Замещенные циклоалкиламином производные изохинолона
Патент 2457203
Авторы
- БРЕНДЕЛЬ Йоахим (DE)
- ВЕСТОН Джон (DE)
- ЛЕН Маттиас (DE)
- ЛОРЕНЦ Катрин (DE)
- ПЛЕТТЕНБУРГ Оливер (DE)
- ХОФМАЙСТЕР Армин (DE)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
- A61K31/472 - не конденсированные изохинолины, например папаверин
- A61K31/4725 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца
- A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
- A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
- A61P11/06 - антиастматические средства
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D217/24 - атомы кислорода
- C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы
Замещенные циклоалкиламином производные изохинолона
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к новым 6-замещенным производным изохинолона формулы (I) или (I′), или к их стереоизомерным формам и/или фармацевтически приемлемым солям, где R2 означает Н или (С1-С6)алкил; R3, R4 и R5 означают Н; R6 и R6′ независимо друг от друга означают Н, (С1-С8)алкил, (С1-С6)алкилен-R′, (С1-С6)алкилен-С(О)О-(С1-С6)алкил, С(О)-(С1-С6)алкилен-R′, или R6 и R6′, вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (С5-С6)гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода или комбинацией различных гетероатомов; R7 означает Н, галоген, (С1-С6)алкил; R8 означает Н; n равно 1; m равно 1, 2, 3, 4 или 5, и L означает О или О-(С1-С6)алкилен; где, R′ означает (С3-С8)циклоалкил, (С5-С10)гетероциклил, (С6-С10)арил; где в остатках R6 и R6′ алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз группой СООН; и где в остатках R6, и R6′ (С6-С10)арил и (C5-С10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или более раз подходящими группами, независимо выбираемыми из группы, включающей CONH2 и (C1-С6)алкил; где если m равно 3, R6 не может означать Н; где, если m равно 3 и R6 означает (С1-С8)алкил, то алкил замещен один или более раз, и предпочтительно, от одного до трех раз, группой СООН. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I) и к лекарственному средству на основе заявленных соединений. Технический результат: получены новые производные изохинолона, ингибирующие Rho-киназу и/или опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина. 4 н. и 27 з.п. ф-ы, 6 табл.
Реферат
Данное изобретение касается новых производных изохинолона, описанных формулой изобретения, получения и применения указанных производных для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или опосредованного Rho-киназой фосфорилирования фосфатазы легкой цепи миозина.
Активация малой RhoA GTPазы путем стимуляции агонистом ведет к превращению RhoA из инактивированной GDP-связанной формы в активную GTP-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы, Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 под действием активной GTP-связанной RhoA ведет к сенсибилизации кальция гладкомышечных клеток через опосредованное фосфорилированием ингибирование активности фосфатазы легкой цепи миозина и таким образом повышающей регуляции активности регуляторной легкой цепи миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).
Известно, что Rho-киназа вовлечена в вазоконстрикцию, включая такие нарушения, как развитие миогенного тона и гиперсократимость гладких мышц (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), бронхиальное сокращение гладких мышц (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200), астма (Setoguchi et al. Br J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертензия, легочная гипертензия (Fukumoto et al. Heart, 91, 391-392, 2005, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994) и глазная гипертензия и регуляция внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальная дисфункция (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардия (Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-1547, Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761), нефропатия, включая гипертензионно-индуцированную, негипертензионно-индуцированную и диабетическую нефропатии, почечная недостаточность и окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation, 2004, 109,2234-2239), гипертрофия сердца и сердечная недостаточность (Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318, Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-668, Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747), коронарная болезнь сердца, артериосклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), диабет, диабетические осложнения, утилизация глюкозы и метаболический синдром (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), половая дисфункция, например эректильная дисфункция полового члена (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатия, воспаление, иммунные заболевания, СПИД, остеопороз, нарушения функций желез внутренней секреции, например гиперальдостеронизм, расстройства центральной нервной системы, такие как нейронная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J Neurosurg 2000, 93, 94), ишемия головного мозга (Uehata et al. Nature 1997, 389, 990; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53; Hitomi et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto et al. J Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), спазм мозговых сосудов (Sato et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), боль, например невропатическая боль (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712), заражение пищеварительного тракта бактериями (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, неоплазия, при которой, как было показано, ингибирование Rho-киназы ингибирует рост опухолевых клеток и метастазирование (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652), ангиогенез (Uchida et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-640 ; Gingras et al. Biochem J 2000, 348, 273), пролиферацию и моторику гладкомышечных клеток сосудов (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию эндотелиальных клеток, ретракцию и моторику эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269. 633-640), образование стрессорного волокна (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботические нарушения (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages et al. J Cell Biol 1999,144, 745; Retzer et al. Cell Signal 2000, 12, 645) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-1034, Sanchez-Madrid et al. J Immunol. 2002, 168, 400-410), и резорбцию костей (Chellaiah et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-29097), активацию системы транспорта Na/H-обмена (Kawaguchi et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 5542-5548) и SREB- (стерин-ответный связующий элемент) сигнальную систему и влияния указанной системы на липидный метаболизм (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-1304).
