Антибактериальные хинолиновые производные

Антибактериальные хинолиновые производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолиновым производным, пригодным для лечения бактериальных заболеваний, включающих, но не ограничивающихся ими, заболевания, вызванные патогенными микобактериями, такими как Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.leprae, M.avium и M.marinum, или патогенными стафилококками или стрептококками.

Уровень техники

Mycobacterium tuberculosis является возбудителем туберкулеза (TB), опасной и потенциально смертельной инфекции, распространенной по всему миру. Исследования, проведенные всемирной организацией здравоохранения, свидетельствуют, что каждый год более 8 миллионов людей заражаются TB и ежегодно от туберкулеза умирают 2 миллиона людей. За последнее десятилетие число случаев заражения TB выросло на 20% по всему миру с наибольшей нагрузкой у самых бедных групп населения. Если эта тенденция сохранится, за следующие двадцать лет число случаев заражения TB увеличится до 41%. Через пятьдесят лет после введения эффективной химиотерапии TB остается, после СПИДа, главной инфекционной причиной смертности взрослого населения в мире. Осложнением TB эпидемии является распространение штаммов с множественной лекарственной устойчивостью и смертоносный симбиоз с ВИЧ. В 30 раз более вероятно, что у людей, которые являются ВИЧ- и TB-инфицированными, разовьется активный TB, чем у людей, которые не инфицированы ВИЧ, и TB ответственен за смерть одного из каждых трех человек с ВИЧ/СПИДом по всему миру.

Все существующие подходы к лечению туберкулеза включают комбинацию многочисленных агентов. Например, схемой, рекомендованной министерством здравоохранения США, является комбинация изониазида, рифампицина и пиразинамида в течение двух месяцев с последующим отдельным приемом изониазида и рифампицина в течение дополнительных четырех месяцев. Больные, инфицированные ВИЧ, продолжают прием этих лекарственных средств в течение дополнительных семи месяцев. Что касается пациентов, инфицированных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью M.tuberculosis, к комбинационной терапии добавляют агенты, такие как этамбутол, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, этионамид, циклосерин, ципрофоксацин и офлоксацин. Не существует отдельного агента, который является эффективным в клиническом лечении туберкулеза, равно как и любой комбинации агентов, которая дает возможность проведения терапии в течение периода, продолжительность которого меньше 6 месяцев.

В медицине существует большая потребность в новых лекарственных средствах, которые улучшат общепринятое лечение, обеспечивая режимы приема лекарственных средств, которые облегчат соблюдение режима терапии пациентом и врачом. Более короткие режимы приема лекарственных средств и те из них, что требуют меньшего наблюдения врача, являются лучшим способом достигнуть этого. Самая большая польза от лечения будет получена в течение первых 2 месяцев, в течение интенсивной или бактерицидной фазы, когда даются вместе четыре лекарственных средства; бактериальная нагрузка значительно снижается, и пациенты становятся незаразными. 4-6-месячный курс или стерилизация является фазой, требуемой для того, чтобы уничтожить оставшиеся бациллы и предельно снизить риск рецидива. Сильнодействующее стерилизующее лекарственное средство, которое уменьшает продолжительность лечения до 2 месяцев или менее, было бы чрезвычайно полезно. Также необходимы лекарственные средства, которые облегчат соблюдение режима терапии за счет того, что они требуют меньшего тщательного наблюдения врача. Очевидно, что соединение, которое уменьшает как общую продолжительность лечения, так и частоту приема лекарственного средства, принесло бы наибольшую пользу.

TB эпидемия осложняется все возрастающим числом случаев заражения штаммами с множественной лекарственной устойчивостью или MDR-TB. Вплоть до 4 процентов всех случаев заражения по всему миру рассматриваются как заражение MDR-TB, TB, устойчивым к самым эффективным лекарственным средствам стандарта из четырех лекарственных средств, изониазида и рифампина. MDR-TB является летальным при отсутствии лечения и не может лечиться надлежащим образом с помощью стандартной терапии, поэтому лечение требует приема лекарственных средств «второй линии» вплоть до 2 лет. Эти лекарственные средства часто являются токсичными, дорогими и в малой степени эффективными. В отсутствие эффективной терапии инфицированные MDR-TB пациенты продолжают распространять заболевание, продуцируя новые инфекционные болезни с MDR-TB штаммами. В медицине существует большая потребность в новом лекарственном средстве с новым механизмом действия, которое, вероятно, проявит активность в отношении устойчивых к лекарственным средствам штаммов, в частности MDR штаммов.

