Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы

Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов Янус киназ (JAK) и Rho-ассоциированных образующих биспираль протеинсерин/треонин киназ (ROCK). В данном изобретении также представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения настоящего изобретения и способы применения композиций при лечении различных заболеваний.

Уровень техники

Янус киназы (JAK) представляет собой семейство киназ, состоящее из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют основную роль в передаче сигналов цитокинами. Субстраты по ходу сигнального пути семейства JAK киназ включают белки переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). JAK3 вовлечена в опосредование многих аномальных иммунных реакций, таких как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидных и гематологических злокачественных образований, таких как лейкемии и лимфомы. JAK2 вовлечена в миелопролиферативные расстройства, которые включают истинную полицитемию, эссенциальный тромбоцитоз, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хроническую миелоидную лейкемию, хроническую миеломоноцитарную лейкемию, хроническую эозинофильную лейкемию, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.

Семейство Rho-ассоциированных образующих биспираль протеинсерин/треонин киназ (ROCK) являются эффекторами Ras-родственных малых GTP-aз Rho. Семейство ROCK включает p160ROCK (ROCK-1), ROKα/Rho-киназа/ROCK-II, протеинкиназу PKN и цитрон и цитронкиназу. ROCK вовлечены в различные заболевания и расстройства, включая гипертензию, спазм мозговых сосудов, коронароспазм, бронхиальную астму, эректильную дисфункцию, глаукому, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, гипетрофию миокарда, малигному, повреждение, вызванное ишемией/реперфузией, эндотелиальная дисфункция, болезнь Крона и колит, разрастание неврита, болезнь Рейно, ангину, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, гипетрофию сердца и периваскулярный фиброз.

Следовательно, существует значительная потребность в разработке соединений, полезных в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, было бы желательно разработать соединения, которые могут применяться в качестве ингибиторов семейства JAK киназ и семейства ROCK киназ.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными ингибиторами протеинкиназ, особенно семейства JAK киназ и семейства ROCK киназ. Указанные соединения имеют общую формулу I:

или их фармацевтически приемлемые соли, где R¹, R², R³, Z и Q являются такими, как определено ниже.

Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции применяются для лечения или ослабления тяжести различных заболеваний, включая аллергии, астму, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, солидные и гематологические злокачественные образования, такие как лейкемии и лимфомы, миелопролиферативные расстройства, гипертензию, спазм мозговых сосудов, коронароспазм, бронхиальную астму, эректильную дисфункцию, глаукому, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, гипетрофию миокарда, малигному, повреждение, вызванное ишемией/реперфузией, эндотелиальную дисфункцию, болезнь Крона и колит, разрастание неврита, болезнь Рейно, ангину, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, гипетрофию сердца и периваскулярный фиброз.

Соединения настоящего изобретения также полезны для исследования киназ при биологических и патологических явлениях; исследования внутриклеточных путей трансдукции сигнала, опосредованных такими киназами; и для сравнительного анализа новых ингибиторов киназы.

Подробное описание изобретения

Определения и общая терминология

В данном описании применяются следующие определения, если не указано иначе. В целях данного изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

Как описано в данном описании, соединения настоящего изобретения необязательно могут быть замещены одним или более заместителями, такими как показано выше, или представленными определенными классами, подклассами и видами настоящего изобретения. Должно быть понятно, что фраза «необязательно замещенный» используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный или незамещенный». Как правило, термин «замещенный», независимо от того, предваряется ли он термином «необязательно» или нет, относится к замене одного или более водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Если более одного положения в данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.

В данном описании, если термин «необязательно замещенный» поставлен перед списком, этот термин относится ко всем последующим замещаемым группам в данном списке. Если замещающий радикал или структура не определены или определены как «необязательно замещенные», замещающий радикал или структура не замещены. Например, если Х является галогеном; необязательно замещенным С_1-3алкилом или фенилом; Х может быть или необязательно замещенным алкилом, или необязательно замещенным фенилом. Таким же образом, если термин «необязательно замещенный» поставлен после списка, указанный термин также относится ко всем замещаемым группам в представленном выше списке, если не указано иначе. Например, если Х является галогеном, С_1-3алкилом или фенилом, где Х необязательно замещен J^X, то как С_1-3алкил, так и фенил могут быть необязательно замещены J^X. Как очевидно специалисту в данной области, группы, такие как Н, галоген, NO₂, CN, NH₂, OH или OCF₃ не включены, так как они не являются замещаемыми группами.

