Спироциклические азаиндольные производные

Спироциклические азаиндольные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным спироциклическим азаиндольным производным, к способу их получения, лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению замещенных спироциклических азаиндольных производных для получения лекарственных средств.

Лечение хронических и нехронических болевых состояний для медицины имеет большое значение. Во всем мире существует потребность в хорошо действующей болевой терапии. Неотложная потребность действий для удовлетворяющего пациентов и целенаправленного лечения хронических и нехронических болевых состояний, причем под этим следует понимать успешное и удовлетворительное лечение болей пациентов, документируется в большом количестве научных работ, которые в последнее время появились в области применяемых анальгетиков или фундаментального исследования ноцицепции.

Классические µ-опиоиды, такие как морфин, при лечении сильных и сильнейших болей являются хорошо действующими и для болевой терапии имеют огромное значение, если наряду с µ-опиоидным рецептором также оказывают влияние другие опиоидные рецепторы, в особенности ORL-1-рецептор, так как чистые µ-опиоиды также обладают нежелательными побочными действиями, такими как запор и дыхательная депрессия, а также могут приводить к зависимости. Опиоидные рецепторы δ, κ и ORL-1 также участвуют в болевой чувствительности (Opioids: Introduction, cc.127-150, Further Opioid Receptors, 455-476, в: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH, 2002).

Кроме того, ORL1-рецептор еще участвует в регуляции других физиологических и патофизиологических процессов. Сюда же среди прочего относятся обучение и формирование памяти (Manabe et al., Nature, 394, 1997, S.577-581), способность слышать (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S.1858-1864), а также другие многочисленные процессы. В обзорной статье Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) предоставлен обзор показаний или биологических процессов, для которых ORL1-рецептор имеет значение или мог бы иметь с большой вероятностью. В частности, упоминаются: аналгезия, стимулирование и регулирование приема пищи, влияние на µ-агонистов, таких как морфин, лечение явлений синдрома отмены, снижение наркотического потенциала опиоидов, анксиолизис, модуляция двигательной активности, нарушения памяти, эпилепсия; модуляция нейромедиаторного распределения, в особенности глутамата, серотонина и допамина, и вместе с этим нейродегенеративные заболевания; влияние сердечно-сосудистой системы, возникновение эрекции, диурез, антинатрийурез, электролитный баланс, артериальное кровяное давление, заболевания, связанные с задержкой воды, желудочно-кишечная подвижность (диарея), расслабляющие эффекты на дыхательные пути, мочеиспускательный рефлекс (недержание мочи). Далее обсуждается применение агонистов и антагонистов в качестве аноретиков, анальгетиков (также при совместном приеме с опиоидами) или ноотропов.

Из уровня техники (WO 04043967) известны сходные по структуре соединения, которые обладают сродством к ORL-1-рецептору и к µ-опиоидному рецептору. Однако в этих соединениях ароматический гетероцикл представляет собой индольное кольцо, в котором ни один атом углерода не может быть замещен атомом азота.

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить в распоряжение другие лекарственные средства, которые оказывают влияние на систему опиоидного рецептора и тем самым пригодны для лекарственных средств, в особенности для лечения различных связанных с этой системой заболеваний, соответственно для применения при непосредственно связанных с этим показаниях.

Поэтому объектом изобретения являются замещенные спироциклические азаиндольные производные общей формулы I,

в которой

А означает N или CR^7-10, причем А по меньшей мере один раз и самое большее дважды означает N,

W означает NR⁴,

Х означает NR¹⁷, О или S,

R¹ и R² независимо друг от друга означают Н, C_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; или связанный C_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный;

или остатки R¹ и R² вместе означают CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,

причем R¹¹ означает Н; C_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; арил или гетероарил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; или связанный C_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; С(O)фенил, С(O)гетероарил, С(O)С_1-5-алкил, каждый раз замещенный или незамещенный;

R³ означает C_1-8-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; арил или гетероарил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; связанный C_1-3-алкильной группой арил, гетероарил или С_3-8-циклоалкил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

R⁴ означает Н; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, каждый раз замещенный или незамещенный; связанный C_1-3-алкильной группой арил, гетероарил или циклоалкил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; COR¹²; SO₂R¹²,

причем R¹² означает Н; C_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; арил или гетероарил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, каждый раз монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный; OR¹³; NR¹⁴R¹⁵;

R⁵ означает =O; Н; COOR¹³, CONR¹³, OR¹³; C_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или связанный C_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

R⁶ означает Н; F, Cl, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; C_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или связанный C_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

