4, 5-дигидро-[1, 2, 4]триазоло[4, 3-f]птеридины в качестве ингибиторов протеинкиназы plk1 для лечения пролиферативных заболеваний

4, 5-дигидро-[1, 2, 4]триазоло[4, 3-f]птеридины в качестве ингибиторов протеинкиназы plk1 для лечения пролиферативных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки США № 60/791327, поданной 12 апреля 2006 г., и заявки США № 60/838720, поданной 18 августа 2006 г., каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов протеинкиназ. Изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения по изобретению, и способы применения композиций при лечении различных заболеваний. Изобретение также обеспечивает способ получения соединений изобретения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В последние годы поиску новых терапевтических агентов значительно способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним важным классом ферментов, который был объектом интенсивных исследований, являются протеинкиназы.

Протеинкиназы представляют собой большое семейство структурно-родственных ферментов, которые ответственны за контроль различных процессов трансдукции сигнала в клетке (см. Hardie, G. и Hanks, S. The Protein Kinase Fact Book, I и II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Считают, что протеинкиназы происходят от общего наследуемого гена вследствие сохранения их структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат схожий 250-300 аминокислотный каталитический домен. Киназы могут быть классифицированы в семейства в зависимости от субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.). Были определены мотивы последовательностей, которые, в большинстве случаев, соответствуют каждому из этих семейств киназ (например, см. Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton и др., Science. 1991, 253, 407-414; Hiles и др., Cell. 1992, 70, 419-429; Kunz и др., Cell. 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos и др., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).

В основном, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигнала посредством переноса фосфорила от нуклеозидтрифосфата к белковому акцептору, который включен в пути передачи сигнала. Данный процесс фосфорилирования выступает в качестве молекулярного переключателя, который может модулировать или регулировать биологическую функцию белка мишени. В конечном счете, данный процесс фосфорилирования запускается в ответ на различные внеклеточные и другие стимулы. Примеры такого рода стимулов включают стрессовые сигналы окружающей среды и химические стрессовые сигналы (например, шок, тепловой шок, ультрафиолетовое излучение, бактериальные эндотоксины и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1), и фактор некроза опухолей альфа (TNF-a), и факторы роста (например, гранулоцит макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-CSF), и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные стимулы могут влиять на один или несколько клеточных ответов, связанных с ростом клеток, миграцией, дифференцировкой, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, мышечным сокращением, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка, выживанием и регуляцией клеточного цикла.

Множество заболеваний связано с аномальным клеточным ответом, вызванным процессом, опосредованным протеинкиназой, как описано выше. Данные заболевания включают, но не ограничиваются этим, рак, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, болезни костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и гормонозависимые заболевания. В связи с этим, в медицинской химии были предприняты значительные попытки по поиску ингибиторов киназ, которые являются эффективными терапевтическими агентами.

Киназы типа Поло (Plk) относятся к семейству серин/треонин киназ, которые являются высококонсервативными у представителей разных видов, от дрожжей до человека (описано Lowery DM и др., Oncogene. 2005, 24; 248-259). Plk киназы играют множественные роли в клеточном цикле, включая контроль за началом и развитием митоза.

Plk1 являются наиболее изученным из членов семейства Plk. Plk1 широко экспрессирован и наиболее часто встречается в тканях с высокими митотическим индексом. Белковые уровни Plk1 возрастают и достигают пика во время митоза (Hamanaka, R и др., J Biol Chem. 1995, 270, 21086-21091). Описанными субстратами Plk1 являются все молекулы, которые известны как регуляторы при вхождении в митоз и его развитии, и включают CDC25C, циклин В, р53, АРС, BRCA2 и протеасому. Plk1 активируется при различных видах рака, и уровни экспрессии коррелируют с тяжестью заболевания. (Macmillan, JC и др., Ann Surg Oncol. 2001, 8, 729-740). Plk1 является онкогеном и может трансформировать NIH-3Т3 клетки (Smith, MR и др., Biochem Biophys Res Commun. 1997, 234, 397-405). Элиминация или ингибирование Plk1 посредством siRNA, антисмысловой конструкции, микроинъекции антител или трансфекции доминантной негативной конструкции Plk1 в клетки уменьшает пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток in vitro (Guan, R и др., Cancer Res. 2005, 65, 2698-2704; Liu, X и др., Proc Natl Acad Sci USA 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y и др., Worl J Gastroenterol. 2005, 11, 4596-4599l; Lane, HA и др., J Cell Biol. 1996, 135, 1701-1713). Опухолевые клетки, у которых был элиминирован Plk1, проявляют активированное состояние перехода от метафазы к анафазе и имеют дефекты при образовании веретена, в расположении и разделении хромосом и в цитокинезе. Описанное понижение выживаемости является результатом индукции апоптоза. С другой стороны показано, что нормальные клетки сохраняют уровень выживаемости при элиминации Plk1. Понижение уровня Plk1 in vivo посредством siRNA или при использовании доминантных негативных конструкций приводит к ингибированию роста или к регрессии опухолей в ксенотрансплантатных моделях.