Комбинации заместителей, предусмотренные в данном изобретении, предпочтительно включают такие, которые дают стабильные или химически допустимые соединения. Термин «стабильный» в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются при попадании в условия, дающих возможность их получения, определения и, предпочтительно, их выделения, очистки и применения для одной или нескольких целей, описанных в данном описании. В некоторых вариантах осуществления стабильным соединением или химически допустимым соединением является такое, которое практически не изменяется при хранении при температуре 40°С или менее в отсутствие влаги или других химически активных условий по меньшей мере в течение недели.

Термин «алифатический» или «алифатическая группа» в данном описании означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или содержит одну или более единиц ненасыщенности. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержит 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержит 1-8 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержит 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах осуществления алифатические группы содержит 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Другие примеры алифатических групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил и втор-бутил.

Термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к моноциклическому С₃-С₈ углеводороду или бициклическому С₃-С₈ углеводороду, которые полностью насыщены или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими, которые имеют одно место присоединения к остатку молекулы, и где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 членов. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Другие примеры алифатических групп включают циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклоалифатический» или «гетероциклический» в данном описании относятся к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевым системам, в которых один или более членов кольца являются независимо выбранным гетероатомом, и которые полностью насыщены или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности, но которые не являются ароматическими, которые имеют одно место присоединения к остатку молекулы. В некоторых вариантах осуществления «гетероциклы», «гетероциклилы», «гетероциклоалифатические» или «гетероциклические» группы имеют от трех до четырнадцати членов в кольце, где одним или более из членов кольца является гетероатомом, независимо выбранным из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов в кольце.

Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроихозинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин «гетероатом» означает один или более из кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированную форму любого основного азота, или замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролил), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термин «ненасыщенная» в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности.

Термин «алкокси» или «тиоалкил» в данном описании относятся к алкильной группе, такой как определено выше, присоединенной к основной углеродной цепи через атом кислорода («алкокси») или серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена. Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «арил» используемый самостоятельно или как часть большей группы, такой как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклической, бициклической и трициклической карбоциклической кольцевой системе, имеющей в общем от шести до четырнадцати членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов в кольце, и которое имеет одну точку присоединения в остальной части молекулы. Термин «арил» может применяться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец включают фенил, нафтил и антрацен.

Термин «гетероарил», используемый самостоятельно или как часть большей группы, такой как «гетероалкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевым системам, имеющим в общем от пяти до четырнадцати членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 атомов в кольце и имеет одну точку присоединения в остальной части молекулы. Термин «гетероарил» может применяться взаимозаменяемо с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматический».

Примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

В некоторых вариантах осуществления арильные (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и подобные) или гетероарильные (включая гетероаралкил, гетероарилалкокси и подобные) группы могут содержать один или более заместителей. Подходящие заместители на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы выбирают из перечисленных в определении J^Q, J^R, J^V, J^U и J^X ниже. Другие подходящие заместители включают: галоген; -R^o; -OR^o; -SR^o; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенил (Ph) необязательно замещенный R^o; -O(Ph) необязательно замещенный R^o; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенный R^o; -CH=CH(Ph), необязательно замещенный R^o; -NO₂; -CN; -N(R^o)₂; -NR^oC(O)R^o; -NR^oC(S)R^o; -NR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oC(S)N(R^o)₂; -NR^oCO₂R^o; -NR^oNR^oC(O)R^o; -NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂; -NR^oNR^oCO₂R^o; -C(O)C(O)R^o; -C(O)CH₂C(O)R^o; -CO₂R^o; -C(O)R^o; -C(S)R^o; -C(O)N(R^o)₂; -C(S)N(R^o)₂; -OC(O)N(R^o)₂; -OC(O)R^o; -C(O)N(OR^o)R^o; -C(NOR^o)R^o; -S(O)₂R^o; -S(O)₃R^o; -SO₂N(R^o)₂; -S(O)R^o; -NR^oSO₂N(R^o)₂; -NR^oSO₂R^o; -N(OR^o)R^o; -C(=NH)-N(R^o)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(O)R^o; где каждый независимый R^o выбирают из водорода, необязательно замещенной С_1-6 алифатической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph), или два независимых R^o на одном заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), к которым каждая группа R^o присоединена, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо, или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе R^o выбирают из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, ОН, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), О(галогенC_1-4алифатической группы) или галогенC_1-4алифатической группы, где каждая из представленных выше С_1-4алифатических групп R^o является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или более заместителей. Подходящие заместители на насыщенном атоме углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбирают из перечисленных выше для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы, и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной С1-6 алифатической группы. Необязательные заместители на алифатической группе R* выбирают из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, ОН, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), О(галогенC_1-4алифатической группы) или гало(С_1-4алифатической группы), где каждая из указанных выше С_1-4алифатических групп R* является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления необязательные заместители на атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают -R⁺, -N(-R⁺)₂, -C(O)R⁺, -CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ является водородом, необязательно замещенной С_1-6алифатической группой, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным -O(Ph), необязательно замещенным -CH₂(Ph), необязательно замещенным -(CH₂)_1-2(Ph); необязательно замещенным -CH=CH(Ph) или незамещенным 5-6-членным гетероарильным или гетероциклическим кольцом, имеющим от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, или два независимых R⁺ на одном заместителе или различных заместителях, взятые вместе с атомом(ами), к которому присоединена каждая группа R⁺, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклильное кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители на алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбирают из NH₂, NH(С_1-4алифатической группы), N(С_1-4алифатической группы)₂, галогена, С_1-4алифатической группы, ОН, О(С_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(С_1-4алифатической группы), О(галогенC_1-4алифатической группы) или гало(С_1-4алифатической группы), где каждая из указанных выше С_1-4алифатических групп R⁺ является незамещенной.

Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления два независимых R^o (или R⁺ или любых других переменных, определенных в данном описании аналогичным образом), могут быть взяты вместе с атомом(ами), с которым каждая переменная связана, образуют 5-8-членное гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо. Примеры колец, которые образованы двумя независимыми R^o (или R⁺ или любыми другими переменными, определенными в данном описании аналогичным образом), взятые вместе с атомом(ами), с которым каждая переменная связана, включают, но не ограничиваются ими: а) два независимых R^o (или R⁺ или любых других переменных, определенных в данном описании аналогичным образом), которые связаны с одним атомом и взятые вместе с этим атомом образуют кольцо, например, N(R^o)₂, где оба R^o, взятые вместе с атомом азота, образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу: и b) два независимых R^o (или R⁺ или любых других переменных, определенных в данном описании аналогичным образом), которые связаны с различными атомами и взятые вместе с обоими этим атомами, образуют кольцо, например, где фенильная группа замещена двумя OR^o , такие два R^o взяты вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, с образованием конденсированного 6-членного кислородсодержащего кольца . Должно быть понятно, что может быть образовано множество других колец, если два независимых R^o (или R⁺, или любых других переменных, определенных в данном описании аналогичным образом) берут вместе с атомом(ами), в которому каждая переменная присоединена, и что представленные выше подробные примеры не являются ограничивающими.

В некоторых вариантах осуществления алкильная или алифатическая цепь может быть необязательно прервана другим атомом или группой. Это означает, что метиленовая единица алкильной или алифатической группы необязательно заменена указанным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают, но не ограничиваются ими, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-, где R является таким, как определено в данном описании. Если не указано иначе, необязательное замещение дает химически стабильное соединение. Необязательные прерывания могут быть как в цепи, так и на любом конце цепи; т.е. в точке присоединения и/или на концах. Два необходимых замещения также могут быть соседними друг относительно друга в цепи, если это дает химически стабильное соединение. Если не указано иначе, если замена или прерывание имеет место на конце цепи, замещающий атом связан с Н на конце цепи. Например, если цепь -СН₂СН₂СН₃ необязательно прервана -О-, полученным соединением может быть -ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН₃ или -СН₂СН₂ОН.

