Способ получения метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты

Способ получения метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (1) (МЭБФК).

Алкиловые и ариловые эфиры 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты являются синтонами для получения ингибиторов биосинтеза лейкотриенов и применяются для лечения астмы, кожных болезней, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний [1. Патент США 4663347 (1987); 2. Патент США 4745127 (1988)].

2-Бензо[b]фуранкарбоновая кислота используется для синтеза азипанона и метилазипанона, являющихся, в свою очередь, основой для ингибиторов катепсина К [3. D. Yamashita, R. Marquis, R. Xie, S. Nidamarthy, H. Oh, J. Jeong, K. Erhard, K. Ward, T. Roethke, B. Smith, H. Cheng, X. Geng, F.Lin, P.Offen, B. Wang, N.Nevins, M. Head, R. Haltiwanger, A. Sarjeant, L. Liable-Sands, B. Zhao, W. Smith, C. Janson, E. Gao, T. Tomaszek, M. McQueney, I. James, C. Gress, D.Zembryki, M. W.Lark, D. Veber // J. Med. Chem. 2006. 49 (5). 1597-1612].

2-Бензо[b]фуранкарбоновая кислота служит исходным сырьем для получения допамина - эндогенного лиганда для дофаминовых рецепторов [4. L. Bettinetti, К. Schlotter, Н. Hubner, P. Gmeiner // J. Med. Chem. 2002. 45 (21). 4594-4597).

Производные 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты находят применение для синтеза хромонов [5. K.D. Banerji, D. Poddar // J. Indian. Chem. Soc. 1976. LIII. 1119-1121].

Производное 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты - 6-метилбензо[b]тиофен-2-карбокси-(1-{(S)-1-бензил-4-[4-тетрагидропиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]бутилкарбамоил}циклопентил)амид - является антогонистом нейрокинина 2 (НК2) [6. D. Fattori, M. Porcelloni, P. D'Andreat, R.-M. Catalioto, A.Ettorret, S. Giuliani, E. Marastoni, S. Maurot, S. Meini, C. Rossi, M. Altamura, Maggi // J. Med. Chem. 2010, 53 (10). 4148].

3-Бензофурил-4-фенил(аллил)-5-меркапто-1,2,4-триазолы, синтезированные циклизацией замещенных тиосемикарбазидов бензо[b]фуран-2-карбоновой кислоты, проявили противоопухолевую активность [7. М.А.Калдрикян, Л.А.Григорян, Р.Г.Мелик-Оганджанян, Ф.Г.Арсенян // Хим.-фарм. ж. 2009. 43 (5). 11-13].

2-Бензо[b]фуранкарбоновую кислоту можно синтезировать в три стадии из кумарина [8. Organic Synthesis, Coll. Vol.3, p.209, 1955]. Ha первой стадии свободно-радикальным бромированием с помощью Br₂ из кумарина синтезируют дибромид кумарина (выход 70%). Затем к раствору КОН в абсолютном этаноле при охлаждении до 15°С добавляют дибромид кумарина в (порционно по 10-15 г) и выдерживают реакционную массу при 20°C в течение 30 мин. Далее реакционную массу кипятят 30 мин, затем при охлаждении добавляют воду и 6N HCl. Общий выход 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты по данному методу составил 57-61%.

Недостатки метода:

1. Использование дорогостоящего исходного реагента - кумарина.

2. Применение ядовитого и легколетучего молекулярного брома.

3. Использование большого избытка КОН (8 моль).

4. Образование большого количества отходов, содержащих HCl, KCl и HCl.

5. Умеренный выход 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (57-61%).

Этиловый эфир бензфуран-2-карбоновой кислоты был синтезирован из салицилового альдегида и этилового эфира хлоруксусной кислоты [9. S. Bednarz, М. Lukasiewitch, D. Bogdal // 9^th Int. Electronic Conf. Synth. Org. Chem. ECSOC-9. 2005. 1-30 November. E 015]. Реакционная смесь была адсорбирована на К₂СО₃ в присутствии тетрабутиламмоний иодида и облучалась в течение 3 мин в микроволновом реакторе (SynthWave 402, Prolabo, max power 300W). В зависимости от длины волны микроволнового облучения возможно образование высокотермальных градиентов внутри реакционной смеси, что приводит к высокой конверсии исходных соединений только на локальных участках.

Недостатки метода:

1. Использование микроволнового реактора, который трудно масштабируется.

2. Высокая конверсия исходных соединений только на локальных участках.

2-Бензо[b]фуранкарбоновая кислота синтезирована из салицилового альдегида и этилового эфира броммалоновой кислоты в присутствии безводного К₂СО₃ в среде метилэтилкетона [10. S. Tanaka // J. Am. Chem. Soc. 1951. 73. 872]. После нейтрализации реакционной массы с помощью H₂SO₄ и экстрагирования эфиром была выделена 2-бензо[b]фуранкарбоновая кислота, выход которой составил 76%.