Plk2 главным образом экспрессируется во время фазы G1 клеточного цикла и локализуется в центросоме интерфазных клеток. Plk2 нокаутированные мыши нормально развиваются, способны к деторождению и имеют нормальный уровень выживаемости, однако примерно на 20% меньше по сравнению с диким типом. Клетки нокаутированных животных медленнее проходят через клеточный цикл по сравнению с обычными мышами. (Ma, S и др., Mol Cell Biol. 2003, 23, 6936-6943). Элиминация Plk2 посредством siRNA или трансфекции мутантных неактивных киназ в клетки приводит к блокированию дупликации центриоли. Деактивация Plk2 также делает чувствительными опухолевые клетки к таксолу и стимулирует митотическую катастрофу, в частичности посредством супрессии р53 ответа (Burns TF и др., Moll Cell Biol. 2003, 23, 5556-5571).

Plk3 экспрессируется в ходе клеточного цикла, и его концентрация увеличивается от стадии G1 до митоза. Экспрессия активируется в высокопролиферирующих опухолях яичников и клетках рака груди, и это можно рассматривать как прогноз ухудшения состояния (Weichert, W и др. Br J Cancer. 2004, 90, 815-821; Weichert, W и др., Vichows Arch. 2005, 446, 442-450). Считается, что кроме регуляции митоза Plk3 включен в процесс фрагментации аппарата Гольджи в ходе клеточного цикла и в ходе формирования ответа на повреждение ДНК. Описано, что ингибирование Plk3 посредством доминантной негативной экспрессии вызывает р53-независимый апоптоз после повреждения ДНК и подавляет образование колоний опухолевых клеток (Li, Z и др., J Biol Chem. 2005, 280, 16843-16850).

Plk4 структурно сильнее отличается от других членов семейства Plk. Элиминация данной киназы вызывает апоптоз в раковых клетках (Li, J и др., Neoplasia. 2005, 7, 312-323). Plk4 нокаутированные мыши приостанавливаются в развитии при Е7.5 с высокой фракцией клеток в стадии митоза и частично сегрегированными хромосомами (Hudson, JW и др., Current Biology. 2001, 11, 441-446).

Молекулы семейства протеинкиназ вовлечены в процесс роста раковых клеток, пролиферации и выживаемости. В связи с этим существует большая потребность в разработке соединений, пригодных в качестве ингибиторов протеинкиназ. Доказательство того, что Plk киназы вовлечены в процесс деления клетки в качестве неотъемлемых составляющих, является убедительным. Блокирование клеточного цикла является клинически признанным подходом для ингибирования пролиферации и выживаемости опухолевых клеток. Следовательно, было бы желательно разработать соединения, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ семейства Plk (например, Plk1, Plk2, Plk3 и Plk4), которые будут ингибировать пролиферацию и уменьшать выживаемость опухолевых клеток, в особенности для важных медицинских целей разработки новых методов лечения рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где:

Кольцо А является 5-членным гетероарильным кольцом, где кольцо, необязательно, замещено С_1-6 галогеналкилом, галогеном, NO₂, -ОН, -CN или, необязательно, замещенным С_1-6 алкилом;

Х¹ является связью, -О-, NR⁸-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R¹ является Н, С_1-10 алифатической, С_3-10 циклоалифатической, С_6-10 арильной, 5-10-членной гетероарильной группой или 3-10-членным гетероциклилом, где R¹, необязательно, замещен 0-5 J¹;

каждый R² и R³ независимо является Н, C_1-10 алифатической или C_3-10 циклоалифатической группой, где каждый R² и R³ независимо и необязательно замещен 0-5 J² и J³ соответственно, или

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, где указанное моноциклическое кольцо, образованное R² и R³, необязательно замещено 0-4 J²³;