Термин "устойчивый к лекарственным средствам", как используется выше и ниже в настоящем изобретении, является термином, понятным специалистам в микробиологии. Микобактерии, устойчивые к лекарственным средствам, являются микобактериями, которые являются больше не чувствительными, по меньшей мере, к одному ранее эффективному лекарственному средству; которые развили способность переносить действие, по меньшей мере, одного ранее эффективного лекарственного средства. Штамм, устойчивый к лекарственным средствам, может передавать эту способность переносить действие лекарственного средства своему потомству. Упомянутая устойчивость может быть результатом случайных генетических мутаций в бактериальных клетках, которая изменяет чувствительность к одному лекарственному средству или различным лекарственным средствам.

MDR туберкулез является особой формой туберкулеза, устойчивого к лекарственным средствам, благодаря бактериальной устойчивости к, по меньшей мере, изониазиду и рифампицину (с или без устойчивости к другим лекарственным средствам), которые являются в настоящее время двумя самыми мощными анти-TB лекарственными средствами. Таким образом, при применении выше и ниже в настоящем изобретении "устойчивый к лекарственным средствам" включает мультирезистентность.

Другим фактором в контроле TB эпидемии является проблема латентного TB. Несмотря на десятилетия проведения программ по борьбе с туберкулезом (TB) около 2 миллиардов людей инфицированы M.tuberculosis, хотя и бессимптомно. Около 10% из этих отдельных лиц подвержены риску развития активного TB в течение их жизни. Всемирной эпидемии TB способствует заражение ВИЧ пациентов TB и появление TB штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (MDR-TB). Реактивация латентного TB является фактором с высокой степенью риска развития заболевания и обуславливает 32% смертей ВИЧ-инфицированных индивидов. Чтобы бороться с TB эпидемией, необходимо открыть новые лекарственные средства, которые могут уничтожать «дремлющие» или латентные бациллы. «Дремлющие» TB могут становиться реактивированными, вызывая заболевание, несколькими факторами, например подавлением иммунитета хозяина при применении иммунодепрессивных лекарственных средств, подобных антителам против фактора некроза опухолей α или интерферона-γ. В случае пациентов, зараженных ВИЧ, единственным профилактическим лечением, пригодным для латентного TB, являются 2-3-месячные режимы приема рифампицина, пиразинамида. Эффективность режима лечения еще не установлена, и, кроме того, продолжительность лечения является важным ограничивающим фактором в среде с ограниченными ресурсами. Следовательно, существует большая необходимость в разработке новых лекарственных средств, которые могут действовать в качестве химиопрофилактических агентов для индивидов, зараженных латентными TB бациллами.

Туберкулезные бациллы проникают в тела здоровых людей при вдыхании; они подвергаются фагоцитозу альвеолярными макрофагами легких. Это приводит к мощному иммунному ответу и образованию гранулем, которые состоят из макрофагов, инфицированных M.Tuberculosis, окруженных T-клетками. После 6-8-недельного периода иммунный ответ хозяина вызывает смерть инфицированных клеток некрозом и накопление казеозного материала с определенными внеклеточными бациллами, окруженными макрофагами, эпителиоидными клетками и слоями лимфоидной ткани на периферии. В случае здоровых индивидов большая часть микобактерий убивается в таком окружении, но небольшая часть бацилл все же выживает, и полагают, что они существуют в нереплицируемом состоянии пониженного метаболизма и являются устойчивыми к уничтожению анти-TB лекарственными средствами, подобными изониазиду. Эти бациллы могут сохраняться в измененной физиологической среде даже в течение жизни отдельного человека без проявления каких бы то ни было клинических симптомов заболевания. Однако в 10% из этих случаев эти латентные бациллы могут реактивироваться, вызывая заболевание. Одной из гипотез о развитии этих устойчивых бактерий является гипотеза о патофизиологической среде при патологических изменениях у человека, а именно пониженном давлении кислорода, ограничении в питательных веществах и кислом pH. Допускают, что эти факторы приводят к тому, что эти бактерии становятся фенотипически толерантными к основным антимикобактериальным лекарственным средствам.

Кроме контроля TB эпидемии, возникла проблема устойчивости к антибиотикам «первой линии». Некоторые важные примеры включают пенициллин-устойчивый Streptococcus pneumoniae, ванкомицин-устойчивые энтерококки, метицилин-устойчивый стафилококк золотистый, полирезистентную сальмонеллу.