По аналогичной схеме из 5-иодсалицилового альдегида, этилового эфира броммалоновой кислоты в присутствии поташа и тетрабутиламмонийиодида синтезирован этиловый эфир 5-иодо-2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (выход 62%) [11. A. Newman, Р. Grundt, G. Cyriac, J. R. Deschamps, M. Taylor, R. Kumar, D. Ho, R. Luedtke // J. Med. Chem. 2009. 52. 2559-2570].

Недостатки методов:

1. Применение дорогостоящих исходных реагентов.

2. Значительная продолжительность реакции (36 ч).

Наиболее известный метод получения 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты основан на реакции 2-бромбензо[b]фурана с BuLi при температуре - 70°C. При этом образуется 2-литийбензо[b]фуран, который при последующей карбонизации превращается в 2-бензо[b]фуранкарбоновую кислоту с выходом 62% [12. R. Fuson, Н. Jacson // J. Am. Chem. Soc. 1948.70. 4. 1655-1657].

2-Бензо[b]фуранкарбоновая кислота была получена в качестве побочного продукта при реакции 3-бромбензо[b]фурана с BuLi и CO₂. Выход кислоты составил от 13-23% [12. R. Fuson, Н. Jacson // J. Am. Chem. Soc. 1948. 70. 4. 1655-1657].

2-Бензо[b]фуранкарбоновая кислота с выходом 70% получена карбонизацией 2-литийбензо[b]фурана [13. Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States). 1979. V.26].

В работе [14. Costa A., Dean F., Jones M., Varma R. // J.Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1985. 4. 799-808] 2-бензо[b]фуранкарбоновая кислота синтезирована в две стадии путем последовательного литирования и карбонизации бензо[b]фурана.

Недостатки методов:

1. Необходимость использования стехиометрических количеств высокореакционных, пожароопасных металлорганических реагентов - бутиллития и диизопропиламида лития.

2. Применение пониженных температур -10-(-78)°C.

2-Бензо[b]фуранкарбоновая кислота с выходом 85% была получена последовательным добавлением бензо[b]фурана и 1-хлороктана к суспензии натрия в толуоле, с последующей карбонизацией [15. A. Gissot, J. Becht, J. Desmurs; V. Pevere, A. Wagner, C. Mioskowski // Angew. Chem., Int. Ed., 2002, 41(2), 340-343; 16. Патент WO 2000064905 (2000 г)].

Недостатки метода:

1. Металлирование бензо[b]фурана с помощью пожароопасного металлического натрия.

Карбонилированием бензо[b]фурана при комнатной температуре в присутствии PdCl₂, Hg(CF₃CO₂)₂, Cu(OAc)₂ и LiBr в этаноле был получен этиловый эфир 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты с выходом 5% [17. R. Jaouhari, P.H. Dixneuf, S.Lecolier // Tetrahedron Lett., 1986, 27(52), 6315-6318].

Недостатки метода:

1. Низкий выход целевого продукта - 5%.

2. Использование дорогостоящих реагентов.

В работе [18. P. Babin, P. Bourgeois, J. Dunogues // Comp. Rend., Serie C.1976, 283(4), 149-152] 2-бензо[b]фуранкарбоновая кислота получена взаимодействием EtMgBr и (Me₃Si)₂NH с бензо[b]фураном, с последующей карбонизацией образующегося на I стадии 2-бензо[b]фурилмагнийбромида.

Авторами предлагается способ получения метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (1), не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Сущность способа заключается во взаимодействии 2-бензо[b]фурана с четырехбромистым углеродом и метанолом в присутствии железосодержащих катализаторов, выбранных из ряда ферроцен, ацетилацетонат железа (III), бромид железа (II), и радикального инициатора - H₂O₂ (34%) при температуре 90-110°C в течение 8-10 ч при мольном соотношении [катализатор]:[ H₂O₂]:[бензо[b]фуранфуран]:[CBr₄]:[метанол]=1:5:100:200:1000-1100. Конверсия бензо[b]фурана составляет 88%, выход метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты достигает 98% на конвертированный бензо[b]фуран. Реакцию проводят в среде аргона.

Увеличение концентрации H₂O₂ по отношению к остальным реагентам не оказывает существенного влияния на выход метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты и не приводит к уменьшению продолжительности эксперимента. В отсутствие катализатора при соотношении реагентов: [H₂O₂]:[бензо[b]фуран]:[CBr₄]:[ROH]=5:100:200:1100 выход метилового эфира 2-бензо[6]фуранкарбоновой кислоты не превысил 5%. В отсутствие CBr₄ или метанола реакция не идет.

Лучшим катализатором является ферроцен (выход целевого продукта 98%).

В присутствии трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(acac)₃), бромида железа (FeBr₂) выходы метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты несколько ниже и составляют 94-96%.

Побочными продуктами реакции являются HBr и эфир CH₃OCH₃.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

1. Для получения метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты из бензо[b]фурана используют системы CBr₄-CH₃OH-катализатор-H₂O₂ (катализатор: ферроцен Fe(C₅H₅)₂, трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(acac)₃, бромид железа FeBr₂).

2. Преимущества предлагаемого метода.

1. Высокий выход целевого продукта.

2. Селективность процесса.

3. Отсутствие агрессивных окислителей.

4. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализаторов.

5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами.