Как описано выше, связь, изображенная от заместителя к центру одного кольца в многокольцевой системе (как показано ниже), представляет замещение заместителем в любом замещаемом положении любого из колец в многокольцевой системе. Например, на фигуре а представлено возможное замещение в любом из положений, показанных на фигуре b.

Фигура а	Фигура b

Это также применимо к многокольцевой системе, конденсированной с необязательной кольцевой системой (которая представлена пунктирными линиями). Например, на фигуре с Х является обязательным заместителем как для кольца А, так и кольца В.

Фигура с

Если, однако, каждое из двух колец в многокольцевой системе имеет различные заместители, изображенные из центра каждого кольца, то, если не указано иначе, каждый заместитель только представляет замещение в кольце, к которому он присоединен. Например, на фигуре d Н является необязательным заместителем только для кольца А, и Х является необязательным заместителем только для кольца В.

Фигура d

Если не указано иначе, изображенные в данном описании структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений настоящего изобретения включены в объем данного изобретения.

Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения включены в объем данного изобретения. Дополнительно, если не указано иначе, изображенные в данном описании структуры также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более меченных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода на ¹³С- или ¹⁴С-обогащенный углерод, включены в объем данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитического инструмента или проб в биологических анализах.

Описание соединений настоящего изобретения

Данное изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли

где

Q является 3-8-членным насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным моноциклическим кольцом, имеющим 0-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; или 8-12-членным бициклическим кольцом, имеющим 0-6 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; где Q необязательно замещен 1-10 заместителями J^Q;

Z является связью, NH, N(С_1-3алифатической группой) или С=CH₂;

R¹ является -(С_1-2алифатической группой)_р-R⁴, где каждый R¹ необязательно замещен 1-3 заместителями J;

R² является -(С_1-2алифатической группой)_d-R⁵, где каждый R¹ необязательно замещен 1-3 заместителями J;

R³ является галогеном, -CN, -NO₂ или -(U)_m-X, где

U является С_1-6алифатической группой, где вплоть до двух метиленовых единиц необязательно и независимо заменены G^U, и где U необязательно замещен 1-4 J^U;

Х является Н, галогеном, CN, NO₂, S(O)R, SO₂R, С_1-4галогеналифатической группой или группой, выбранной из С_1-6алифатической группы, С_3-10циклоалифатической группы, С_6-10арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероциклила; где указанная группа необязательно замещена 1-4 J^X;

G^U является -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR-, -NHSO₂-, -NRSO₂-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO₂NH-, -NRSO₂NH-, -NHSO₂NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-;

R⁴ является Н, галогеном, CN, NH₂, NO₂, CF₃, С_1-3алифатической группой, циклопропилом, NCH₃, OCH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)CH₃, -NC(=O)CH₃ или ОН;

R⁵ является Н, галогеном, CN, NH₂, NO₂, CF₃, С_1-3алифатической группой, циклопропилом, NCH₃, OCH₃, -C(=O)NH₂, -C(=O)CH₃, -NC(=O)CH₃ или ОН;

J^Q является галогеном, OCF₃, -(V_n)-R”, -(V_n)-CN, -(V_n)-NO₂ или -(V_n)-(С_1-4галогеналифатической группой), если J^Q не является Н;

V является С_1-10алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых групп заменены G^V, где G^V выбирают из -NH-, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NRCO-, -NHC(O)O-, -NRC(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR-, -NHSO₂-, -NRSO₂-, -NHC(O)NH-, -NRC(O)NH-, -NHC(O)NR-, -NRC(O)NR, -OC(O)NH-, -OC(O)NR-, -NHSO₂NH-, -NRSO₂NH-, -NHSO₂NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-; и где V необязательно замещен 1-6 заместителями J^V;