Последствия устойчивости к антибиотикам являются серьезными. Инфекции, вызванные устойчивыми микробами, не поддаются лечению, приводя в результате к увеличению продолжительности заболевания и большему риску смерти. Неудачные результаты лечения также приводят к более длительным периодам инфективности, которая увеличивает число инфицированных людей, взаимодействующих в обществе, и, таким образом, подвергает все слои населения риску заражения устойчивыми штаммами.

Больницы являются крайне важным компонентом проблемы антимикробной резистентности по всему миру. Комбинация крайне восприимчивых пациентов, интенсивного и продолжительного антимикробного лечения и перекрестной инфекции привела в результате к инфекциям с чрезвычайно устойчивыми бактериальными патогенными микроорганизмами.

Самолечение противомикробными лекарственными средствами является другим важным фактором, делающим вклад в приобретение устойчивости. Противомикробные лекарственные средства при самолечении могут быть ненужными, часто неадекватно дозируемыми или могут не содержать достаточных количеств активных лекарственных средств.

Приверженность пациента к рекомендованному лечению является другой важной проблемой. Пациенты забывают принять лекарственное средство, прерывают свое лечение, когда начинают чувствовать себя лучше, или могут быть не способны провести полный курс, посредствам чего создается идеальная среда для микробов, скорее для приспособления, чем для уничтожения.

Из-за возникновения резистентности к множеству антибиотиков лечащие врачи борются с инфекциями, для которых не существует эффективной терапии. Распространенность болезни, летальность и финансовые расходы на такие инфекции накладывают на системы медицинского обслуживания по всему миру все возрастающую нагрузку.

Следовательно, существует большая необходимость в новых соединениях для лечения бактериальных инфекций, особенно микобактериальных инфекций, включая латентные микобактериальные инфекции, устойчивые к лекарственным средствам, и также других бактериальных инфекций, особенно инфекций, вызванных устойчивыми бактериальными штаммами.

WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 и WO 2005/075428 описывают определенные замещенные хинолиновые производные, обладающие активностью против микобактерий, в частности против Mycobacterium tuberculosis. WO 2005/117875 описывает замещенные хинолиновые производные, обладающие активностью против устойчивых микобактериальных штаммов.

WO 2006/067048 описывает замещенные хинолиновые производные, обладающие активностью против латентного туберкулеза. Одно конкретное соединение из этих замещенных хинолиновых производных описывается в Science (2005), 307, 223-227, и его способ действия описывается в WO 2006/035051.

Другие замещенные хинолины описываются в US-5965572 (Соединенные Штаты Америки) для лечения устойчивых к антибиотикам инфекций и в WO 00/34265, чтобы ингибировать рост бактериальных микроорганизмов.

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении новыми соединениями, в частности замещенными хинолиновыми производными, обладающими способностью ингибировать бактериальный рост, особенно стрептококков, стафилококков или микобактерий, и, следовательно, пригодными для лечения бактериальных заболеваний, особенно тех заболеваний, которые вызванны патогенными бактериями, такими как Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus или Mycobacterium Tuberculosis (включая латентное заболевание и включая M.tuberculosis штаммы, устойчивые к лекарственным средствам), M.bovis, M.leprae, M.avium и M.marinum.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолиновым производным формулы (Ia) или (Ib):

включая их любые стереохимические изомерные формы, где

p представляет целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

q представляет целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹ представляет водород, циано, формил, карбоксил, галоген, алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галогеналкил, гидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(алкил)амино, аминоалкил, моно- или ди(алкил)аминоалкил, алкилкарбониламиноалкил, аминокарбонил, моно- или ди(алкил)аминокарбонил, арилалкил, арилкарбонил, R^5aR^4aNалкил, ди(арил)алкил, арил, R^5aR^4aN-, R^5aR^4aN-C(=O)- или Het;

R² представляет водород, алкилокси, арил, арилокси, гидрокси, меркапто, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино, пирролидино или радикал формулы , в которой Y представляет CH₂, O, S, NH или N-алкил;

R³ представляет алкил, арилалкил, арил-O-алкил, арилалкил-O-алкил, арил, ариларил, Het, Het-алкил, Het-O-алкил, Het-алкил-O-алкил или .

Каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет водород; алкил; алкилоксиалкил; арилалкил; Het-алкил; моно- или диалкиламиноалкил; бицикло[2.2.1]гептил; Het; арил; или -C(=NH)-NH₂; или

R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 1,1-диоксидтиоморфолинила, азетидинила, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептила, пирролинила, пирролила, имидазолинила, пиразолидинила, 2-имидазолидинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, каждый радикал, необязательно, замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из алкила, галогеналкила, алкилкарбонила, галогена, арилалкила, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, алкилтио, алкилтиоалкила, арила, пиридила, пиримидинила, пиперидинила, необязательно, замещенного алкилом или пирролидинилом, необязательно, замещенного арилалкилом;

R^4a и R^5a вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, 4-тиоморфолино, 2,3-дигидроизоиндол-1-ила, тиазолидин-3-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридила, гексагидро-1Н-азепинила, гексагидро-1Н-1,4-диазепинила, гексагидро-1,4-оксазепинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ила, пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и триазинила, каждый радикал необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из алкила, галогеналкила, галогена, арилалкила, гидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилтиоалкила, арила, пиридила или пиримидинила;

R⁷ представляет водород, галоген, алкил, арил или Het;

R⁸ представляет водород или алкил;

R⁹ представляет оксо; или

R⁸ и R⁹ вместе образуют радикал -CH=CH-N=;

R¹¹ представляет водород или алкил;

арил представляет моноцикл, выбранный из фенила, нафтила, аценафтила или тетрагидронафтила, причем каждый, необязательно, замещают 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбирают из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, C_2-6алкенила, необязательно, замещенного фенилом, галогеналкилом, алкилокси, галогеналкилокси, карбоксилом, алкилоксикарбонилом, аминокарбонилом, морфолинилом или моно- или диалкиламинокарбонилом;

Het представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из N-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила или пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; причем каждый моноциклический и бициклический гетероцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый заместитель независимо выбран из галогена, гидрокси, алкила или алкилокси;

их N-оксидам, их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

При применении в настоящем изобретении подразумевается, что термин "соединения формулы (Ia) или (Ib)" или "соединения согласно настоящему изобретению" также включает их фармацевтически приемлемые соли или их N-оксидные формы или сольваты.

Соединения формулы (Ia) и (Ib) взаимосвязаны в том, например, что соединение согласно формуле (Ib), с R⁹, представляющим оксо, R⁸, представляющим водород, представляет таутомерный эквивалент соединения формулы (Ia) с R², представляющим гидрокси (кето-енольный таутомеризм).

В определении Het подразумевается, что он включает все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1H-пирролил и 2H-пирролил.

Арил или Het, перечисленные в определениях заместителей соединений формулы (Ia) или (Ib) (см., например, R³), как упомянуто выше или ниже в настоящем изобретении, может быть присоединен к остатку молекулы формулы (Ia) или (Ib) через любой кольцевой атом углерода или гетероатом, при необходимости, если не указано обратное. Таким образом, например, когда Het является имидазолилом, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и подобным.

Линии, нарисованные от заместителей к кольцевым системам, показывают, что заместитель может быть присоединен к любому подходящему кольцевому атому.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли, как упоминается выше и ниже в настоящем изобретении, включают терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты, которую соединения формулы (Ia) или формулы (Ib) способны образовывать. Упомянутые соли присоединения кислоты можно получить обработкой основной формы соединений формулы (Ia) или формулы (Ib) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, в частности хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, цикламиновой кислотой, салициловой кислотой, п-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.

Соединения формулы (Ia) или (Ib), содержащие кислые протоны, можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения металла или амина обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подразумевают, что фармацевтически приемлемые соли, как упоминается выше и ниже в настоящем изобретении, также включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения металла или амина (соли присоединения основания), которые соединения формулы (Ia) или (Ib) способны образовывать. Подходящие формы солей присоединения основания включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические соли, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.

И наоборот, упомянутые формы солей присоединения кислоты и основания можно превратить в свободные формы обработкой подходящим основанием или кислотой.

Термин фармацевтически приемлемая соль также включает четвертичные аммониевые соли (четвертичные амины), которые соединения формулы (Ia) или (Ib) способны образовывать при реакции между основным азотом соединения формулы (Ia) или (Ib) и подходящим кватернизующим агентом, такими как, например, необязательно, замещенный C_1-6алкилгалогенид, арилC_1-6алкилгалогенид, C_1-6алкилкарбонилгалогенид, арилкарбонилгалогенид, Het-C_1-6алкилгалогенид или Het-карбонилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Предпочтительно, Het представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из фуранила или тиенила; или бициклический гетероцикл, выбранный из бензофуранила или бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл можно, необязательно, заместить 1, 2 или 3 заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из группы галогена, алкила и арила. Предпочтительно, кватернизующий агент является C_1-6алкилгалогенидом. Можно также использовать другие реагенты с лекго уходящими группами, такими как C_1-6алкилтрифторметансульфонаты, C_1-6алкилметансульфонаты и C_1-6алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичные амины имеют положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Предпочтительно, противоионом является йод. Необходимый противоион можно ввести, используя ионообменные смолы.

