Карбоциклические и гетероциклические арилсульфоны, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора -секретазы

Карбоциклические и гетероциклические арилсульфоны, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора -секретазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,в которой Х выбран из группы, состоящей из -C(R¹)₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -NR¹-;каждый R¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила;каждый из R², R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) алкила, (3) -OR⁵, (4) алкилен-OR⁵, (5) -алкилен-R⁶, (6) -С(O)O-алкила, (7) -алкилен-С(O)O-алкила, (8) -алкилен-R⁸, (9) -NHR⁵, (10) -N(R⁵)₂, (11) алкенила, (12) -NH-R⁸, (13) -NH-СН(С(O)O(С₁-С₆)алкил)-алкилен-O-алкилен-R⁶, (14) -NHCH(С(O)O(С₁-С₆)алкил)-алкилен-ОН, (15) -NH-C(O)-алкенила и (16) -N(С₁-С₆алкил)С(O)-алкенила; илиR² и R³, или R² и R⁴, или R³ и R⁴ совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 7 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота или кислорода, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L³; ипри условии, что если Х представляет собой -O-, a m равно 1, то, по меньшей мере, один из R², R³ или R⁴ не является Н;каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) (С₁-С₆)алкила, (3) гидроксизамещенного алкила, (4) R⁶, (5) R⁷, (6) -C(O)-(С₁-С₆)алкила, (7) -С(O)-(С₁-С₆)галогеналкила, (8) -C(O)-R⁶, (9) -C(O)-R⁷, (10) -С(O)NH-(С₁-С₆)алкила, (11) -С(O)N((С₁-С₆)алкила)₂, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (12) -S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (13) -S(O)₂-(С₁-С₆)галогеналкила, (14) -S(O)₂-R⁶, (15) -S(O)₂-R⁷, (16) -S(O)₂-R⁸, (17) -алкилен-С(O)-(С₁-С₆)алкила, (18) -алкилен-С(O)-(С₁-С₆)галоген-алкила, (19) -алкилен-С(O)-R⁶, (20) -алкилен-С(O)-R⁷, (21) -алкилен-S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (22) -алкилен-S(O)₂-(С₁-С₆)галогеналкила, (23) -алкилен-S(O)₂-R⁶, (24) -алкилен-S(O)₂-R⁷, (25) -алкилен-S(O)₂-R⁸, (26) -алкилен-NHC(O)-(С₁-С₆)алкила, (27) -алкилен-NHC(O)-(С₁-С₆)галогеналкила, (28) -алкилен-NHC(O)-R⁶, (29) -алкилен-NHC(O)-R⁷, (30) -алкилен-NHS(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (31) -алкилен-NHS(O)₂-(С₁-С₆)галогеналкила, (32) -алкилен-NHS(O)₂-R⁶, (33) -алкилен-NHS(O)₂-R⁷, (34) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С₁-С₆)алкила, (35) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С₁-С₆)галогеналкила, (36) -алкилен-N(алкил)С(O)-R⁶, (37) -алкилен-N(алкил)С(O)-R⁷, (38) -алкилен-N(алкил)S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (39) -алкилен-N(алкил)S(O)₂-(С₁-С₆)галоген-алкила, (40) -алкилен-N(алкил)S(O)₂-R⁶, (41) -алкилен-N(алкил)S(O)₂-R⁷, (42) -алкилен-С(O)-NH-(С₁-С₆)алкила, (43) -алкилен-C(O)-NHR⁶, (44) -алкилен-С(O)-NHR⁷, (45) -алкилен-S(O)₂NH-(С₁-С₆)алкила, (46) -алкилен-S(O)₂NH-R⁶, (47) -алкилен-S(O)₂NH-R⁷, (48) -алкилен-С(O)-N((С₁-С₆)алкила)₂, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (49) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R⁶, (50) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R⁷, (51) -алкилен-S(O)₂N((С₁-С₆)алкила)₂, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (52) -алкилен-S(O)₂N(алкил)-R⁶, (53) -алкилен-S(O)₂N(алкил)-R⁷, (54) -алкилен-ОН, (55) -алкилен-ОС(O)-NH-алкила, (56) -алкилен-OC(O)NH-R⁸, (57) -алкилен-CN, (58) -R⁸, (59) -алкилен-SH, (60) -алкилен-S(O)₂-NH-R⁸, (61) -алкилен-S(O)₂-алкилен-R⁶, (62) замещенного галогеном алкилена, (63) -C(O)OR⁸, (64) -С(O)O(С₁-С₆)алкила, (65) -C(O)R⁸, (66) -С(O)-алкилен-O-(С₁-С₆)алкила, (67) -C(O)NH₂, (68) -алкилен-O-(С₁-С₆)алкила, (69) -алкилен-R⁸, (70) -S(O)₂-галоген(С₁-С₆)алкила, (71) гидроксизамещенного галоген(С₁-С₆)алкила, (72) -алкилен-NH₂, (73) -алкилен-NH-S(O)₂-R⁸, (74) -алкилен-NH-С(O)-R⁸, (75) -алкилен-NH-С(O)O-(С₁-С₆)алкила, (76) -алкилен-O-С(O)-(С₁-С₆)алкила, (77) -алкилен-O-S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (78) -алкилен-R⁶, (79) -алкилен-R⁷, (80) -алкилен-NH-С(О)-NH-(С₁-С₆)алкила, (81) -алкилен-N(S(O)₂ галоген(С₁-С₆)алкила)₂, причем каждый -S(O)₂ галоген(С₁-С₆)алкильный фрагмент выбран независимо, (82) -алкилен-N((С₁-С₆)алкил)S(O)₂R⁸, (83) -алкилен-ОС(O)-N(алкила)₂, причем каждый алкил выбран