобретения отторжение включает острое отторжение, возникающее в течение 3 месяцев, хроническое отторжение, возникающее позднее, и реакцию “трансплантат против хозяина” (например, острую реакцию “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобные).

В настоящем описании изобретения трансплантат означает трансплантированный орган (например, почку, печень, сердце, легкое и тонкую кишку), трансплантированную ткань (например, кожу, такую как полнослойный кожный трансплантат, эпидермальный трансплантат, кожный трансплантат и трансплантат Дэвиса; роговицу; сосуды; спинной мозг; костный трансплантат; эмбриональную ткань и тому подобные) или трансплантированные клетки (например, клетки костного мозга, гематопоэтические стволовые клетки, стволовые клетки периферической крови, стволовые клетки пуповинной крови, клетки панкреатического островка, частью которых являются клетки островка Лангерганса, гепатоциты, нейроны и эпителиальные клетки кишечника). Предпочтительными органами являются почка, печень, сердце и легкое. Предпочтительными тканями являются кожа, роговица, сосуды, спинной мозг и кости. Предпочтительными клетками являются клетки костного мозга, нейроны и клетки панкреатического островка.

В настоящем описании изобретения термин “опосредованный Т-клетками” означает, что Т-клетка участвует в одном из процессов возникновения, обострения и развития заболевания.

В настоящем описании изобретения аутоиммунное заболевание включает коллагеноз, системную красную волчанку, болезнь Бехчета, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, нефротический синдром, люпус-нефрит, синдром Шегрена, склеродермия, дерматомиозит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и тому подобные), комплексное заболевание соединительной ткани, первичную микседему, болезнь Аддисона, гиполитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную тромбопению, аутоиммунный диабет (например, диабет типа I), увеит, антирецепторное заболевание, миастению, мышечный дистрофитиротоксикоз, тиреоидит, болезнь Хашимото и тому подобные.

В настоящем описании изобретения аллергическое заболевание включает атопический дерматит, ринит, конъюнктивит, поллиноз, пищевую аллергию и аллергию на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин) и тому подобные. Предпочтительными аллергическими заболеваниями являются атопический дерматит, поллиноз и пищевая аллергия.

В настоящем описании изобретения иммунодепрессант означает лекарственное средство, которое используют главным образом для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата. В качестве такого лекарственного средства можно использовать, например, антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор активации Т-клеток (то есть супрессор функции Т-клеток), ингибитор кальциневрина, ингибитор сигналов пролиферации, стероид, антитело, используемое для подавления иммунной реакции, другие средства против отторжения и тому подобные. Указанные лекарственные средства используют в клинических условиях для лечения аутоиммунных заболеваний.

В настоящем описании изобретения средство, вызывающее лимфопению, означает лекарственное средство, уменьшающее число лимфоцитов в периферической крови, уменьшающее число лимфоцитов в кровотоке, уменьшающее число проникающих лимфоцитов, стимулирующее хоминг лимфоцитов во вторичную лимфатическую ткань, подавляющее рециркуляцию лимфоцитов из лимфатических узлов в кровь и тому подобные.

В настоящем