Карбоциклические и гетероциклические арилсульфоны, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора -секретазы

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой Х выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1-; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила; каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) алкила, (3) -OR5, (4) алкилен-OR5, (5) -алкилен-R6, (6) -С(O)O-алкила, (7) -алкилен-С(O)O-алкила, (8) -алкилен-R8, (9) -NHR5, (10) -N(R5)2, (11) алкенила, (12) -NH-R8, (13) -NH-СН(С(O)O(С16)алкил)-алкилен-O-алкилен-R6, (14) -NHCH(С(O)O(С16)алкил)-алкилен-ОН, (15) -NH-С(O)-алкенила и (16) -N(С16алкил)С(O)-алкенила; или R2 и R3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 7 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота или кислорода, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; и при условии, что если Х представляет собой -O-, a m равно 1, то, по меньшей мере, один из R2, R3 или R4 не является Н; каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) (C16)алкила, (3) гидроксизамещенного алкила, (4) R6, (5) R7, (6) -С(O)-(С16)алкила, (7) -С(O)-(С16)галогеналкила, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R7, (10) -С(O)NH-(С16)алкила, (11) -С(O)N((С16)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (12) -S(O)2-(С16)алкила, (13) -S(O)2-(С16)галогеналкила, (14) -S(O)2-R6, (15) -S(O)2-R7, (16) -S(O)2-R8, (17) -алкилен-С(O)-(С16)алкила, (18) -алкилен-С(O)-(С16)галоген-алкила, (19) -алкилен-С(O)-R6, (20) -алкилен-С(O)-R7, (21) -алкилен-S(O)2-(С16)алкила, (22) -алкилен-S(O)2-(С16)галогеналкила, (23) -алкилен-S(O)2-R6, (24) -алкилен-S(O)2-R7, (25) -алкилен-S(O)2-R8, (26) -алкилен-NHC(O)-(С16)алкила, (27) -алкилен-NHC(O)-(С16)галогеналкила, (28) -алкилен-NHC(O)-R6, (29) -алкилен-NHC(O)-R7, (30) -алкилен-NHS(O)2-(С16)алкила, (31) -алкилен-NHS(O)2-(С16)галогеналкила, (32) -алкилен-NHS(O)2-R6, (33) -алкилен-NHS(O)2-R7, (34) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С16)алкила, (35) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С16)галогеналкила, (36) -алкилен-N(алкил)С(O)-R6, (37) -алкилен-N(алкил)С(O)-R7, (38) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С1-Ce)алкила, (39) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С16)галоген-алкила, (40) -алкилен-N(алкил)S(O)2-R6, (41) -алкилен-N(алкил)S(O)2-R7, (42) -алкилен-С(O)-NH-(С16)алкила, (43) -алкилен-С(O)-NHR6, (44) -алкилен-С(O)-NHR7, (45) -алкилен-S(O)2NH-(С16)алкила, (46) -алкилен-S(O)2NH-R6, (47) -алкилен-S(O)2NH-R7, (48) -алкилен-С(O)-N((С16)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (49) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R6, (50) -алкилен-С(О)-N(алкил)-R7, (51) -алкилен-S(O)2N((С16)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (52) -алкилен-S(O)2N(алкил)-R6, (53) -алкилен-S(O)2N(алкил)-R7, (54) -алкилен-ОН, (55) -алкилен-ОС(O)-NH-алкила, (56) -алкилен-OC(O)NH-R8, (57) -алкилен-CN, (58) -R8, (59) -алкилен-SH, (60) -алкилен-S(O)2-NH-R8, (61) -алкилен-S(O)2-алкилен-R6, (62) замещенного галогеном алкилена, (63) -C(O)OR8, (64) -С(O)O(С16)алкила, (65) -C(O)R8, (66) -С(O)-алкилен-O-(С16)алкила, (67) -C(O)NH2, (68) -алкилен-O-(С16)алкила, (69) -алкилен-R8, (70) -S(O)2-галоген(С16)алкила, (71) гидроксизамещенного галоген(С16)алкила, (72) -алкилен-NH2, (73) -алкилен-NH-S(O)2-R8, (74) -алкилен-NH-C(O)-R8, (75) -алкилен-NH-С(O)O-(С16)алкила, (76) -алкилен-O-С(O)-(С16)алкила, (77) -алкилен-O-S(O)2-(С16)алкила, (78) -алкилен-R6, (79) -алкилен-R7, (80) -алкилен-NH-С(O)-NH-(С16)алкила, (81) -алкилен-N(S(O)2 галоген(С16)алкила)2, причем каждый -S(O)2 галоген(С16)алкильный фрагмент выбран независимо, (82) -алкилен-N((С16)алкил)S(O)2R8, (83) -алкилен-ОС(O)-N(алкила)2, причем каждый алкил выбран независимо, (84) -алкилен-NH-(С16)алкила, (85) -С(O)-алкилен-С(O)O-(С16)алкила, (86) -С(O)-С(O)-O-(С16)алкила, (87) -С(O)-алкилен-R6, (88) -C(O)-NH-R8, (89) -C(O)-NH-R6, (90) -С(O)-NH-алкилен-R6, (91) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-галоген(С16)алкила, (92) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-O-(С16)алкила, (93) -С(O)-алкилен-NH2, (94) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-R8, (95) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-(С16)алкила, (96) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-(С16)алкила, (97) -С(O)-алкилен-N(S(O)216)алкила)2, причем каждый -S(O)2(C16)алкильный фрагмент выбран независимо, (98) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-NH-(С16)алкила, (99) -алкилен-O-R6, (100) -алкилен-R7, (101) -С(O)ОН, (102) -алкилен-N(S(O)216)алкила)2, (103) -алкилен-С(O)-O-(С16)алкила, (104) галогеналкила, (105) галогена, (106) -алкилен-С(O)-NH2, (107) =N-O-(С16)алкила, (108) =N-O-алкилен-R6, (109) =N-O-алкенила, (110) =N-O-R6, (111) =N-NH-S(O)2-R6, (112) алкенила, (113) =R8, (114) -O-C(O)-R9, (115) -O-С(O)-(С16)алкила, (116) -CN, R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С614)арила, (С614)арила, замещенного одной или несколькими группами L1, незамещенного (С514)гетероарила и (С514)гетероарила, который означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 9 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота, кислорода или серы, одного или в сочетании, замещенного одной или несколькими группами L1; R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, который означает неароматическую моноциклическую систему, содержащую в кольце от около 4 до около 6 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например, азота или кислорода, замещенного одной или несколькими группами L2; R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3; Ar выбран из группы, состоящей из (а) незамещенного арила, (b) арила, замещенного одной или несколькими группами L1, (с) незамещенного пиридила и (d) пиридила, замещенного одной или несколькими группами L1; каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(C16)алкила, -O-(галоген(С16)алкила), -алкилен-ОН (-СН2ОН); каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из (а) -ОН, (b) алкила, (с) алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН и (d) пиперидила; каждая группа L3 независимо выбрана из группы, состоящей из -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 и -N(R5)2; n равно 0, 1, 2 или 3; и m равно 0, 1 или 2; и при условии, что в составе заместителя -OR5 фрагмент R5 и атом кислорода, с которым он связан, не образуют группу -O-O-; и при условии, что в составе заместителей -OR5, =N-R5 и -NHR5 R5 не является -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH-алкилом, -CH2NH-арилом или -С(O)ОН.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, а также к применению одного или нескольких соединений по любому из пп.1-125.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих свойствами ингибитора γ-секретазы.