или R⁵ и R⁶ совместно означают (СН₂)n с n = 2, 3, 4, 5 или 6, причем отдельные атомы водорода также могут быть замещены посредством F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, CN или C_1-5-алкила;

R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают

Н, F, Cl, Br, I, NO₂, CF₃, OR¹³, SR¹³, SO₂R¹³, SO₂OR¹³, CN, COOR¹³, NR¹⁴R¹⁵; C_1-5-алкил, С_3-8-циклоалкил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

причем R¹³ означает Н; C_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или связанный С_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга означают Н; C_1-5-алкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или С_3-8-циклоалкил, каждый раз насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; арил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; или связанный C_1-3-алкилом арил, С_3-8-циклоалкил или гетероарил, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

или R¹⁴ и R¹⁵ вместе образуют CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁶CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,

причем R¹⁶ означает Н, С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

R¹⁷ означает Н; C_1-8-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный; COR¹² или SO₂R¹²;

в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот.

Соединения согласно изобретению показывают хорошее связывание к µ-опиоидному рецептору и ORL-1-рецептору.

Понятия "C_1-8-алкил", "C_1-3-алкил" и "С_1-5-алкил" в смысле этого изобретения охватывают ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью, а также незамещенными или моно- или полизамещенными, с от 1 до 8 или от 1 до 3 С-атомами или 1-5 С-атомами, т.е. C_1-8-алканилы, С_2-8-алкенилы и С_2-8-алкинилы или С_1-3-алканилы, С_2-3-алкенилы и С_2-3-алкинилы или C_1-5-алканилы, С_2-5-алкенилы и С_2-5-алкинилы. При этом алкенилы имеют, по меньшей мере, одну C-C-двойную связь и алкинилы по меньшей мере одну C-C-тройную связь. Преимущественно алкил выбран из группы, которая включает метил, этил, n-пропил, 2-пропил, n-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, n-пентил, изо-пентил, нео-пентил, n-гексил, 2-гексил, n-гептил, n-октил, 1,1,3,3-тетраметилбутил; этиленил (винил), этинил, пропенил (-CH₂CH=CH₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН-С≡СН, -C≡C-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил, гексинил, гептенил, гептинил, октенил и октинил. Особенно выгодны метил, этил, n-пропил, n-бутил, втор-бутил, изо-бутил.

Выражение "циклоалкил" или "С_3-8-циклоалкил" означает для целей этого изобретения циклические углеводороды с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода, причем углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Что касается циклоалкила, понятие также включает насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкилы, в которых один или два атома углерода посредством гетероатома S, N или О. Предпочтителен С_3-8-циклоалкил из группы, которая содержит циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, а также тетрагидропиранил, диоксанил, диоксоланил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолинонил и пирролидинил. Особенно предпочтителен циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Выражение "арил" означает в смысле этого изобретения ароматические углеводороды, в частности фенилы и нафтилы. Ариловые остатки могут также быть конденсированными с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими циклическими системами, так что ариловый остаток образует ароматическую циклическую систему самое большее в 20 С-атомов. Каждый из этих С_6-20-ариловых остатков может быть незамещенным, или монозамещенным, или полизамещенным, причем ариловые заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении арила. Предпочтительно арил выбран из группы, которая содержит фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, которые каждый раз могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Особенно предпочтителен фениловый остаток.

Выражение "гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит, по меньшей мере, 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы являются одинаковыми или различными и гетероцикл может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения у гетероцикла заместители могут быть одинаковыми или различными и находиться в любом и возможном положении гетероарила. Гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы в совокупности с до 20 кольцевыми членами. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Является предпочтительным, когда гетероариловый остаток выбран из группы, которая содержит пирролил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиоксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил, триазолил или оксадиазолил, причем связывание к соединениям общей структуры I может осуществляться любым и возможным кольцевым членом гетероарилового остатка. Предпочтительны пиридил, фурил, тиенил, индолил, бензотиенил, пирролил, триазолил и изоксазолил, особенно предпочтительно пиридил, тиенил, бензотиенил и триазолил.

Выражение "связанный C_1-3-алкилом арил или гетероарил" в целях настоящего изобретения означает, что C_1-3-алкил и арил или гетероарил имеют определенные выше значения и ариловый или гетероариловый остаток привязан С_1-3-алкильной группой к соединению общей структуры I. Особенно предпочтительны в смысле этого изобретения бензил и фенэтил.