Таким образом, соединение, обладающее ингибирующим действием на Rho-киназу и/или опосредованное Rho-киназой фосфорилирование фосфатазы легкой цепи миозина, полезно для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний с вовлечением Rho-киназы в качестве причины первичного или вторичного заболевания, таких как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия и глаукома, нарушение периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD), коронарная болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, ишемические болезни, ишемическая недостаточность органа (повреждение концевого органа), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая гипертензионно-индуцированную, негипертензионно-индуцированную и диабетическую нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почки, почечный гломерулосклероз, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром взрослых, тромботические нарушения, удар, спазм мозговых сосудов, ишемия головного мозга, боль, например невропатическая боль, нейронная дистрофия, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременные роды, эректильная дисфункция, нарушения функций желез внутренней секреции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и диабетические осложнения, метаболический синдром, рестеноз кровеносных сосудов, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, заражение пищеварительного тракта бактериями, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например злокачественные новообразования молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, головного мозга и легкого, и соответствующие метастазы.
WO 01/64238 описывает производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, полезные в качестве нейропротективных средств.
WO 2004/106325 (Schering AG) описывает пролекарства ингибитора Rho-киназы фасудила, содержащие простую эфирную или сложноэфирную группу в 1-положении изохинолинового кольца.
WO 2001/039726 в основном описывает замещенные -O-(C0-C10)алкилгетероарилом производные циклогексила, полезные для лечения микробных инфекций.
JP 10087629 A описывает производные изохинолина, полезные для лечения заболеваний, вызванных Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит, злокачественное новообразование или язва. Производные изохинолина могут быть замещены OH в 1-положении и предпочтительно являются 5-замещенными посредством X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может означать кислород, и Y может означать арил или гетероциклическую группу.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) описывают 6-бензилоксиизохинолин, полезный для лечения инфекций, вызванных Heliobacter pylori.
US 5480883 в основном описывает в качестве ингибиторов EGF и/или PDGF рецепторов, полезных для ингибирования клеточной пролиферации, соединения формулы “Ar I-X-Ar II”, где X может означать (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, в котором Z может означать O, R1 означает водород или алкил, Ar I может означать, наряду с прочим, необязательно замещенный изохинолон и Ar II может означать, наряду с прочим, необязательно замещенную C3-7-моноциклическую насыщенную гетероциклическую систему.
WO 2005/030791 (Merck & Co.) в основном описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, удара, застойной сердечной недостаточности и прочие производные изохинолона, необязательно замещенные в 6-положении группой (CReRf)pOR43, где p может равняться нулю и R43 означает, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR51R52, где R51 и R52 могут означать водород, (C1-C6)алкил и прочее; или R43 означает группу R81, определяемую как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; замещенные непосредственно связанным, необязательно замещенным арилом или гетероарильным кольцом в 4-положении.
WO 2005/030130 (Merck & Co.) в основном описывает в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, удара, застойной сердечной недостаточности и прочее производные изохинолона, которые могут быть замещены гидроксилом в 1-положении и необязательно замещены в 6-положении группой (CReRf)pOR43, где p может равняться нулю и R43 означает, например, (C3-C10)циклоалкильный остаток, необязательно замещенный NR51R52, где R51 и R52 могут означать водород, (C1-C6)алкил и прочее; или R43 означает группу R81, определяемую как 4-6-членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; замещенные непосредственно связанным, необязательно замещенным арилом или гетероарильным кольцом в 4-положении.
WO 03/053330 (Ube) в основном описывает производные изохинолона формулы
в качестве ингибиторов Rho-киназы.
