Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ

Азаиндолы, полезные в качестве ингибиторов янус-киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов янус-киназ (JAK). Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по изобретению, и способам применения композиций при лечении различных расстройств.

Уровень техники

Янус-киназы (JAK) относятся к семейству тирозин-киназ, состоящему из JAKl, JAK2, JAK3 и TYK2. JAK играют важную роль в передачи сигналов цитокинов. Субстраты JAK-семейства киназ вниз по цепи сигнального каскада включают переносящие сигнал и активирующие транскрипцию (STAT) белки. JAK/STAT передача сигнала вовлечена опосредованно во многие не соответствующие норме иммунные ответы, такие как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, а также солидные и гематологические опухоли, такие как лейкемии и лимфомы. JAK2 вовлечена в миелопролиферативные нарушения, которые включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, хронический идиопатический миелофиброз, миелоидную метаплазию с миелофиброзом, хронический миелоидный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз, гиперэозинофильный синдром и системный мастоцитоз.

Соответственно, существует острая необходимость в разработке соединений, полезных в качестве ингибиторов протеинкиназ. В частности, желательно разработать соединения, которые полезны в качестве ингибиторов JAK-семейства киназ.

Сущность изобретения

Было обнаружено, что соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов протеинкиназ, в частности, JAK-семейства киназ. Данные соединения имеют общую формулу I:

или их фармацевтическую приемлемую соль, где X¹, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в данном описании.

Такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения или уменьшения степени тяжести различных расстройств, включая пролиферативные расстройства, расстройства сердечной деятельности, нейродегенеративные расстройства, аутоиммунные расстройства, состояния, связанные с трансплантацией органов, воспаления или иммунологически обусловленные расстройства, у пациента.

Соединения и композиции, обеспечиваемые данным изобретением, также полезны для исследования JAK-киназ в биологических и патологических процессах, исследования путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованной такими киназами, и сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

Подробное описание изобретения

Определения и общая терминология

Если не указано иное, в данном описании использовали следующие определения. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, и Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

Как описано в данном описании, соединения по изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как проиллюстрировано в общих чертах выше или на примере конкретных классов, подклассов и видовых признаков изобретения. Следует понимать, что фраза «необязательно замещены» используется взаимозаменяемо с фразой «замещены или не замещены». В общем, термин «замещенный» с предшествующим или нет термином «необязательно» относится к замене одного или более радикалов водорода в данной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы. Когда в данной структуре может быть замещено более чем одно положение более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.

Как описано в данном описании, когда термин «необязательно замещенный» предшествует списку, указанный термин относится ко всем последующим замещаемым группам в этом списке. Если радикал или структура замещающей группы не определены или определены как «необязательно замещенные», то радикал или структура замещающей группы является незамещенной. Например, если Х является галогеном; необязательно замещенным С_1-3алкилом или фенилом; Х может быть либо необязательно замещенным алкилом, либо необязательно замещенным фенилом. Аналогично, если термин «необязательно замещенный» следует за списком, указанный термин относится ко всем замещаемым группам в предшествующем списке, если не указано иное. Например, если Х является галогеном, С_1-3алкилом или фенилом, где Х является необязательно замещенным J^x, то, как С_1-3алкил, так и фенил могут быть необязательно замещены J^x. Как будет очевидно специалисту в данной области, такие группы, как Н, галоген, NO₂, CN, NH₂, OH или OCF₃, не следует включать, поскольку они не являются замещаемыми группами.

Комбинации заместителей, представленных в данном изобретении, являются предпочтительными в том случае, когда в результате приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», используемый в данном описании, относится к соединениям, которые по существу не изменяются, когда подвергаются условиям, предусмотренным для их получения, детекции и, предпочтительно, выделения, очищения и использования для одной или более раскрытых в данном описании целей. В некоторых вариантах осуществления изобретения стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется, когда хранится при температуре 40°С или менее в отсутствии влаги или химически активных соединений по меньшей мере неделю.

Термин «алифатический» или «алифатическая группа», используемый в данном описании, означает прямую (т.е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или несколько единиц ненасыщенности. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В случае других вариантов осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления изобретения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Другие примеры алифатических групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, винил и втор-бутил.

Термин «циклоалифатический» (или «карбоцикл», или «циклоалкил») относится к углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, присоединенному в одной точке к остальной части молекулы, и где любое индивидуальное кольцо в указанной бициклической системе является 3-7-членным. Если не указано иное, термин «циклоалифатический» относится к моноциклическому С₃-С₈ углеводороду или бициклическому С₈-С₁₂ углеводороду. Подходящие циклоалифатические группы включают, но не ограничиваясь ими, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил. Другие примеры алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклогептенил.

Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический», используемый в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, где один или более членов кольца представляют собой независимо выбранный гетероатом и которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, но которая не является ароматической, присоединенной в одной точке к остальной части молекулы. В некоторых вариантах осуществления изобретения «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическая» группа имеют три-четырнадцать членов в кольце, где один или более атомов в кольце являются гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-7 атомов в кольце.

Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваясь ими, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1Н-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин «гетероатом» означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, включая любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния, кватернизированные формы любого азотистого основания или замещенный азот в гетероциклическом кольце, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термин «ненасыщенный», используемый в данном описании, означает, что фрагмент имеет одну или более единиц ненасыщенности.

Термин «арил», используемый в данном описании один или как часть большего радикала, как, например, «аралкил», «аралокси» или «арилоксиалкил», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим карбоциклическим кольцевым системам с общим количеством 6-14 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов в кольце и кольцо присоединено в одной точке к остальной части молекулы. Термин «арил» также может быть взаимозаменяемо использован с термином «арильное кольцо». Примеры арильных колец могут включать фенил, нафтил и антрацен.

Термин «гетероарил», используемый в данном описании один или как часть большего радикала, как, например, «гетероаралкил» или «гетероарилалкокси», относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам с общим количеством 5-14 членов в кольце, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, где по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, где каждое кольцо в системе содержит 3-7 членов в кольце и кольцо присоединено в одной точке к остальной части молекулы. Термин «гетероарил» также может быть взаимозаменяемо использован с термином «гетероарильное кольцо» или термином «гетероароматическое».

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

В случае некоторых вариантов осуществления изобретения арильная (включая аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и подобные группы) или гетероарильная (включая гетероаралкил и гетероарилалкокси и подобные группы) группа может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы выбирают из перечисленных в определениях R² и R⁴ ниже. Другие подходящие заместители включают галоген;

-R°; -OR°; -SR°; 1,2-метилендиокси; 1,2-этилендиокси; фенил (Ph), необязательно замещенный R°; -O(Ph), необязательно замещенный R°; -(CH₂)_1-2(Ph), необязательно замещенный R°; -CH=CH(Ph), необязательно замещенный R°; -NO₂; -CN; -N(R°)₂; -NR°C(O)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(O)N(R°)₂; -NR°C(S)N(R°)₂; -NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; -NR°NR°C(O)N(R°)₂; -NR°NR°CO₂R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -CO₂R°; -C(O)R°; -C(S)R°; -C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -OC(O)N(R°)₂; -OC(O)R°; -C(O)N(OR°)R°; -C(NOR°)R°; -S(O)₂R°; -S(O)₃R°; -SO₂N(R°)₂; -S(O)R°; -NR°SO₂N(R°)₂; -NR°SO₂R°; -N(OR°)R°; -C(=NH)-N(R°)₂ или -(CH₂)_0-2NHC(О)R°, где в каждом независимом случае R° выбирают из водорода, необязательно замещенной алифатической группы С_1-6, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, -O(Ph) или -CH₂(Ph), или, при наличии двух независимых R° у одного заместителя или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которым каждая R°-группа присоединена, образуется 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R° выбирают из NH₂, NH(алифатической группы C_1-4), N(алифатической группы C_1-4)₂, галогена, алифатической группы C_1-4, OH, O(алифатической группы C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(алифатической группы C_1-4), O(галоген-алифатической группы C_1-4) или галоген-алифатической группы C_1-4, где каждая из указанных выше алифатических групп R° является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители у насыщенного атома углерода алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбирают из перечисленных выше в случае ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)₂, =NNHC(O)R*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR*, где каждый R* независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной алифатической группы C_1-4. Необязательные заместители алифатической группы R* выбирают из NH₂, NH(алифатической группы C_1-4), N(алифатической группы C_1-4)₂, галогена, алифатической группы C_1-4, OH, O(алифатической группы C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(алифатической группы C_1-4), O(галоген-алифатической группы C_1-4) или галоген-алифатической группы C_1-4, где каждая из указанных выше алифатических групп R* является незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления изобретения необязательные заместители у азота неароматического гетероциклического кольца включают -R⁺, -N(R⁺)₂, -C(O)R⁺,