В связи с "алкилом" или "циклоалкилом" под понятием "замещенный" в смысле этого изобретения понимают замещение водородного остатка посредством F, Cl, Br, I, -CN, NH₂, NH-C_1-6-алкила, NH-С_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6-алкил)2, N(C_1-6-алкил-OH)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкила, S-бензила, OCF₃, O-C_1-6-алкила, ОН, О-С_1-6-алкил-ОН, =O, C_1-6-алкила, бензила, O-бензила, O-фенила, С(=O)С_1-6-алкила, CO₂H, CO₂-C_1-6-алкила, причем под полизамещенными остатками следует понимать те остатки, которые или в различных или в одинаковых атомах замещены многократно, например дважды или трижды, к примеру трижды в одинаковом С-атоме, как в случае CF₃ или -CH₂CF₃, или в различных местах, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Многократное замещение может происходить с одинаковым или с различным заместителем. Предпочтительно для целей настоящего изобретения "монозамещенный или полизамещенный" в связи с алкилом означает замещение с помощью СООСН₃, ОСН₃, ОН, COOC₂H₅, F или Cl.

Что касается "арила" и "гетероарила", в смысле этого изобретения под "моно- или полизамещенным" понимают моно- или поли-, например дважды, трижды или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода циклической системы посредством F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкила, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(C_1-6-алкил), N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкила, ОН, O-С_1-6-алкила, О-С_1-6-алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкила, ; СО₂Н, CO₂-С_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, C_1-6-алкила; в одном или при необходимости различных атомах (причем заместитель при необходимости со своей стороны может быть замещенным). Многократное замещение при этом происходит с одинаковым или различным заместителем. Для "арила" и "гетероарила^" при этом предпочтительными заместителями являются -F, -Cl, -CF₃, -О-СН₃, ОН, метил, этил, n-пропил, нитро, трет-бутил, и -CN. Особенно предпочтительны -F и -Cl.

Под понятием соли, образованной с помощью физиологически совместимой кислоты, в смысле этого изобретения понимают соли соответствующего действующего вещества с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего. Предпочтительным является гидрохлорид, цитрат, полуцитрат и метансульфанат. Особенно предпочтителен метансульфанат. Примерами физиологически совместимых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, 1,1-диоксо-1,2-дигидроλ⁶-бензо[d]изотиазол-3-он (сахариновая кислота), монометилсебациновая кислота, 5-оксо-пролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2-, 3- или 4- аминобензойная кислота, 2,4,6-триметил-бензойная кислота, α-липоновая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота и/или аспарагиновая кислота. Предпочтительны лимонная кислота, метансульфоновая кислота и соляная кислота. Особенно предпочтительна метансульфоновая кислота.

Под понятием (СН₂)_3-6 или (СН₂)_4-5 следует понимать -СН₂-СН₂-СН₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- и CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- и -CH₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-.

Предпочтительны соединения общей формулы I,

в которой остатки A, W, Х и R^1-17 имеют приведенные выше значения,

причем

указанные выше С_1-8-алкилы, С_1-5-алкилы, С_1-3-алкилы или C_1-3-алкилены или С_3-8-циклоалкильные остатки каждый раз могут быть моно- или полизамещенными с помощью F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкила, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6-алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкила, ОН, O-C_1-6-алкила, O-С_1-6-алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкила, CO₂H, СО₂-С_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, C_1-6-алкила,

приведенные выше ариловые или гетероариловые остатки каждый раз могут быть моно- или полизамещенными с помощью F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-C_1-6-алкила, NH-C_1-6-алкил-ОН, N(С_1-6-алкил)₂, N(С_1-6-алкил-ОН)₂, NO₂, SH, S-C_1-6-алкила, ОН, O-C_1-6-алкила, O-С_1-6-алкил-ОН, С(=O)С_1-6-алкила, CO₂H, CO₂-C_1-6-алкила, CF₃, OCF₃, С_1-6-алкила, ; или фенокси,

в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот.

В дальнейшем описанные как предпочтительные остатки и группы соответственно заместители в соединениях согласно изобретению могут комбинироваться с широчайшим значением остальных остатков, а также с предпочтительными значениями других остатков и групп соответственно заместителей.

К предпочтительной форме осуществления спироциклических азаиндольных производных согласно изобретению относится, что

R¹ и R² независимо друг от друга означают Н; C_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный;

или остатки R¹ и R² вместе образуют цикл и означают СН₂СН₂ОСН₂СН₂, CH₂CH₂NR¹¹CH₂CH₂ или (СН₂)_3-6,

причем R¹¹ означает Н; С_1-5-алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, монозамещенный, или полизамещенный, или незамещенный.

Особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R¹ и R² независимо друг от друга означают СН₃ или Н, причем R¹ и R² не одновременно означают Н,

или R¹ и R² означают (CH₂)₃.