Вариант осуществления данного изобретения представляет соединение формулы (I)
где R2 означает H, галоген или (C1-C6)алкил,
R3 означает
H,
галоген,
(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
OH,
O-R'',
NH2,
NHR'',
NR''R'' или
NH-C(O)-R'',
R4 означает
H,
галоген,
гидрокси,
CN,
(C1-C6)алкил,
R',
(C1-C6)алкилен-R',
R5 означает
H,
галоген,
CN,
NO2,
(C1-C6)алкил,
(C2-C6)алкенил,
R',
(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
CH(OH)-(C1-C6)алкил,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-(C1-C6)алкил,
NH-SO2-R',
NH-C(O)-(C1-C6)алкил,
NH-C(O)-R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)OH или
C(O)O-(C1-C6)алкил;
R6 и R6' независимо друг от друга означают
H,
R',
(C1-C8)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
(C1-C6)алкилен-CH[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;
(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)O-(C1-C6)алкил,
C(O)OR',
C(O)(C1-C6)алкил,
C(O)R',
C(O)NH-(C1-C6)алкил,
C(O)NHR',
C(O)N[(C1-C6)алкил]R'
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)-(C1-C6)алкилен-R',
C(O)O(C1-C6)алкилен-R',
или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу;
R7 означает
H,
галоген,
CN,
NO2,
(C1-C6)алкил,
O-(C1-C6)алкил,
(C2-C6)алкенил,
R',
(C1-C6)алкенилен-(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкилен-R',
CH(OH)-(C1-C6)алкил,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H,
NH-SO2-(C1-C6)алкил,
NH-SO2-R',
SO2-NH2,
SO2-NHR',
NH-C(O)-(C1-C6)алкил,
NH-C(O)-R',
C(O)N[(C1-C6)алкил]2,
C(O)OH или
C(O)O-(C1-C6)алкил;
R8 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
n равно 1, 2, 3 или 4;
m равно 1, 2,3, 4 или 5, и
L означает O или O-(C1-C6)алкилен,
где
R' означает
(C3-C8)циклоалкил,
(C5-C10)гетероциклил,
(C6-C10)арил и
R'' означает
(C3-C8)циклоалкил,
(C5-C10)гетероциклил,
(C6-C10)арил,
(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R' или
(C1-C6)алкилен-NRxRy; и
где Rx и Ry независимо друг от друга означают
(C1-C6)алкил,
(C5-C10)гетероциклил,
(C6-C10)арил,
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил,
(C1-C4)алкилен-NH(C1-C6)алкил,
(C1-C4)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2,
(C1-C4)алкилен-N[(C6-C10)арил]2 или
(C1-C4)алкилен-N[(C5-C10)гетероциклил]2,
где в остатках R4, R5, R6, R6', R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил, необязательно, может быть замещен один или более раз OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2;
где в остатках R2-R8 алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз галогеном;
где в остатках R3-R8 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или более раз подходящими группами, независимо выбираемыми из группы, включающей OH, галоген, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкил, C(O)-(C1-C6)арил, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-OH, (C1-C6)алкилен-NH2, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, O-(C1-C6)алкил, O-C(O)-(C1-C6)алкил, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкил, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкил, SO-(C1-C6)алкил, SO2-(C1-C6)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкил, NH-C(O)O-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C1-C6)алкил, NH-SO2-(C6-C10)арил, NH-SO2-(C5-C10)гетероциклил, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкил, N(C1-C6)алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, O-(C6-C10)арил, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил,
где (C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил может быть замещен от одного до трех раз группой, независимо выбираемой из группы, включающей галоген, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкил, NH2, NH(C1-C6)алкил, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкил, CONH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арил или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;
или где (C6-C10)арил вицинально замещен O-(C1-C4)алкилен-O группой, в результате чего 5-8-членное кольцо образуется вместе с атомами углерода, к которым присоединены атомы кислорода;
и где арильный или гетероциклильный заместители (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероциклильных групп не могут быть дополнительно замещены содержащей арил или гетероциклил группой;
и где, если m равно 3, R6 не может означать H, (C5-C10)гетероциклил или (C6-C10)арил; и
где, если m равно 3 и R6 означает остаток, выбираемый из группы, включающей
(C1-C8)алкил,
(C3-C8)циклоалкил,
(C1-C6)алкилен-R',
(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкилен-O-R',
(C1-C6)алкилен-CH[R']2,
(C1-C6)алкилен-C(O)-R',
(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,
(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R' или
(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2;
алкил, алкилен или циклоалкил в указанном остатке замещены один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2;
или соответствующие стереоизомерные и/или таутомерные формы, и/или фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) отличается тем, что представляет собой соединение формулы (I´)
Соединения формул (I) и (I´) являются таутомерными формами друг друга и являются частью данного изобретения. Следующие варианты осуществления относятся к соединениям формул (I) и (I´).