Термин сольваты включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые соединения формулы (Ia) или (Ib) способны образовывать, также как их соли. Примерами таких солей являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.

В рамках данной заявки заведомо предполагается, что соединение согласно настоящему изобретению включает все свои стереохимически изомерные формы. Термин "стереохимически изомерные формы", как используется выше и ниже в настоящем изобретении, обозначает все возможные стереоизомерные формы, которыми соединения формулы (Ia) и (Ib) и их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты или физиологически активные производные могут обладать. Если не указано особо, химическая формула соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм.

В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь как цис-, так и транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут обладать E (entgegen) или Z (zusammen) стереохимией при упомянутых двойных связях. Термины цис, транс, R, S, E и Z хорошо известны специалистам в данной области техники.

Очевидно, предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (Ia) и (Ib) включены в объем настоящего изобретения. Особенно интересными являются соединения формулы (Ia) или (Ib), которые являются стереохимически чистыми.

Используя условные обозначения CAS номенклатуры, когда в молекуле присутствует два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, присваивается R или S обозначение (на основании правила последовательности Канна-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, базовый центр. Конфигурацию второго стереогенного центра определяют, используя относительные обозначения [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда определяется как базовый центр и [R*,R*] показывает центры с одинаковой хиральностью и [R*,S*] показывает центры с различной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет S-конфигурацию и второй центр имеет R-конфигурацию, стереохимическое обозначение было бы обозначено как S-[R*, S*]. Если используется "α" и "β": положение самого старшего заместителя при асимметричном атоме углерода в кольцевой системе, имеющей наименьшее кольцевое число, всегда произвольно в "α" положении средней плоскости, определенной кольцевой системой. Положение самого старшего заместителя при другом асимметричном атоме углерода в кольцевой системе относительно положения самого старшего заместителя при реперном атоме обозначается "α", если он на той же самой стороне средней плоскости, определенной кольцевой системой, или "β", если он на противоположной стороне средней плоскости, определенной кольцевой системой.

Когда показана конкретная стереоизомерная форма, это значит, что упомянутая форма практически не содержит, т.е. содержит меньше чем 50%, предпочтительно, меньше чем 20%, более предпочтительно, меньше чем 10%, даже более предпочтительно, меньше чем 5%, более предпочтительно, меньше чем 2% и, самое предпочтительное, меньше чем 1% другого изомера (изомеров). Таким образом, когда соединение формулы (Ia) или (Ib) обозначается, например, как (S), это значит, что соединение практически свободно от (R) изомера.

Соединения обоих формул (Ia) и (Ib) можно синтезировать в виде смесей, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, используя известные в данной области техники методики разделения. Рацемические соединения обоих формул (Ia) и (Ib) можно превратить в соответствующие диастереомерные солевые формы реакцией с подходящими хиральными кислотами. Затем упомянутые диастереомерные солевые формы разделяют, например, избирательной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры высвобождают из этих солей обработкой щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений обеих формул (Ia) и (Ib) включает жидкую хроматографию, используя хиральную неподвижную фазу. Упомянутые стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных соединений при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если требуется конкретный стереоизомер, синтезировать упомянутое соединение стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно применяются исходные соединения в виде чистых энантиомеров.

Предполагается, что таутомерные формы соединений формулы (Ia) или (Ib) включают те соединения формулы (Ia) или (Ib), в которых, например, енольная группа превращается в кето-группу (кето-енольный таутомеризм). Предполагается, что таутомерные формы соединений формулы (Ia) и (Ib) или промежуточных соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения.

Предполагается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (Ia) или (Ib), в которых один или несколько третичных атомов углерода окислены до так называемого N-оксида.

Соединения формулы (Ia) и (Ib) можно превратить в соответствующие N-оксидные формы, используя хорошо известные в данной области техники методики превращения трехвалентного азота в их N-оксидную форму. Упомянутую реакцию N-окисления можно обычно проводить реакцией исходного соединения формулы (Ia) или (Ib) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных и щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислоты или галогензамещенные бензолкарбопероксикислоты, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси этих растворителей.