3 н. и 124 з.п. ф-лы, 447 пр., 94 табл.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,в которой Х выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-, -S-, -S(O2)-, -NR1-;каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н и алкила;каждый из R2, R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) алкила, (3) -OR5, (4) алкилен-OR5, (5) -алкилен-R6, (6) -С(O)O-алкила, (7) -алкилен-С(O)O-алкила, (8) -алкилен-R8, (9) -NHR5, (10) -N(R5)2, (11) алкенила, (12) -NH-R8, (13) -NH-СН(С(O)O(С16)алкил)-алкилен-O-алкилен-R6, (14) -NHCH(С(O)O(С16)алкил)-алкилен-ОН, (15) -NH-C(O)-алкенила и (16) -N(С16алкил)С(O)-алкенила; илиR2 и R3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют конденсированное 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, которое означает неароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 7 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота или кислорода, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; ипри условии, что если Х представляет собой -O-, a m равно 1, то, по меньшей мере, один из R2, R3 или R4 не является Н;каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) (С16)алкила, (3) гидроксизамещенного алкила, (4) R6, (5) R7, (6) -C(O)-(С16)алкила, (7) -С(O)-(С16)галогеналкила, (8) -C(O)-R6, (9) -C(O)-R7, (10) -С(O)NH-(С16)алкила, (11) -С(O)N((С16)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (12) -S(O)2-(С16)алкила, (13) -S(O)2-(С16)галогеналкила, (14) -S(O)2-R6, (15) -S(O)2-R7, (16) -S(O)2-R8, (17) -алкилен-С(O)-(С16)алкила, (18) -алкилен-С(O)-(С16)галоген-алкила, (19) -алкилен-С(O)-R6, (20) -алкилен-С(O)-R7, (21) -алкилен-S(O)2-(С16)алкила, (22) -алкилен-S(O)2-(С16)галогеналкила, (23) -алкилен-S(O)2-R6, (24) -алкилен-S(O)2-R7, (25) -алкилен-S(O)2-R8, (26) -алкилен-NHC(O)-(С16)алкила, (27) -алкилен-NHC(O)-(С16)галогеналкила, (28) -алкилен-NHC(O)-R6, (29) -алкилен-NHC(O)-R7, (30) -алкилен-NHS(O)2-(С16)алкила, (31) -алкилен-NHS(O)2-(С16)галогеналкила, (32) -алкилен-NHS(O)2-R6, (33) -алкилен-NHS(O)2-R7, (34) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С16)алкила, (35) -алкилен-N(алкил)С(O)-(С16)галогеналкила, (36) -алкилен-N(алкил)С(O)-R6, (37) -алкилен-N(алкил)С(O)-R7, (38) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С16)алкила, (39) -алкилен-N(алкил)S(O)2-(С16)галоген-алкила, (40) -алкилен-N(алкил)S(O)2-R6, (41) -алкилен-N(алкил)S(O)2-R7, (42) -алкилен-С(O)-NH-(С16)алкила, (43) -алкилен-C(O)-NHR6, (44) -алкилен-С(O)-NHR7, (45) -алкилен-S(O)2NH-(С16)алкила, (46) -алкилен-S(O)2NH-R6, (47) -алкилен-S(O)2NH-R7, (48) -алкилен-С(O)-N((С16)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (49) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R6, (50) -алкилен-С(O)-N(алкил)-R7, (51) -алкилен-S(O)2N((С16)алкила)2, в котором каждая алкильная группа выбрана независимо, (52) -алкилен-S(O)2N(алкил)-R6, (53) -алкилен-S(O)2N(алкил)-R7, (54) -алкилен-ОН, (55) -алкилен-ОС(O)-NH-алкила, (56) -алкилен-OC(O)NH-R8, (57) -алкилен-CN, (58) -R8, (59) -алкилен-SH, (60) -алкилен-S(O)2-NH-R8, (61) -алкилен-S(O)2-алкилен-R6, (62) замещенного галогеном алкилена, (63) -C(O)OR8, (64) -С(O)O(С16)алкила, (65) -C(O)R8, (66) -С(O)-алкилен-O-(С16)алкила, (67) -C(O)NH2, (68) -алкилен-O-(С16)алкила, (69) -алкилен-R8, (70) -S(O)2-галоген(С16)алкила, (71) гидроксизамещенного галоген(С16)алкила, (72) -алкилен-NH2, (73) -алкилен-NH-S(O)2-R8, (74) -алкилен-NH-С(O)-R8, (75) -алкилен-NH-С(O)O-(С16)алкила, (76) -алкилен-O-С(O)-(С16)алкила, (77) -алкилен-O-S(O)2-(С16)алкила, (78) -алкилен-R6, (79) -алкилен-R7, (80) -алкилен-NH-С(О)-NH-(С16)алкила, (81) -алкилен-N(S(O)2 галоген(С16)алкила)2, причем каждый -S(O)2 галоген(С16)алкильный фрагмент выбран независимо, (82) -алкилен-N((С16)алкил)S(O)2R8, (83) -алкилен-ОС(O)-N(алкила)2, причем каждый алкил выбран независимо, (84) -алкилен-NH-(С16)алкила, (85) -С(O)-алкилен-С(O)O-(С16)алкила, (86) -С(O)-С(O)-O-(С16)алкила, (87) -С(O)-алкилен-R6, (88) -C(O)-NH-R8, (89) -C(O)-NH-R6, (90) -C(O)-NH-алкилен-R6, (91) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-галоген(С16)алкила, (92) -С(O)-алкилен-NH-C(O)-O-(C1-C6)алкила, (93) -С(O)-алкилен-NH2, (94) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-R8, (95) -С(O)-алкилен-NH-S(O)2-(С16)алкила, (96) -C(O)-алкилен-NH-C(O)-(C1-C6)алкила, (97) -С(O)-алкилен-N(S(O)216)алкила)2, причем