R3 предпочтительно означает H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR''. Более предпочтительно, R3 означает H или NHR''. Наиболее предпочтительно, R3 означает H, NH-(C5-C6)гетероциклил или NH-фенил, в частности, предпочтительными являются H, NH-(C5-C6)гетероарил, содержащий один или более N атомов, или NH-фенил. В особенности предпочтительный R3 означает H.
Примерами R3 заместителей являются
Предпочтительно, R4 означает H, галоген или (C1-C6)алкил. Более предпочтительно, R4 означает H, галоген или (C1-C4)алкил. Наиболее предпочтительно, R4 означает H.
Предпочтительно, R5 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Более предпочтительно, R5 означает H, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R', NH-(C6-C10)арил или (C1-C6)алкилен-R'. Наиболее предпочтительно, R5 означает H, галоген, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероарил. В частности, предпочтительно R5 означает H, галоген, фенил, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил или (C5-C6)гетероарил. Наиболее предпочтительно R5 означает H, галоген, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил.
Примерами R5 являются водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил, нитрил, нитро, (п-метокси)фенил, N-анилин, бензил, 2-пропенил, вторбутенил, циклопропил, тетразол, амино, 4-метоксианилин или N-ацетил, предпочтительно, водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, этил, винил, фенил, тиенил или пиридил. Более предпочтительно, R5 означает H, галоген, метил или этил, наиболее предпочтительно, R5 означает H.
Предпочтительно R6 и R6' независимо друг от друга означают
H, (C1-C6)алкил, R', (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-C(O)-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)R'C(O)(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2 или C(O)(C1-C6)алкилен-R', или
R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В другом предпочтительном варианте осуществления, R6 и R6' независимо друг от друга означают H, (C1-C6)алкил, (C5-C10)гетероциклил, (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В более предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкилен-(C3-C6)циклоалкил и
R6' означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C5-C10)гетероциклил, (C5-C10)арил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)(C1-C6)алкилен-C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, или
R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В еще более предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил и R6' означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил, (C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, или
R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C10)гетероциклильную группу.
В дальнейшем, еще более предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил и R6' означает
H;
(C1-C6)алкил;
(C3-C8)циклоалкил;
(C1-C4)алкилен-(C3-C8)циклоалкил;
(C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил;
(C1-C4)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2;
(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или замещен один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один или два раза, группой, независимо выбираемой из группы, включающей (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил, галоген или фенил, или замещен однократно (C5-C6)гетероциклилом,
где фенил или (C5-C6)гетероциклил является незамещенным или замещен от одного до трех раз галогеном, (C1-C4)алкилом или O(C1-C4)алкилом; или
(C1-C4)алкилен-(C6-C10)арил, где арил является незамещенным или замещен один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один или два раза, группой, независимо выбираемой из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил, предпочтительно CH3 или CF3, O-(C1-C4)алкил, CN, SO2-NH2; SO2-(C1-C4)алкил, предпочтительно SO2-CH3 или SO2-CF3; SO2-N=CH-N[(C1-C4)алкил]2, предпочтительно SO2-N=N-N(CH3)2, NH-CO-(C1-C4)алкил, предпочтительно NH-CO-CH3, или CO-O-(C1-C4)алкил, или (C6-C10)арил замещен однократно незамещенным фенилом, незамещенным O-фенилом или незамещенным (C5-C6)гетероциклилом;
C(O)(C1-C4)алкил;
C(O)(C1-C4)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;
или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C6)гетероциклильную группу, которая является незамещенной или замещена от одного до трех раз, предпочтительно, однократно, (C1-C4)алкилом или C(O)O(C1-C4)алкилом;
где (C1-C4)алкильный или (C1-C6)алкильный остаток является незамещенным или замещен от одного до трех раз галогеном, предпочтительно, фтором.