Совершенно особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R¹ и R² означают СН₃

Далее предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых

R³ означает этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, нафтил, антраценил, тиофенил, бензотиофенил, фурил, бензофуранил, бензодиоксоланил, индолил, инданил, бензодиоксанил, пирролил, пиридил, пиримидил или пиразинил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; связанный насыщенной, неразветвленной С_1-3-алкильной группой С₅- или С₆-циклоалкил, фенил, нафтил, антраценил, тиофенил, бензотиофенил, пиридил, фурил, бензофуранил, бензодиоксоланил, индолил, инданил, бензодиоксанил, пирролил, пиримидил, триазолил или пиразинил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный;

в особенности

R³ означает пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, фурил, тиофенил, нафтил, бензил, бензофуранил, индолил, инданил, бензодиоксанил, бензодиоксоланил, пиридил, пиримидил, пиразинил, триазолил или бензотиофенил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный; связанный насыщенной, неразветвленной C_1-3-алкильной группой фенил, фурил или тиофенил, каждый раз незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный.

Особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R³ означает пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, фенэтил, тиофенил, пиридил, триазолил, бензотиофенил или бензил, каждый раз замещенный или незамещенный, особенно предпочтительно пропил, 3-метоксипропил, бутил, пентил, гексил, фенил, 3-метилфенил, 3-фторфенил, бензо[1,3]-диоксолил, тиенил, бензотиофенил, 4-хлорбензил, бензил, 3-хлорбензил, 4-метилбензил, 2-хлорбензил, 4-фторбензил, 3-метилбензил, 2-метилбензил, 3-фторбензил, 2-фторбензил, 1-метил-1,2,4-триазолил или фенэтил.

Совершенно особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R³ означает бутил, этил, 3-метоксипропил, бензотиофенил, фенил, 3-метилфенил, 3-фторфенил, бензо[1,3]-диоксолил, бензил, 1-метил-1,2,4-триазолил, тиенил или фенэтил.

R⁴ преимущественно означает Н.

Кроме того, предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁵ означает Н, C_1-5-алкил, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, или монозамещенный, или полизамещенный, или COOR¹³.

Особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁵ означает СН₃, CH₂OH, COOH или СООСН₃.

Совершенно особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁵ означает Н.

Предпочтительны также спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁶ означает Н, C_1-5-алкил, арил или соединенный С_1-3-алкильной группой арил.

Особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁶ означает Н, СН₃, фенил или бензил.

Совершенно особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁶ означает Н.

Сверх этого также предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают Н; метил, этил, пропил, бутил; пиридил, O-бензил, F, Cl, Br, I, CF₃, ОН, ОСН₃, NH₂, COOH, СООСН₃, NHCH₃ или N(СН₃)₂ или NO₂.

Особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают Н, F, ОН, СН₃, Cl, ОСН₃, Br или NO₂.

Совершенно особенно предпочтительны спироциклические азаиндольные производные, в которых R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означают Н.

Предпочтительны также замещенные азаиндольные производные общей формулы I, в которой А один раз означает N и остальные остатки А принимают значение CR^7-9 или CR^8-10 или CR⁷ и CR^9-10 или CR^7-8 и CR¹⁰.

Особенно предпочтительны соединения общих формул Ia и Ib:

в которых X, W и остатки R¹-R¹⁰, которые в широчайшем определении приведенных, а также которые в обозначенных как предпочтительные определениях могут принимать описанные значения.

Совершенно особенно предпочтительны замещенные азаиндольные производные из группы

(1) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]

(2) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; метансульфонат

(3) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,6'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-5-аза-индол)]

(4) 4-(диметиламино)-4-тиофен-2-ил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; метансульфонат

(5) 4-(диметиламино)-4-тиофен-2-ил-спиро[циклогексан-1,6'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-5-аза-индол)]

(6) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (4:3)

(7) 4-(метиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(8) 4-(метиламино)-4-тиофен-2-ил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (4:3)

(9) 4-(диметиламино)-4-бензо[1,3-диоксол]-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(10) 4-(диметиламино)-4-(бензотиофен-2-ил)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(12) 4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (4:3)

(13) 4-(диметиламино)-4-(3-метилфенил)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(14) 4-(диметиламино)-4-(бут-1-ил)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(15) 4-(диметиламино)-4-фенилэтил-спиро[циклогексан-1,8'-(3-трифторметил-5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(17) 4-(диметиламино)-4-этил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (2:3)

(18) 4-(диметиламино)-4-фенилэтил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (2:3)

(19) 4-бензил-4-морфолино-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(20) 4-(диметиламино)-4-(3-метоксипропил)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(21) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(22) 4-(диметиламино)-4-тиофен-2-ил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(23) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,6'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-5-аза-индол)], цитрат (1:1)