-CO₂R⁺, -C(O)C(O)R⁺, -C(O)CH₂C(O)R⁺, -SO₂R⁺, -SO₂N(R⁺)₂, -C(=S)N(R⁺)₂, -C(=NH)-N(R⁺)₂ или -NR⁺SO₂R⁺, где R⁺ является водородом, необязательно замещенным алифатической группой С_1-6, необязательно замещенным фенилом, необязательно замещенным -O(Ph), необязательно замещенным -CH₂(Ph), необязательно замещенным -CH=СН(Ph), необязательно замещенным -(CH₂)_1-2(Ph) или незамещенным 5-6-членным гетероарильным или гетероциклическим кольцом с 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, или, при наличии двух независимых R⁺ у одного заместителя или различных заместителей вместе с атомом(ами), к которым каждая R⁺-группа присоединена, образуется 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо, где указанное гетероарильное или гетероциклическое кольцо имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Необязательные заместители алифатической группы R⁺ выбирают из NH₂, NH(алифатической группы C_1-4), N(алифатической группы C_1-4)₂, галогена, алифатической группы C_1-4, OH, O(алифатической группы C_1-4), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(алифатической группы C_1-4), O(галоген-алифатической группы C_1-4) или галоген-алифатической группы C_1-4, где каждая из указанных выше алифатических C_1-4-групп R⁺ является незамещенной.

Как подробно описано выше, в некоторых вариантах осуществления изобретения при наличии двух независимых R° (или R⁺, или любой другой группы, как описано в данном описании) может вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, образовываться 5-8-членное гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо или 3-8-членное циклоалкильное кольцо. Примеры колец, которые образуются при наличии двух независимых R° (или R⁺, или любая другая группа, как описано в данном описании) вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, включают, но не ограничиваясь ими, следующие: а) наличие двух независимых R° (или R⁺, или любой другой группы, как описано в данном описании), которые связаны с одним и тем же атомом и вместе с этим атомом образуют кольцо, например, N(R°)₂, где обе группы R° вместе с атомом азота образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) наличие двух независимых R° (или R⁺, или любой другой группы, как описано в данном описании), которые связаны с различными атомами и вместе с обоими этими атомами образуют кольцо, например, когда фенильная группа замещена двумя OR° , такие два присутствующие двух R^о вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют конденсированное 6-членное содержащее кислород кольцо: . Следует обратить внимание, что может образовываться ряд других колец, когда два независимых R° (или R⁺, или любой другой группы, как описано в данном описании) взяты вместе с атомом(ами), к которым каждая группа присоединена, и приведенные выше конкретные примеры не предназначены для ограничения.

В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильная или алифатическая цепь может необязательно прерываться другим атомом или группой. Это означает, что метиленовый фрагмент алкильной или алифатической цепи необязательно заменен указанным другим атомом или группой. Примеры таких атомов или групп могут включать, но не ограничиваясь ими, -NR-, -O-, -S-, -CO₂-, -OC(O)-, -C(O)CO-,

-C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSО₂-, -NRC(O)NR-,

-OC(O)NR-, -NRSO₂NR-, -SO- или -SO₂-, где R определен выше. Если особо не указано, необязательные замены приводят к образованию химически стабильного соединения. Необязательные прерывания могут происходить как внутри цепи, так и на конце цепи; а именно как в точке присоединения, так и/или на конце цепи. Две необязательные замены могут также располагаться рядом друг с другом внутри цепи, при условии, что это приведет к химически стабильному соединению. Если не указано иное, если замена или прерывание происходит на конце цепи, заменяющий атом связан с H на конце цепи. Например, если -CH₂CH₂CH₃ необязательно прерывается -O-, результирующим соединением может быть -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂OH.

Как описано в данном описании, связь, изображенная от заместителя к центру одного кольца в полициклической системе (как показано ниже), представляет собой замещение заместителем в любом замещаемом положении в любом кольце полициклической системы. Например, фиг.а представляет возможное замещение в любом из положений, показанных на фиг.b.

Это также относится к полициклическим системам, конденсированным с необязательными циклическими системами (которые могут быть представлены прерывистыми линиями) Например, на фиг.с Х является необязательным заместителем как для кольца А, так и кольца В.

фиг.с

Если, однако, каждое из двух колец в полициклической системе имеет различные заместители, изображенные от центра каждого кольца, то, если не указано иное, каждый заместитель представляет замещение только в том кольце, к которому он присоединен. Например, на фиг.d Y представляет собой необязательный заместитель только кольца А и X является необязательным заместителем только кольца B:

фиг.d

Если не указано иное, представленные в данном описании структуры представлены как включающие все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений также входят в объем изобретения.

Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения. Дополнительно, если не указано иное, также полагают, что представленные в данном описании структуры рассматриваются как включающие соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопных атомов. Например, соединения с данными структурами, исключая замену водорода дейтерием или тритием или замена углерода ¹³С- или ¹⁴С-углеродом, входят в объем данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или проб при биологических исследованиях.

Описание соединений по изобретению

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли,

где R³ представляет собой H, Cl или F;

X¹ представляет собой N или CR₄;

R² представляет собой H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH₂, CONHR', CON(R')₂ или CN;

R⁴ представляет собой H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH₂, CONHR', CON(R')² или CN;

или R², или R⁴ вместе образуют 5-7-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 R¹⁰;

R' представляет собой алифатическую группу C_1-3, необязательно замещенную 1-4 R⁵; каждый R⁵ независимо выбирают из галогена, CF₃, OCH₃, OH, SH, NO₂, NH₂, SCH₃, NCH₃, CN или незамещенной алифатической группы C_1-2, или две группы R⁵ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или C=O;

каждый R¹⁰ независимо выбирают из галогена, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SH, SCH₃, NCH₃, CN или незамещенной алифатической группы С_1-2;

R¹ представляет собой

R" представляет собой H или представляет собой алифатическую группу C_1-2, необязательно замещенную 1-3 R¹¹; каждый R¹¹ независимо выбирают из галогена, OCH₃, OH, SH, NO₂, NH₂, SCH₃, NCH₃, CN, CON(R¹⁵)₂ или незамещенной алифатической группы C_1-2, или две группы R¹¹ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо или C=O;

R⁶ представляет собой алифатическую группу C_1-4, необязательно замещенную 1-5 R¹²; каждый R¹² независимо выбирают из галогена, OCH₃, OH, NO₂, NH₂, SH, SCH₃, NCH₃, CN или незамещенной алифатической группы C_1-2, или две группы R¹² вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

кольцо A представляет собой 4-8-членное насыщенное азотсодержащее кольцо, содержащее до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, и необязательно замещенное 1-4 R¹³;

каждый R¹³ независимо выбирают из галогена, R', NH₂, NHR', N(R')₂, SH, SR', OH, OR', NO₂, CN, CF₃, COOR', COOH, COR', OC(O)H, OC(O)R', CONH₂, CONHR', CON(R')₂, NHC(O)R' или NR'C(O)R'; или любые две группы R¹³, у одного и того же или различных заместителей, вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁵;

R⁸ представляет собой алифатическую группу C_1-4, необязательно замещенную 1-5 R¹²;

R⁹ представляет собой алифатическую группу C_1-2; или

R⁸ и R⁹, взятые вместе, образуют 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное кольцо, необязательно замещенное 1-5 R¹²;

R¹⁴ представляет собой H или незамещенный C_1-2-алкил;

R¹⁵ представляет собой H или незамещенный C_1-2-алкил; и

R⁷ представляет собой алифатическую или циклоалифатическую группу C_2-3, необязательно замещенную вплоть до 6 F.

В одном варианте осуществления изобретения соединение по изобретению имеет одну из формул I-A или I-B:

В одном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой H или Cl. В дополнительном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой Cl. В дополнительном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления изобретения R² представляет собой H, F, R', OH или OR'. В дополнительном варианте осуществления изобретения R² представляет собой Н или F.

В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу I-A и R представляет собой H, F, R', OH или OR'. В другом варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой H или F. В дополнительном варианте осуществления изобретения R⁴ представляет собой F и R² представляет собой H. В другом варианте осуществления изобретения R² представляет собой F и R⁴ представляет собой H. В другом варианте осуществления R² и R⁴ оба представляют собой H. В дополнительном варианте осуществления R³ представляет собой Cl. В альтернативном варианте осуществления R³ представляет собой H.

В другом варианте осуществления изобретения соединение имеет формулу I-A и R² и R⁴, взятые вместе, образуют 6-членное арильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления R³ представляет собой Cl. В альтернативном варианте осуществления изобретения R³ представляет собой H.

В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₃, CH₂CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂F или CH₂CH₂CHF₂. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃ или CH₂CH₂CF₃. В еще дополнительном варианте осуществления изобретения R⁷ представляет собой CH₂CF₃.

В другом варианте осуществления R" представляет собой H или CH₃. В дополнительном варианте осуществления R" представляет собой H.