Предпочтительно, образованная гетероциклильная группа представляет собой морфолино, пиперидино, пирролидино или пиперазино, которые могут быть незамещенными или замещенными как указано выше. Более предпочтительно, гетероциклильная группа представляет собой морфолино или 4-этилпиперазинил.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H, (C1-C6)алкил и R6' означает H, (C1-C6)алкил, (C3-C8)циклоалкил,
В другом наиболее предпочтительном варианте осуществления, R6 означает H и R6' означает H, предпочтительно незамещенный (C1-C6)алкил или предпочтительно незамещенный (C3-C8)циклоалкил. В особенности предпочтительно, R6 и R6' означают H.
В одном из вариантов осуществления, R6 не может означать третбутилоксикарбонил, в особенности, если m равно 3.
В качестве примеров таких вариантов осуществления, R6 или R6 ' означают, независимо друг от друга, водород, метил, этил, пропил, изопропил, 3-метилбутил, 2-метилпропил, бутил, пентил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил или заместитель, выбираемый из группы, включающей
или
Звездочка (*) в представленных в качестве примеров заместителях показывает, где связь соединяется с N-атомом.
Примерами остатков, где NR6 и NR6 ´ образуют гетероциклическое кольцо, являются
или
Звездочка (*) в представленных в качестве примеров заместителях показывает, где связь соединяется с атомом углерода карбоцикла.
Предпочтительно, R7 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, R' или (C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил. Более предпочтительно, R7 означает H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил или (C5-C6)гетероарил. Наиболее предпочтительно, R7 означает H, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, фенил, нитрил, циклопропил, тиенил или винил, в особенности предпочтительно, R7 означает H, фтор, хлор, метил или метокси. Еще предпочтительней, R7 означает H.
R8 предпочтительно означает H, галоген или (C1-C4)алкил. Более предпочтительно, R8 означает H, Cl, F, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R8 означает H.
Предпочтительно, R2 означает H, галоген или (C1-C4)алкил. Предпочтительно, R2 означает H или (C1-C2)алкил. Более предпочтительно, R2 означает H, метил или этил. Наиболее предпочтительно, R2 означает H. R2 может быть связан с любым атомом углерода кольца, включая положение, по которому присоединена связующая группа L.
Предпочтительно, n равно 1, 2 или 3. Более предпочтительно, n равно 1 или 2. Наиболее предпочтительно n равно 1.
Предпочтительно, m равно 2, 3 или 4. Более предпочтительно, m равно 3. В другом варианте осуществления, m равно 1, 2, 4 или 5.
Связующая группа L может быть связана с кольцом в любом положении через атом углерода кольца. В предпочтительном варианте осуществления, m равно 3 и L присоединена в 4-положение аминоциклогексанового кольца
или L присоединена в 3-положение аминоциклогексанового кольца
во всех стереохимических формах.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, L присоединена в 4-положение аминоциклогексанового кольца.
В другом предпочтительном варианте осуществления, L означает O-метилен, O-этилен или, предпочтительно, O. Более предпочтительно, m равно 3 и L означает O-метилен, O-этилен или O, присоединенный в 4-положение аминоциклогексанового кольца.
В остатках R2-R8 алкил или алкилен, необязательно, может быть замещен один или более раз галогеном. Предпочтительно, алкил или алкилен замещен один или более раз галогеном, выбираемым из хлора или брома, но может быть замещен фтором однократно, или большее число раз, например, быть перфторированным. Предпочтительно, галоген означает фтор. Более предпочтительно, алкил или алкилен не является галогенированным.
В остатках R4, R5, R6, R6', R7 и R8 алкил, алкилен или циклоалкил, необязательно, может быть замещен один или более раз группой, независимо выбираемой из OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 или CON(CH3)2.
В случае замещения, число заместителей предпочтительно выбирают из 1, 2, 3 или 4, более предпочтительно, из 1 или 2 и, еще предпочтительней, число заместителей равно 1. Предпочтительно алкилен или циклоалкил является незамещенным. Более предпочтительно, алкил, алкилен или циклоалкил является незамещенным. Предпочтительно алкил, алкилен или циклоалкил в R4, R5, R7 и R8 является незамещенным. В другом варианте осуществления, алкил, алкилен или циклоалкил в R4, R5, R6, R7 и R8 является незамещенным.