R” является Н или необязательно замещенной группой, выбранной из С_1-6алифатической группы, С_3-10циклоалифатической группы, С_6-10арила, 5-10-членного гетероарила или 5-10-членного гетероциклила; или две R” группы на одном и том же заместителе или различных заместителях вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая группа R”, образуют необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил; где каждая необязательно замещенная R” группа независимо и необязательно замещена 1-6 заместителями J^R;

R является необязательно замещенной группой, выбранной из С_1-6алифатической группы, С_3-10циклоалифатической группы, С_6-10арила, 5-10-членного гетероарила или 5-10-членного гетероциклила; или две R группы на одном и том же заместителе или различных заместителях вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая группа R, образуют необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил; где каждая необязательно замещенная R группа независимо и необязательно замещена 1-4 заместителями J^R;

J^V, J^U, J^X и J^R каждый независимо выбирают из галогена, L, -(L_n)-R', -(L_n)-N(R')₂, -(L_n)-SR', -(L_n)-OR', -(L_n)-(С_3-10циклоалифатической группы), -(L_n)-(С_6-10арила), -(L_n)-(5-10-членного гетероарила), -(L_n)-(5-10-членного гетероциклила), оксо, С_1-4галогеналкокси, С_1-4галогеналкила, -(L_n)-NO₂, -(L_n)-CN, -(L_n)-OH, -(L_n)-CF₃, -CO₂R', -CO₂H, -COR', -COH, -OC(O)R' или -NC(O)R'; или две J^V, J^U, J^X, или J^R группы на одном и том же заместителе или различных заместителях вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая группа J^V, J^U, J^X и J^R, образуют 5-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное кольцо;

R' является Н или С_1-6алифатической группой; или две R' группы, вместе с атомом, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-6-членную циклоалифатическую группу или гетероциклил, где указанная алифатическая группа, циклоалифатическая группа или гетероциклил необязательно замещены R*, -OR*, -SR*, -NO₂, -CF₃, -CN, -CO₂R*, -COR*, OCOR*, NHCOR*, где R* является Н или С_1-6алифатической группой;

L является С_1-6алифатической группой, где вплоть до трех метиленовых единиц заменены -NH-, -NR⁶-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR⁶-, -C(=N-CN)-, -NHCO-, -NR⁶CO-, -NHC(O)O-, -NR⁶C(O)O-, -SO₂NH-, -SO₂NR⁶-, -NHSO₂-, -NR⁶SO₂-, -NHC(O)NH-, -NR⁶C(O)NH-, -NHC(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)NR⁶, -OC(O)NH-, -OC(O)NR⁶-, -NHSO₂NH-, -NR⁶SO₂NH-, -NHSO₂NR⁶-, -NR⁶SO₂NR⁶-, -SO- или -SO₂-;

R⁶ выбирают из С_1-6алифатической группы, С_3-10циклоалифатической группы, С_6-10арила, 5-10-членного гетероарила или 5-10-членного гетероциклила; или две R⁶ группы на одном и том же заместителе или различных заместителях вместе с атомом(ами), к которым присоединена каждая группа R⁶, образуют необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил;

J является галогеном, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SCH₃, NCH₃, CN, незамещенной С_1-2алифатической группы; две группы J вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или С=О;

m, n, d и p каждый независимо равен 0 или 1;

при условии, что

если R¹, R² и R³ являются Н и Z является связью, тогда Q не является

где Х является -NH-tBu, -NH-фенилом или фенилом;

если R¹ и R² являются Н, R³ является Н, COOEt или COOH и Z является связью, тогда Q не является

если R¹ является I, R² является Н, R³ является Br и Z является NH, тогда Q не является ;

если R¹ и R³ являются Н, R² является Н, Cl, F, Me или CF₃ и Z является NH, тогда Q не является 2-фтор-4-аминофенилом, 2-фтор-4-нитрофенилом или ;

если R¹ и R³ являются Н, R² является Н или Ме и Z является NH, тогда Q не является 2,6-фтор-4-аминофенилом,

если R¹ и R³ являются Н, R² является Ме и Z является NH, тогда Q не является ;

если R¹, R² и R³ являются Н и Z является NH, тогда Q не является 3,5-дифторфенилом, 4-аминофенилом, 4-нитрофенилом, 2-хлор-4-аминофенилом, 2-хлор-4-нитрофенилом, 3,4-метоксифенилом,

если R¹ и R² являются Н, R³ является C(=O)NH₂ и Z является NH, тогда Q не является 2-этилфенилом;

и

если R¹, R² и R³ являются Н и Z является NCH₃, тогда Q не является незамещенным фенилом, 2-фтор-4-аминофенилом, 2-фтор-4-нитрофенилом или .