В рамках данной заявки заведомо предполагается, что соединение согласно настоящему изобретению включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках данной заявки, химический элемент, в частности при упоминании относительно соединений формул (Ia) или (Ib), включает все изотопы и смеси изотопов данного элемента, как встречающиеся в природе, так и искусственно полученные, как в распространенной в природе форме, так и в изотопно-обогащенной форме. В частности, при упоминании водорода также подразумеваются ¹H, ²H, ³H и их смеси; при упоминании углерода также подразумеваются ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C и их смеси; при упоминании азота также подразумеваются ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N и их смеси; при упоминании кислорода также подразумеваются ¹⁴О, ¹⁵O, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O и их смеси; и при упоминании фтора также подразумеваются ¹⁸F, ¹⁹F и их смеси.

Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению заведомо включает соединения с одним или более изотопами одного или более элементов и их смеси, включая радиоактивное соединение, также называемое радиомеченным соединением, в котором один или более нерадиоактивных атомов замещают одним из его радиоактивных изотопов. Термин "радиомеченное соединение" относится к любому соединению формулы (Ia) или (Ib), его фармацевтически приемлемой соли, или его N-оксидной форме, или его сольвату, которое содержит, по меньшей мере, один радиоактивный атом. Например, соединение можно метить позитроном или гамма-излучающими радиоактивными изотопами. Для методик радиолигандного связывания (анализ на связывание с мембранными рецепторами) ³H-атом или ¹²⁵I-атом являются предпочтительными атомами для замещения. Для визуализации чаще всего используемыми позитронно-активными (PET) радиоактивными изотопами являются ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, все из которых получают с помощью ускорителя, и они имеют период полураспада 20, 100, 2 и 10 минут соответственно. Т.к. период полураспада этих радиоактивных изотопов является столь коротким, их применение возможно только в институтах, которые имеют ускоритель на месте для их получения, таким образом, ограничивая их применение. Наиболее широко используемыми из них являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹Tl и ¹²³I. Методы работы с этими радиоактивными изотопами, их производство, выделение и введение в молекулу хорошо известны специалистам.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. Предпочтительно, радиоактивный атом выбирают из группы водорода, углерода и галогена.

В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹C и ¹⁸F.

В рамках данной заявки алкил представляет нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода; или представляет циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода; или представляет циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода, присоединенный к нормальному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему 1-6 атомов углерода; в котором каждый атом углерода может быть, необязательно, замещен циано, гидрокси, C_1-6алкилокси или оксо.

Предпочтительно, алкил представляет нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода; или представляет циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода; в котором каждый атом углерода может быть, необязательно, замещен гидроксилом или C_1-6алкилокси.

Предпочтительно, алкил представляет метил, этил или циклогексилметил, более предпочтительно, метил или этил. Интересным примером осуществления алкила во всех определениях, используемых выше и ниже в настоящем изобретении, является C_1-6алкил, который представляет нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил, пентил, гексил и подобный. Предпочтительной подгруппой C_1-6алкила является C_1-4алкил, который представляет нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий 1-4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил и подобный.

В рамках данной заявки C_2-6алкенил представляет нормальный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий 2-6 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и подобные; C_2-6алкинил представляет нормальный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий 2-6 атомов углерода, содержащий тройную связь, такой как, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и подобные; C_3-6циклоалкил представляет циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода, и является характерным для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила.

В рамках данной заявки галоген представляет заместитель, выбранный из группы фтора, хлора, брома и йода и галогеналкил представляет нормальный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий 3-6 атомов углерода, присоединенный к нормальному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему 1-6 атомов углерода; в котором один или более атомов углерода замещают одним или более атомом галогена. Предпочтительно, галоген представляет бром, фтор или хлор, в частности хлор или бром. Предпочтительно, галогеналкил представляет полигалогенC_1-6алкил, который определяют, как моно- или полигалогензамещенный C_1-6алкил, например метил с одним или более атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и подобные. В случае когда к алкильной или C_1-6алкильной группе в определении галогеналкила или полигалогенC_1-6алкила присоединяют более одного атома галогена, они могут быть одинаковыми или различными.

Первый вариант осуществления настоящего изобретения, представляющий интерес, относится к соединению формулы (Ia) или (Ib)

включая его любые стереохимически изомерные формы, в которых

p представляет целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

q представляет целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

R¹ представляет водород, циано, формил, карбоксил, галоген, алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галогеналкил, гидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, -C=N-OR¹¹, амино, моно- или ди(а