В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения одна или несколько, или все группы, содержащиеся в соединениях формулы (I) или (I´), независимо друг от друга могут иметь любые из предпочтительных, более предпочтительных или наиболее предпочтительных определений вышеуказанных групп, или любое одно или некоторые определения, включенные в определения групп и указанные выше, все комбинации, более предпочтительных или наиболее предпочтительных и/или частных определений составляют предмет данного изобретения. Также, что касается всех предпочтительных вариантов осуществления, изобретение включает соединения формулы (I) или (I´) во всех стереоизомерных формах и смеси стереоизомерных форм во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин “*-“ в представленных в качестве примеров заместителях, см. выше, означает место присоединения заместителя, что подразумевает, например, для R3 заместителя
и m равного 3, соединение формулы
Предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I),
где R2 означает водород, галоген или (C1-C6)алкил;
R3 означает H, галоген, (C1-C4)алкилен-R', O-R'' или NHR'';
R4 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
R5 означает H, (C1-C6)алкил, галоген, CN, (C2-C6)алкенил, (C6-C10)арил, NH-(C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил, (C5-C10)гетероциклил или (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил;
R6 и R6' независимо друг от друга означают H, R', (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-R', (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилен-O-R', (C1-C6)алкилен-CH[R']2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH2, (C1-C6)алкилен-C(O)NH-R', (C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C5-C10)гетероциклил, C(O)NH-(C1-C6)алкил, C(O)N[(C1-C6)алкил]2, C(O)-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил,
или R6 и R6', вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C5-C6)гетероциклильную группу;
R7 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O-(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';
R8 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
m равно 2, 3 или 4,
n равно 1, 2 или 3, и
L означает O, O-метилен или O-этилен;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I),
где R2 означает H или (C1-C4)алкил;
R3 означает H, галоген или NHR'', где R'' принимает вышеуказанные значения;
R4 означает H, галоген или (C1-C4)алкил;
R5 означает H, (C1-C6)алкил, галоген, (C2-C4)алкенил, (C6-C10)арил, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил или (C5-C10)гетероциклил;
R6 и R6' независимо друг от друга означают H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкил, (C1-C3)алкилен-R', C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C5-C10)гетероциклил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C3-C8)циклоалкил, C(O)(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероциклил или C(O)(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арил;
R7 означает H, галоген, CN, (C1-C6)алкил, O(C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил или R';
R8 означает H, галоген или (C1-C6)алкил;
m равно 2, 3 или 4;
n равно 1, 2 или 3, и
L означает O;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В особенности предпочтительным вариантом осуществления является соединение формулы (I),
где R2 означает H, (C1-C4)алкил;
R3 означает H, NH-(C5-C6)гетероарил или NH-фенил;
R4 означает H, галоген или (C1-C4)алкил;
R5 означает H, (C1-C4)алкил, галоген, (C1-C4)алкенил, (C6-C10)арил, (C1-C2)алкил-(C6-C10)арил или (C5-C6)гетероарил;
R6 означает H, (C3-C6)циклоалкил или (C1-C4)алкил;
R6' означает H, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C8)алкил, (C1-C3)алкилен-R', C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)(C1-C6)алкил, C(O)(C3-C6)циклоалкил, C(O)(C5-C6)гетероциклил, C(O)(C1-C3)алкилен-(C3-C6)циклоалкил, C(O)(C1-C3)алкилен-(C5-C6)гетероциклил или C(O)(C1-C3)алкиленфенил;
R7 означает H, галоген, CN, (C1-C4)алкил, O(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкенил, фенил, циклопропил, (C5-C6)гетероарил;
R8 означает H, галоген или (C1-C4)алкил;
m равно 3;
n равно 1 и
L означает O;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В варианте осуществления, данное изобретение касается соединения формулы (I) или формулы (I´), независимо выбираемого из группы
15 Амид 1-[4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)циклогексил]пиперидин-4-карбоновой кислоты,
16 7-Хлор-6-(4-пиперидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
17 7-Хлор-6-(4-морфолин-4-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
19 7-Хлор-6-(4-пирролидин-1-илциклогексилокси)-2H-изохинолин-1-он,
21 7-Хлор-6-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)циклогексилокси]-2H-изохинолин-1-он,
23 Этиловый эфир [4-(7-хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусной кислоты,
24 [4-(7-Хлор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-илокси)цис-циклогексиламино]уксусная кислота,
27 7-Метил