Пример 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле объемом 10 мл, помещенной в микроавтоклав из нержавеющей стали объемом 17 мл, при постоянном перемешивании и регулируемом нагреве. В ампулу в токе аргона загружали 1 ммоль Fe(C5H₅)₂, 5 ммоль радикального инициатора (H₂O₂), 100 ммолей бензофурана, 200 ммолей галогенметана и 1100 ммолей спирта. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 9 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой силикагеля (2 г) (элюент-этилацетат). Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-вода (соединение (1)).

Строение полученных соединений доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и справочными данными. Общий выход метилового эфира бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 86%.

Метиловый эфир 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (1)

Т.пл. 49.5-50°C (Т. пл. 52°C [19. Feinstein A., Gore Р.Н., Reed G.L. J. Chem. Soc. (B). 1969. 3. 205], 52-53°C [20. Suzuki Т., Horaguchi Т., Shimizu T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983. 56. 2762]. Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 52.35 (CH₃), 112.32 (C⁷), 113.98 (C³), 122.83 (C⁴), 123.8 (C⁵), 126.9 (C^3a), 127.66 (C⁶), 145.37 (C²), 155.69 (C^7a), 159.95 (COO). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, δ, м.д.): 3.96 c (3H, OCH₃), 7.30 т (1Н, J 8 Гц), 7.44 т (1Н, J 7.6 Гц), 7.52 (с, 1Н), 7.58 д (1Н, J 8 Гц), 7.67 д (1Н, J 10.4 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 176[М]⁺ (63), 145 (100), 118 (11), 89 (41), 63 (15), 44 (2). Найдено, %: С 68.20; H 4.57; O 27.23. C₁₀H₈O₃. Вычислено, %: C 68.18; H 4.55; O 27.27.

Пример 2. Реакции проводили в стеклянной ампуле объемом 10 мл, помещенной в микроавтоклав из нержавеющей стали объемом 17 мл, при постоянном перемешивании и регулируемом нагреве. В ампулу в токе аргона загружали 1 ммоль Fe(acac)₃, 5 ммоль радикального инициатора (H₂O₂), 100 ммолей бензофурана, 200 ммолей галогенметана и 1100 ммолей спирта. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 9 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой силикагеля (2 г) (элюент - этилацетат). Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-вода (соединение (1)). Общий выход метилового эфира бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 96%.

Пример 3. Реакции проводили в стеклянной ампуле объемом 10 мл, помещенной в микроавтоклав из нержавеющей стали объемом 17 мл, при постоянном перемешивании и регулируемом нагреве. В ампулу в токе аргона загружали 1 ммоль FeBr₂, 5 ммоль радикального инициатора (H₂O₂), 100 ммолей бензофурана, 200 ммолей галогенметана и 1100 ммолей спирта. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 100°C в течение 9 ч при постоянном перемешивании. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой силикагеля (2 г) (элюент - этилацетат). Растворитель отгоняли, остаток перекристаллизовывали из смеси метанол-вода (соединение (1)). Общий выход метилового эфира бензо[b]фуранкарбоновой кислоты (1) составляет 94%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Результаты опытов по синтезу метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты реакцией бензо[b]фурана с MeOH и CBr4 под действием железосодержащих катализаторов в присутствии H2O2
№№ п/п	Мольное соотношение [kat]:[H2O2][C8H6O]:[CBr4]:[MeOH]	Катализатор	Темпе рату-ра, °C	Продол житель ность реак-ции, ч	Выход метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты*, %
1	1:5:100:200:1000	FeBr2	100	9	94
2	1:5:100:200:1000	Fe(acac)3	-«-	-«-	96
3	1:5:100:200:1000	Fe[C5H5]2	-«-	-«-	98
4	1:5:100:200:1000	Fe[C5H5]2	90	-«-	97
	1:5:100:200:1000	-«-	110	8	98
	1:5:100:200:1000	-«-	90	10	98
5	1:5:100:200:1000	Fe[C5H5]2	110	9	98
6	1:5:100:200:1100	-«-	-«-	-«-	98
7	1:5:100:200:900	-«-	-«-	-«-	87
8	1:5:100:100:900	-«-	-«-	-«-	75
9	1:0:100:200:1000	-«-	-«-	-«-	0
10	1:10:100:200:1000	-«-	-«-	-«-	5
11	1:0:100:200:1000	-«-	140	4	99
12	1:5:100:0:1000	-«-	100	-«-	0
13	1:5:100:200:0	-«-	100	-«-	0
* на конвертированный бензо[b]фуран

Способ получения метилового эфира 2-бензо[b]фуранкарбоновой кислоты характеризующийся тем, что бензо[b]фуран подвергают взаимодействию с CBr₄ и метанолом в присутствии железосодержащего катализатора - ферроцена (Fe(C₅H₅)₂) или ацетилацетоната железа (III), или бромида железа (II) и радикального инициатора - H₂O₂ при мольном соотношении [катализатор]:[H₂O₂]:[бензо[b]фуран]:[CBr₄]:[метанол]=1:5:100:200:1000-1100, при температуре 90-110°С в течение 8-10 ч в атмосфере аргона.