В другом варианте осуществления в данном изобретении представлено соединение формулы I-а

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Q, R¹, R² и R³ являются такими, как определено для формулы I выше,

при условии, что

если R¹, R² и R³ являются Н, тогда Q не является

где Х является -NH-tBu, -NH-фенилом или фенилом;

если R¹ и R² являются Н, R³ является Н, COOEt или COOH, тогда Q не является

В другом варианте осуществления в данном изобретении представлено соединение формулы I-b

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Q, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше,

и Z' является NH, N(С_1-3алифатической группой) или C=CH₂;

при условии, что

если R¹ является I, R² является Н, R³ является Br и Z' является NH, тогда Q не является ;

если R¹ и R³ являются Н, R² является Н, Cl, F, Me или CF₃ и Z' является NH, тогда Q не является 2-фтор-4-аминофенилом, 2-фтор-4-нитрофенилом или ;

если R¹ и R³ являются Н, R² является Н или Ме и Z' является NH, тогда Q не является 2,6-фтор-4-аминофенилом,

если R¹ и R³ являются Н, R² является Ме и Z' является NH, тогда Q не является ;

если R¹, R² и R³ являются Н и Z' является NH, тогда Q не является 3,5-дифторфенилом, 4-аминофенилом, 4-нитрофенилом, 2-хлор-4-аминофенилом, 2-хлор-4-нитрофенилом, 3,4-метоксифенилом, ;

если R¹ и R² являются Н, R³ является C(=O)NH₂ и Z' является NH, тогда Q не является 2-этилфенилом;

и

если R¹, R² и R³ являются Н и Z' является NCH₃, тогда Q не является незамещенным фенилом, 2-фтор-4-аминофенилом, 2-фтор-4-нитрофенилом или .

В одном варианте осуществления изобретения р равно 0. В другом варианте осуществления R¹ является Н, галогеном, CN, NH₂, NO₂, CF₃, CH₃, NCH₃, OCH₃ или OH. В еще одном варианте осуществления R¹ является Н, галогеном или CF₃. В другом варианте осуществления R¹ является Н.

В одном варианте осуществления d равно 0. В другом варианте осуществления R² является Н, галогеном, CN, NH₂, NO₂, CF₃, CH₃, NCH₃, OCH₃ или OH. В еще одном варианте осуществления R² является Н, галогеном или CF₃. В другом варианте осуществления R² является Н.

В другом варианте осуществления как R¹, так и R² является Н.

В другом варианте осуществления m равно 0 и R³ является Н, галогеном, -CN, -NO₂ или Х. В еще одном варианте осуществления R³ является Н, галогеном или С_1-3алифатической группой. В другом варианте осуществления R³ является Н или Cl.

В другом варианте осуществления m равно 1 и U является необязательно замещенной С_1-3алифатической группой, в которой вплоть до двух метиленовых единиц необязательно заменены 0-2 группами G^U. В другом варианте осуществления G^U выбирают из -NH-, -NR-, -O-, -CO₂-, -OC(O)- или -C(O)-. В другом варианте осуществления Х выбирают из Н, С_1-6алифатической группы, CN, NO₂, S(O)_0-2R или С_1-4галогеналкила. В еще одном варианте осуществления Х является Н, С_1-6алкилом или галогеном. В другом варианте осуществления Х является Н или Cl. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² являются Н и R³ является Н или Cl.

В одном варианте осуществления Z является связью и R³ выбирают из H, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH₂, -N(R')₂, -NO₂, -OR', -CON(R')₂, -COOR', -OH, -SR', -C(R')₂OR₂, -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO₂NH₂, -SO₂N(R')₂ или необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-4алифатической группы, С_1-4алкилокси или -С≡С-С