R⁴ является Н, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR`, C_1-10 алифатической, C_3-10 циклоалифатической группой, С_6-10 арилом, С_5-10 гетероарилом, 3-10-членным гетероциклилом, (С_1-6 алифатической)-(С_3-10 циклоалифатической) группой или (С_1-6 алифатической)-(5-10-членной гетероарильной) группой, где указанный R⁴, необязательно, замещен 0-5 J⁴;

R⁸ является Н, C_1-6 алифатической, C_3-8 циклоалифатической группой, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR`;

каждый J¹ независимо является С_1-6 галогеналкилом, галогеном, NO₂, CN, Q или -Z-Q, или две J¹, взятые вместе, необязательно, могут образовывать =О;

каждый Z независимо является С_1-6 алифатической группой, в которой 0-3 -СН₂- звеньев в указанной С_1-6 алифатической группе необязательно заменены на -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)- или -S(O)₂-, где любое из незамененных -СН₂- звеньев в указанной С_1-6 алифатической группе необязательно замещено 0-2 J^z;

каждый Q независимо является Н, С_1-6 алифатической группой, 3-8-членным ароматическим или неароматическим моноциклическим кольцом, имеющим 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, или 8-12-членной ароматической или неароматической бициклической системой, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, где каждый Q необязательно замещен 0-5 J^Q;

каждый J² и J³ независимо является С_1-6 алифатической группой, С_3-6 циклоалифатической группой или -(С_1-4 алкил)_n- V¹, где

n является 0 или 1,

каждый V¹ независимо является галоген(С_1-4 алифатической группой), -О(галогенС_1-4 алифатической группой), галогеном, NO₂, CN, OH, OR``, SH, SR``, NH₂, NHR``, N(R``)₂, COH, COR``, CO<sub>2</sub>H, CO<sub>2</sub>R``, CONH₂, CONHR``, CONR``₂, OCOR``, OCONH<sub>2</sub>, OCONHR``, OCON(R``)<sub>2</sub>, NHCOR``, NR``COR``, NHCO₂R``, NR``CO₂R``, NHCO<sub>2</sub>H, NR``CO₂H, NHCONH₂, NHCONHR``, NHCON(R``)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR``, SO<sub>2</sub>N(R``)₂, NHSO₂R``, NR``SO₂R``, или

V¹ является циклической группой, выбранной из С_3-6 циклоалифатической группы, фенила, 5-6-членного гетероарила или 3-6-членного гетероциклила, где указанная циклическая группа необязательно замещена 0-3 J^V;

каждый R`` независимо является незамещенной С_1-4 алифатической группой, или две одинаковые J² и J³, присоединенные к одному и тому же атому, вместе могут необязательно образовывать =О;

каждый J^Z и J^V независимо является галогеном, С_1-6 алифатической группой, С_3-6 циклоалифатической группой, NO₂, CN, OH, NH₂, NH(С_1-4 алифатической группой), N(С_1-4 алифатической группой)₂, -О(С_1-4 алифатической группой), -CO₂H, -СО₂(С_1-4 алифатической группой), -О(галоген С_1-4 алифатической группой) или галоген(С_1-4 алифатической группой);

каждый J^Q, J⁴ и J²³ независимо является -M или -Y-M;

каждый Y независимо является ненасыщенной С_1-6 алифатической группой, в которой 0-3 -СН₂- звеньев в указанной С_1-6 алифатической группе необязательно заменены на -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

каждый М независимо является Н, С_1-6 алифатической группой, С_3-6 циклоалифатической группой, галоген(С_1-4 алифатической группой), О(галоген С_1-4 алифатической группой), 3-6-членным гетероциклилом, галогеном, NO₂, CN, OH, OR`, SH, SR`, NH₂, NHR`, N(R`)₂, COH, COR`, CO<sub>2</sub>H, CO<sub>2</sub>R`, CONH₂, CONHR`, CONR<sub>2</sub>`, OCOR`, OCONH<sub>2</sub>, OCONHR`, OCON(R`)<sub>2</sub>, NHCOR`, NR`COR`, NHCO₂R`, NR`CO₂R`, NHCO<sub>2</sub>H, NR`CO₂H, NHCONH₂, NHCONHR`, NHCON(R`)₂, SO₂NH₂, SO₂NHR`, SO<sub>2</sub>N(R`)₂, NHSO₂R` или NR`SO₂R`;

каждый R независимо является Н или ненасыщенной С_1-6 алифатической группой; и

каждый R` независимо является С<sub>1-6</sub> алифатической группой, или две R` группы вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-1 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S.

Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными ингибиторами протеинкиназ. В некоторых вариантах, данные соединения являются эффективными ингибиторами PLK протеинкиназ; в некоторых вариантах являются ингибиторами PLK1 протеинкиназ. Как определено в данном описании, данные соединения обладают формулой I или являются ее фармацевтически приемлемыми солями.

Данные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения или предупреждения различных заболеваний, расстройств или состояний, включая, но не ограничиваясь ими, аутоиммунные, воспалительные, пролиферативные или гиперпролиферативные заболевания, нейродегенеративные заболевания или заболевания, опосредованные расстройством иммунитета. Также, соединения по настоящему изобретению являются пригодными для изучения киназ в биологических и патологических процессах; изучения внутриклеточных путей трансдукции сигнала, опосредованного такими киназами; и сравнительного исследования новых ингибиторов киназ.

Соединения по настоящему изобретению включают такие, которые описаны в данном описании, и далее представлены раскрываемыми в данном описании классами, подклассами и конкретными представителями (см., например, Варианты 1-22). Используемые в данном описании следующие определения следует применять, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения, химические элементы называются в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and physics, 75^th Ed. Кроме этого общие принципы органической химии описаны в “Organic Chemistry”, Tomas Sorrell, University Science Books, Sauslito: 1999 и “March`s Advanced Organic Chemistry” 5^th Ed., под редакцией: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых таким образом включено посредством ссылки.

Используемые в данном описании определенные числовые диапазоны атомов включают любое целое число в этом диапазоне. Например, группа, имеющая от 1-4 атомов, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.

Как описывается в данном описании, соединения настоящего изобретения необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, например, такими как в общем приведено выше, или могут быть представлены определенным классом, подклассом и конкретными представителями соединений по изобретению. Следует понимать, что фраза «необязательно замещен» используется в том же смысле, что и фраза «замещен или незамещен». В основном, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, относится к замещению водородного радикала в данной структуре на радикал определенного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель при каждом положении группы, способном к замещению, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, то при каждом положении, заместители могут быть как одинаковыми, так и различными. Предусматриваемые настоящим изобретением комбинации заместителей предпочтительно являются такими, что приводят к образованию стабильных или практически осуществимых с химической точки зрения соединений.

Используемый в данном описании термин «стабильные» относится к соединениям, которые в значительной степени не изменяются при условиях, необходимых для их получения, определения, выделения, очистки и применения для одной или нескольких описанных здесь целей. В некоторых вариантах, стабильными соединениями или практически осуществимыми соединениями с химической точки зрения являются такие, которые в значительной степени не изменяются при хранении при 40°С или ниже, в отсутствие влаги или других химически активных условий в течение, по крайней мере, недели.

Используемые в данном описании термины «алифатический» или «алифатическая группа» означают прямолинейную (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности и которая имеет одно место присоединения к остальной молекуле.

Если не определено иначе, алифатические группы содержат от 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатическая группа содержит 1-10 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатическая группа содержит 1-8 алифатических атомов углерода. В некоторых других вариантах, алифатическая группа содержит 1-6 алифатических атомов углерода, и в других вариантах, алифатическая группа содержит 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил.

Термины «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «карбоциклил», или «циклоалкил») относятся к моноциклическому С_3-8 углеводороду или бициклическому С_8-12 углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности, но не является ароматическим, который имеет одно место присоединения к остальной молекуле, где любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической системе содержит 3-7 членов в кольце. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваются ими, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклогексил, циклопентил и циклобутил.

Используемые в данном описании термины «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означают неароматическую, моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, в которой один или несколько членов колец являются независимо выбранным гетероатомом. В некоторых вариантах «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» имеют 3=14 членов кольца, где одним или более членов кольца является гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов кольца.

Подходящие гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3- тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2- пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2- тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Циклические группы (например, циклоалифатические и гетероциклические) могут быть линейно конденсированными, связанными через мостик или спироциклическими.

Термин «гетероатом» означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизированную форму любого основного азота или способного к замещению азота гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Используемый в данном описании термин «ненасыщенный» означает, что остаток имеет одно или несколько звеньев ненасыщенности.