независимо, (84) -алкилен-NH-(С₁-С₆)алкила, (85) -С(O)-алкилен-С(O)O-(С₁-С₆)алкила, (86) -С(O)-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, (87) -С(O)-алкилен-R⁶, (88) -C(O)-NH-R⁸, (89) -C(O)-NH-R⁶, (90) -C(O)-NH-алкилен-R⁶, (91) -С(O)-алкилен-NH-S(O)₂-галоген(С₁-С₆)алкила, (92) -С(O)-алкилен-NH-C(O)-O-(C₁-C₆)алкила, (93) -С(O)-алкилен-NH₂, (94) -С(O)-алкилен-NH-S(O)₂-R⁸, (95) -С(O)-алкилен-NH-S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (96) -C(O)-алкилен-NH-C(O)-(C₁-C₆)алкила, (97) -С(O)-алкилен-N(S(O)₂(С₁-С₆)алкила)₂, причем каждый -S(O)₂(С₁-С₆)алкильный фрагмент выбран независимо, (98) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-NH-(С₁-С₆)алкила, (99) -алкилен-O-R⁶, (100) -алкилен-R⁷, (101) -С(O)ОН, (102) -алкилен-N(S(O)₂(С₁-С₆)алкила)₂, (103) -алкилен-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, (104) галогеналкила, (105) галогена, (106) -алкилен-С(O)-NH₂, (107) =N-O-(C₁-C₆)алкила, (108) =N-O-алкилен-R⁶, (109) =N-O-алкенила, (110) =N-O-R⁶, (111) -N-NH-S(O)₂-R⁶, (112) алкенила, (113) =R⁸, (114) -O-C(O)-R⁹, (115) -O-C(O)-(C₁-С₆)алкила, (116) -CN;R⁶ выбран из группы, состоящей из незамещенного (С₆-С₁₄)арила, (С₆-С₁₄)арила, замещенного одной или несколькими группами L¹, незамещенного (С₅-С₁₄)гетероарила и (С₅-С₁₄)гетероарила, который означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 9 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота, кислорода или серы, одного или в сочетании, замещенного одной или несколькими группами L¹;R⁷ выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, который означает неароматическую моноциклическую систему, содержащую в кольце от около 4 до около 6 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота или кислорода, замещенного одной или несколькими группами L²;R⁸ выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L³;Ar выбран из группы, состоящей из (а) незамещенного арила, (b) арила, замещенного одной или несколькими группами L¹, (с) незамещенного пиридила и (d) пиридила, замещенного одной или несколькими группами L¹;каждая группа L¹ независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN, -CF₃, -O-(С₁-С₆)алкила, -O-(галоген(С₁-С₆)алкила), -алкилен-ОН(-CH₂OH);каждая группа L² независимо выбрана из группы, состоящей из (а) -ОН, (b) алкила, (с) алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и (d) пиперидила;каждая группа L³ независимо выбрана из группы, состоящей из -CN, =O, R⁵, -OR⁵; =N-R⁵ и -N(R⁵)₂;n равно 0, 1, 2 или 3; иm равно 0, 1 или 2; ипри условии, что в составе заместителя -OR⁵ фрагмент R⁵ и атом кислорода, с которым он связан, не образуют группу -O-O-; ипри условии, что в составе заместителей -OR⁵, =N-R⁵ и -NHR⁵ R⁵ не является -CH₂OH, -CH₂NH₂, -CH₂NH-алкилом, -CH₂NH-арилом или -С(O)ОН.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R¹ выбран из группы, состоящей из Н и (С₁-С₆)алкила;R² выбран из группы, состоящей из Н, -(С₁-С₆)алкила, -(С₁-С₆)алкилен-OR⁵, -(С₁-С₆)алкилен-R⁶, -(С₁-С₆)алкилен-С(O)O-(С₁-С₆)алкила, -(С₁-С₆)алкилен-R⁸, -С(O)O-(С₁-С₆)алкила и -(С₂-С₆)алкенила;R³ выбран из группы, состоящей из Н, -(С₁-С₆)алкила, -(С₁-С₆)алкилен-OR⁵, -(С₂-С₆)алкенила, -С(O)O-(С₁-С₆)алкила и -(С₁-С₆)алкилен-С(O)O-(С₁-С₆)алкила; илиR² и R³, или R² и R⁴, или R³ и R⁴ совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное (С₃-С₇)циклоалкильное кольцо или (С₃-С₇)гетероциклоалкильное кольцо, имеющие указанное в п.1 значение, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L³; каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С₁-С₆)алкила и -(С₁-С₆)алкилен-R⁶; и при условии, что если Х представляет собой -О- или -S-, a m равно 1, по меньшей мере, один из R², R³ или R⁴ не является Н;каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, R⁶, -С(O)-(С₁-С₆)алкила, -C(O)-R⁶ и -C(O)-R⁷;R⁶ выбран из группы, состоящей из незамещенного (С₆-С₁₄)арила и (С₆-С₁₄)арила, замещенного одной или несколькими группами L¹;R⁷ выбран из группы, состоящей из незамещенного (С₃-С₁₀)гетероциклоалкила и (С₃-С₁₀)гетероциклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L², причем указанный гетероциклоалкил имеет указанное в п.1 значение,R⁸ выбран из группы, состоящей из незамещенного (С₃-С₁₀)циклоалкила и (С₃-С₁₀)циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L³;Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L¹;каждая группа L¹ независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₆)алкила, -CN и -CF₃; икаждая группа L² независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и пиперидила.