В дополнительном варианте осуществления R¹⁴ представляет собой H. В еще другом варианте осуществления R¹⁵, если присутствует, представляет собой H. В другом варианте осуществления R¹⁵ отсутствует.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы II:

где X^1A представляет собой N, CH или CF и R^1A представляет собой

.

В дополнительном варианте осуществления R⁷ представляет собой CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃ или CH₂CH₂CF₃. В еще дополнительном варианте осуществления R⁷ представляет собой CH₂CF₃.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы III:

,

где X^1A представляет собой N, CH или CF и R^IA представляет собой

.

В дополнительном варианте осуществления R⁷ представляет собой CH₂CH₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₃ или CH₂CH₂CF₃. В еще дополнительном варианте осуществления R⁷ представляет собой CH₂CF₃.

В другом варианте осуществления любой формулы I, II или III R⁶ выбирают из

.

В дополнительном варианте осуществления R⁶ выбирают из

.

В еще дополнительном варианте осуществления R⁶ выбирают из

.

В другом варианте воплощения любой из формул I, II или III, кольцо А представляет собой

,

и R¹³ представляет собой Н или R¹³.

В дополнительном варианте осуществления изобретения кольцо А представляет собой

.

В дополнительном варианте осуществления изобретения кольцо А представляет собой .

В одном варианте осуществления изобретения каждый R¹³ выбирают независимо из галогена R', NH₂, NHR', N(R')₂, SH, SR', OH, OR', NO₂, CN, CF₃, COOR', COOH, COR', OC(O)R' или NHC(O)R'; или любые две группы R¹³, у одного и того же или различных заместителей, вместе с атомом(ами), к которому каждая группа R¹³ присоединена, образуют 3-7-членное насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁵.

В одном варианте осуществления данного изобретения R¹³ отсутствует. В другом варианте кольцо A замещено одним R¹³. В дополнительном варианте осуществления один R¹³ выбирают из OH, CH₃, F, OR' или NHR'. В еще дополнительном варианте осуществления R' представляет собой C_1-2алкил или C_2-3алкенил. В другом варианте осуществления изобретения R¹³ представляет собой OH.

В другом варианте осуществления любой из формул I, II или III, R⁸ и R⁹, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из

,

где один или более атомов углерода в указанном кольце необязательно и независимо заменены N, O или S.

В другом варианте воплощения любой из формул I, II или III, R⁸ и R⁹ представляют собой

В дополнительном варианте осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой

.

В еще дополнительном варианте осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой

.

В еще одном варианте осуществления R⁸ и R⁹ представляют собой

.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK-киназу с более низким K_i (а именно является более сильным), чем указанные соединения ингибируют одну или несколько киназ, выбранных из Aurora-1 (AUR-B), Aurora-2 (AUR-A), Src, CDK2, Flt-3 или e-Kit. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с более низким K_i, чем указанное соединение ингибирует одну или несколько киназ, выбранных из JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 или e-Kit.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K_i менее 0,1 мкМ. В дополнительном варианте изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K_i менее 0,01 мкМ. В другом варианте изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K_i менее 0,01 мкМ и ингибирует Aurora-2 с K_i, которая по меньшей мере в 5 раз выше, чем K_i для JAK3. В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению любой формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 с K_i менее 0,01 мкМ и ингибирует Aurora-2 с K_i, которая по меньшей мере в 10 раз выше, чем K_i для JAK3.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 5 мкМ. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 1 мкМ.

В другом варианте осуществления изобретения указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀, которая по меньшей мере в 5 раз меньше, чем значение, при котором указанное соединение ингибирует одну или несколько киназ, выбранных из JAK2, Aurora-1, Aurora-2, Src, CDK2, Flt-3 или c-Kit, в исследовании на клетках. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 5 мкM, где IC₅₀ в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC₅₀ в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 1 мкM, где IC₅₀ в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC₅₀ в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 5 мкM, где IC₅₀ в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC₅₀ в случае JAK3. В дополнительном варианте осуществления указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 1 мкM, где IC₅₀ в случае JAK2 по меньшей мере в 10 раз больше, чем IC₅₀ в случае JAK3. В еще дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, IA, IB, II или III, где указанное соединение ингибирует JAK3 в исследовании на клетках с IC₅₀ менее 1 мкM, где IC₅₀ в случае JAK2 по меньшей мере в пять раз больше, чем IC₅₀ в случае JAK3, и где указанное соединение ингибирует JAK3 с K_i менее 0,01 мкM и ингибирует Aurora-2 со значением K_i, которое в 5 раз выше, чем значение К_i в случае JAK3. В еще дополнительном варианте осуществле