Используемый в данном описании термин «неароматический» описывает кольца, которые являются либо насыщенными, либо частично ненасыщенными.

Используемые в данном описании термины «алкокси» или «тиоалкил» относятся к алкильной группе, как определено ранее, присоединенной через атом кислорода («алкокси») или атом серы («тиоалкил»).

Термины «галогеналкил», «галогеналкенил», «галогеналифатическая группа» и «галогеналкокси» означают алкил, алкенил или алкоксил соответственно, замещенные одним или несколькими атомами галогена.

Термины «галоген», «гало» и «гал» означают F, Cl, Br или I.

Термин «арил», используемый самостоятельно или как часть большего остатка, как, например, «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклической, бициклической и трициклической системе колец, имеющей всего от пяти до четырнадцати членов колец, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «арил» может быть использован наряду с термином «арильное кольцо».

Термин «гетероарил», используемый самостоятельно или как часть большего остатка, как, например, «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклической, бициклической и трициклической системе колец, имеющей всего от пяти до четырнадцати членов колец, где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по крайней мере, одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. Термин «гетероарил» может быть использован наряду с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматическая группа». Подходящие гетероароматические кольца включают, но не ограничиваются ими, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил, (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Используемые в данном описании термины «блокирующая группа» или «защитная группа» являются взаимозаменяемыми и относятся к временно используемым агентам для блокирования одной или нескольких необходимых функциональных групп в соединении с несколькими реакционноспособными центрами. В некоторых вариантах, защитные группы обладают одной, или несколькими, или, предпочтительно, всеми следующими характеристиками: а) селективно вводятся по функциональной группе, с хорошим выходом давая защищенный субстрат, который является b) стабильным к реакциям, протекающим по одному или нескольким другим реакционноспособным центрам; и с) селективно удаляются с хорошим выходом под действием реагентов, которые не атакуют регенерированную, деблокированную функциональную группу. Для специалиста в области техники будет ясно, что в некоторых случаях реагенты не воздействуют на другие реакционноспособные группы в соединении. В других случаях, реагенты также могут реагировать с другими реакционноспособными группами в соединении. Примеры защитных групп подробно описаны в Greene, T. W., Wuts, P. G в “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (и другие издания книги), которая включена в данное описание посредством ссылки. Используемый в данном описании термин «защитная группа атома азота» относится к агентам, используемым для временной защиты одного или нескольких требуемых азотных реакционных центров в многофункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы атома азота также обладают указанными выше характеристиками, и некоторые примеры защитных групп атома азота также подробно описаны в Главе 7 в Greene, T. W., Wuts, P. G в “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки.

В некоторых вариантах алкильная или алифатическая цепь необязательно может быть заменена на другой атом или группу. Это означает, что метиленовое звено алкила или алифатической цепи необязательно заменено на указанный другой атом или группу. Примеры таких атомов или групп могут включать, но не ограничиваться ими, -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN), -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -SO- -или -SO₂-. Данные атомы или группы могут быть объединены для образования больших групп. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO₂-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, NRC(O)NR-, -OC(O)NR- или -NRSO₂NR-, где R является таким, как определено здесь.

Если специально не указанно, необязательные замены приводят к химически стабильному соединению. Необязательные замены могут быть как внутри цепи, так и в конце цепи; например, как в месте присоединения и/или также в конце цепи. Две необязательные замены могут быть рядом друг с другом в цепи, если это приводит к химически стабильному соединению. Необязательные замены могут полностью заменить все атомы углерода в цепи. Например, С₃ алифатическая группа может быть необязательно заменена группами -NR-, -C(O)- и -NR-, давая -NRC(O)NR- (мочевину).

Если не указано иное, при замене в концевом положении, замененный атом присоединен к Н в конце цепи. Например, если -СН₂-СН₂-СН₃ необязательно заменена на -О-, то результирующим соединением может быть -ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН₃ или -СН₂СН₂ОН.

Если не указано иное, то подразумевается, что приведенные в данном описании структуры также включают все изомеры (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и ротационные формы структуры). Например, настоящее изобретение включает R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры при двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Как будет понятно специалисту в данной области техники, заместитель может свободно вращаться вокруг любой способной к вращению связи. Например, заместитель, показанный как , также представляет и .

Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные или ротационные смеси настоящих соединений включены в объем изобретения.

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений изобретения включены в объем изобретения.