3. Соединение по п.1, в котором каждая группа L³ независимо выбрана из группы, состоящей из =O, R⁵, -OR⁵ и -NHR⁵.

4. Соединение по п.1, в котором каждая группа L³ представляет собой одинаковую или отличную группу -NHR⁵, причем каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, -S(O)₂-(С₁-С₆)галогеналкила, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂R⁷ и -S(O)₂R⁸.

5. Соединение по п.1, в котором каждая группа L³ представляет собой одинаковую или отличную группу OR⁵, причем каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, R⁶, R⁷, -C(O)-(С₁-С₆)алкила, -С(O)-(С₁-С₆)галогеналкила, -C(O)-R⁶ и -C(O)-R⁷.

6. Соединение по п.1, в котором каждая группа L³ представляет собой одинаковую или отличную группу R⁵, причем каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, R⁶, R⁷, S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, -S(O)₂-(С₁-С₆)галогеналкила, -S(O)₂R⁶, -S(O)₂R⁷, -S(O)₂R⁸, -C(O)-(С₁-С₆)алкила, -С(O)-(С₁-С₆)галогеналкила, -C(O)-R⁶ и -C(O)-R⁷.

7. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (IA): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R¹-R⁴, Ar, L¹ и n имеют указанные в п.1 значения.

8. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (IB): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R²-R⁴, Ar, L¹ и n имеют указанные в п.1 значения.

9. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (1C): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R¹-R³, Ar, L¹ и n имеют указанные в п.1 значения.

10. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (ID): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R¹-R⁴, Ar, L¹ и n имеют указанные в п.1 значения.

11. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (IE): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R²-R⁴, Ar, L¹ и n имеют указанные в п.1 значения.

12. Соединение по п.7, в