каждый -S(O)216)алкильный фрагмент выбран независимо, (98) -С(O)-алкилен-NH-С(O)-NH-(С16)алкила, (99) -алкилен-O-R6, (100) -алкилен-R7, (101) -С(O)ОН, (102) -алкилен-N(S(O)216)алкила)2, (103) -алкилен-С(O)-O-(С16)алкила, (104) галогеналкила, (105) галогена, (106) -алкилен-С(O)-NH2, (107) =N-O-(C1-C6)алкила, (108) =N-O-алкилен-R6, (109) =N-O-алкенила, (110) =N-O-R6, (111) -N-NH-S(O)2-R6, (112) алкенила, (113) =R8, (114) -O-C(O)-R9, (115) -O-C(O)-(C16)алкила, (116) -CN;R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С614)арила, (С614)арила, замещенного одной или несколькими группами L1, незамещенного (С514)гетероарила и (С514)гетероарила, который означает ароматическую моноциклическую или бициклическую систему, содержащую в кольце от около 5 до около 9 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота, кислорода или серы, одного или в сочетании, замещенного одной или несколькими группами L1;R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, который означает неароматическую моноциклическую систему, содержащую в кольце от около 4 до около 6 атомов, причем один или несколько атомов в кольцевой системе представляют собой атом элемента, отличного от углерода, например азота или кислорода, замещенного одной или несколькими группами L2;R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного циклоалкила и циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3;Ar выбран из группы, состоящей из (а) незамещенного арила, (b) арила, замещенного одной или несколькими группами L1, (с) незамещенного пиридила и (d) пиридила, замещенного одной или несколькими группами L1;каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, алкила, -CN, -CF3, -O-(С16)алкила, -O-(галоген(С16)алкила), -алкилен-ОН(-CH2OH);каждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из (а) -ОН, (b) алкила, (с) алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и (d) пиперидила;каждая группа L3 независимо выбрана из группы, состоящей из -CN, =O, R5, -OR5; =N-R5 и -N(R5)2;n равно 0, 1, 2 или 3; иm равно 0, 1 или 2; ипри условии, что в составе заместителя -OR5 фрагмент R5 и атом кислорода, с которым он связан, не образуют группу -O-O-; ипри условии, что в составе заместителей -OR5, =N-R5 и -NHR5 R5 не является -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH-алкилом, -CH2NH-арилом или -С(O)ОН.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н и (С16)алкила;R2 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С16)алкилен-OR5, -(С16)алкилен-R6, -(С16)алкилен-С(O)O-(С16)алкила, -(С16)алкилен-R8, -С(O)O-(С16)алкила и -(С26)алкенила;R3 выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила, -(С16)алкилен-OR5, -(С26)алкенила, -С(O)O-(С16)алкила и -(С16)алкилен-С(O)O-(С16)алкила; илиR2 и R3, или R2 и R4, или R3 и R4 совместно с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное (С37)циклоалкильное кольцо или (С37)гетероциклоалкильное кольцо, имеющие указанное в п.1 значение, причем указанное конденсированное циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо не замещено или замещено одной или несколькими группами L3; каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -(С16)алкила и -(С16)алкилен-R6; и при условии, что если Х представляет собой -О- или -S-, a m равно 1, по меньшей мере, один из R2, R3 или R4 не является Н;каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С16)алкила, R6, -С(O)-(С16)алкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R7;R6 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С614)арила и (С614)арила, замещенного одной или несколькими группами L1;R7 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С310)гетероциклоалкила и (С310)гетероциклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L2, причем указанный гетероциклоалкил имеет указанное в п.1 значение,R8 выбран из группы, состоящей из незамещенного (С310)циклоалкила и (С310)циклоалкила, замещенного одной или несколькими группами L3;Ar представляет собой незамещенный арил или арил, замещенный одной или несколькими группами L1;каждая группа L1 независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, (С16)алкила, -CN и -CF3; икаждая группа L2 независимо выбрана из группы, состоящей из -ОН, (С16)алкила, (С16)алкила, замещенного одной или несколькими группами -ОН, и пиперидила.

3. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 независимо выбрана из группы, состоящей из =O, R5, -OR5 и -NHR5.

4. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу -NHR5, причем каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из -S(O)2-(С16)алкила, -S(O)2-(С16)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O)2R7 и -S(O)2R8.

5. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу OR5, причем каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С16)алкила, R6, R7, -C(O)-(С16)алкила, -С(O)-(С16)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R7.

6. Соединение по п.1, в котором каждая группа L3 представляет собой одинаковую или отличную группу R5, причем каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С16)алкила, R6, R7, S(O)2-(С16)алкила, -S(O)2-(С16)галогеналкила, -S(O)2R6, -S(O)2R7, -S(O)2R8, -C(O)-(С16)алкила, -С(O)-(С16)галогеналкила, -C(O)-R6 и -C(O)-R7.

7. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (IA): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R1-R4, Ar, L1 и n имеют указанные в п.1 значения.

8. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (IB): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R2-R4, Ar, L1 и n имеют указанные в п.1 значения.

9. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (1C): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R1-R3, Ar, L1 и n имеют указанные в п.1 значения.

10. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (ID): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R1-R4, Ar, L1 и n имеют указанные в п.1 значения.

11. Соединение по п.1, характеризующееся следующей формулой (IE): или его фармацевтически приемлемая соль,причем R2-R4, Ar, L1 и n имеют указанные в п.1 значения.

12. Соединение по п.7, в