Кроме этого, если не указано иначе, подразумевается, что приведенные здесь структуры также включают соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данную структуру за исключением того, что водород заменен на дейтерий или тритий или углерод заменен на обогащенные углеродные атомы ¹³С- или ¹⁴С-, включены в объем изобретения. Например, такие соединения являются пригодными в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических анализах.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в свободной форме для лечения или, при необходимости, в виде фармацевтически приемлемой соли.

Используемый в данном описании термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соединению, которое является пригодным для применения по предлагаемому назначению. В некоторых вариантах соли являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и являются сопоставимыми с приемлемым соотношением преимущество/риск. В других вариантах, соли могут быть пригодными для применений в анализах in vitro, кинетических исследованиях, кристаллографических исследованиях и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в области техники. Например, S. M. Berge и др. подробно описывают пригодные соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают такие, которые получены из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Данные соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений. Соли, образующиеся при добавлении кислоты, могут быть получены посредством 1) реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения образовавшейся таким образом соли.

Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других способов, используемых в данной области техники, например с помощью ионного обмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюколат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоционат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, соли валериановой кислоты и т.п. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄ соли. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп описанных в данном описании соединений. С помощью такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Основно-аддитивные соли могут быть получены посредством 1) реакции очищенного соединения в форме кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения образовавшейся таким образом соли. Основно-аддитивные соли включают соли щелочных или щелочноземельных металлов. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соответствующие нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и амино катионы, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат. При получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений для получения соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей или основно- или кислотно-аддитивных солей, могут применяться другие кислоты и основания, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми.

Используются следующие аббревиатуры:

LG	уходящая группа
TBTUO	-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N`,N`-тетраметилуронийтетрафторборат
DMSO	диметилсульфоксид
DMA	диметилацетамид
TCA	трихлоруксусная кислота
ATP	аденозинтрифосфат
DEAD	диэтилазодикарбоксилат
HEPES	4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота
BSA	бычий сывороточный альбумин
DTT	дитиотриетол
MOPS	4-морфолинпропансульфокислота
NMR	ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
HPLC	высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
LCMS	жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим детектированием
TLC	тонкослойная хроматография
Rt	время удерживания

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых аспектах, изобретение обеспечивает соединения формулы I или фармацевтически приемлемые соли, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ

где:

Кольцо А является 5-членным гетероарильным кольцом, где кольцо необязательно замещено С_1-6 галогеналкилом, галогеном, NO₂, -ОН, -CN или необязательно замещенным С_1-6 алкилом;

Х¹ является связью, -О-, NR⁸-, -S-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R¹ является Н, С_1-10 алифатической, С_3-10 циклоалифатической, С_6-10 арильной, 5-10-членной гетероарильной группой или 3-10-членным гетероциклилом, где R¹ необязательно замещен 0-5 J¹;

Каждый R² и R³ независимо является Н, C_1-10 алифатической или C_3-10 циклоалифатической группой, где каждый R² и R³ независимо необязательно замещен 0-5 J² и J³ соответственно, или

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, где указанное моноциклическое кольцо, образованное R² и R³, необязательно замещено 0-4 J²³;

R⁴ является Н, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR`, C_1-10 алифатической, C_3-10 циклоалифатической группой, С_6-10 арилом, С_5-10 гетероарилом, 3-10-членным гетероциклилом, (С_1-6 алифатической)-(С_3-10 циклоалифатической) группой или (С_1-6 алифатической)-(5-10-членной гетероарильной) группой, где указанный R⁴ необязательно замещен 0-5 J⁴;

R⁸ является Н, C_1-6 алифатической, C_3-8 циклоалифатической группой, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR`;

каждый J¹ независимо является С_1-6 галогеналкилом, галогеном, NO₂, CN, Q или -Z-Q, или две J¹, взятые вместе, необязательно могут образовывать =О;

каждый Z независимо является С_1-6 алифатической группой, в которой 0-3 -СН₂- звеньев в указанной С_1-6 алифатической группе необязательно заменены на -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S(O)- или -S(O)₂-, где любое из незамененных -СН₂- звеньев в указанной С_1-6 алифатической группе необязательно замещено 0-2 J^z;

каждый Q независимо является Н, С_1-6 алифатической группой, 3-8-членным ароматическим или неароматическим моноциклическим кольцом, имеющим 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, или 8-12-членной ароматической или неароматической бициклической системой, имеющей 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, где каждый Q необязательно замещен 0-5 J^Q;

каждый J² и J