(24) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,6'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-5-аза-индол)], цитрат (1:1)

(25) 4-бутил-4-(диметиламино)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(26) 4-бутил-4-(диметиламино)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(27) 4-бензил-4-морфолино-спиро[циклогексан-1,8'-(3-трифторметил-5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (1:1)

(28) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(3-трифторметил-5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(29) 4-(ацетидин-1-ил)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(30) 4-бутил-4-(пирролидин-1-ил)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)]; цитрат (2:1)

(31) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-тиопирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(32) 4-(диметиламино)-4-фенил-спиро[циклогексан-1,6'-(5,6,8,9-тетрагидро-тиопирано[3,4-b]-5-аза-индол)], цитрат (1:1)

(33) 4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(метиламино)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

(34) 4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-4-(метиламино)-спиро[циклогексан-1,8'-(5,6,8,9-тетрагидро-пирано[3,4-b]-7-аза-индол)], цитрат (1:1)

в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; основания и/или солей физиологически совместимых кислот.

Вещества согласно изобретению действуют, например, на связанный с различными заболеваниями релевантный µ-опиоидный рецептор, так что они пригодны в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственном средстве. Поэтому другим объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие, по меньшей мере, одно спироциклическое азаиндольное производное согласно изобретению, а также при необходимости пригодные добавки, и/или вспомогательные вещества, и/или при необходимости другие действующие вещества.

Лекарственные средства согласно изобретению наряду с, по меньшей мере, одним спироциклическим азаиндольным производным согласно изобретению содержат при необходимости пригодные добавки и/или вспомогательные вещества, такие как носители, наполнители, растворители, разбавители, красители, и/или связующие вещества и могут применяться в качестве жидких лекарственных форм в виде инъекционных растворов, капель или сиропов, в качестве полутвердых лекарственных форм в виде гранулятов, таблеток, гранул, пэтчей, капсул, пластырей/распылительных пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.д., а также их используемое количество зависят от того, должно ли лекарственное средство применяться орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Для орального применения пригодны препараты в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты, а также спреи. Спироциклические азаиндольные производные согласно изобретению являются пригодными чрескожными композициями для применения в препарате пролонгированного действия, в растворенном виде или в пластыре, при необходимости с добавлением средств, способствующих проникновению сквозь кожу. Применяемые орально или чрескожно препаративные формы могут высвобождать замедленно спироциклические азаиндольные производные согласно изобретению. Спироциклические азаиндольные производные согласно изобретению могут также применяться в парентеральных формах пролонгированного действия, таких как, например, имплантаты или имплантационные насосы. В принципе к лекарственным средствам согласно изобретению могут добавляться другие действующие вещества, которые известны специалисту в данной области техники.

Количество вводимого пациентам действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, от способа применения, показания и степени тяжести заболевания. Обычно применяют от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг по меньшей мере одного спироциклического азаиндольного производного согласно изобретению.

Для всех указанных выше форм лекарственных средств согласно изобретению является особенно предпочтительным, если лекарственное средство наряду с, по меньшей мере, одним спироциклическим азаиндольным производным содержит еще одно дополнительное действующее вещество, в особенности опиоид, преимущественно сильный опиоид, в особенности морфин, или анестетик, преимущественно гексобарбитал или галотан.

В предпочтительной форме лекарственного средства содержащееся спироциклическое азаиндольное производное согласно изобретению находится в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной или эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.

ORL-1-рецептор и µ-опиоидный рецептор в особенности были идентифицированы в болевой чувствительности. Соответственно спироциклические азаиндольные производные согласно изобретению могут применяться для получения лекарственного средства для лечения боли, в особенности острой, невропатической, хронической боли или воспалительной боли.

Поэтому другим объектом изобретения является применение спироциклического азаиндольного производного согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения боли, в особенности острой, внутренней, невропатической или хронической боли.

Другим объектом изобретения является применение спироциклического азаиндольного производного согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения состояний страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, каталепсии, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления и/или зависимости алкогольной, и/или наркотической, и/или медикаментозной, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертензии, тиннитуса, зуда, мигрени, глухоты, недостаточной подвижности кишечника, нарушенного приема пищи, анорексии, ожирения, двигательных нарушений, диареи, кахексии, недержания мочи или как мышечный релаксант, противосудорожное средство или анестетик или для совместного приема при лечении с опиоидным анальгетиком или с анестетиком, для диуреза или антинатрийуреза, анксиолизиса, для модуляции двигательной активности, для модуляции распределения нейромедиаторов и лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний, для лечения синдромов отмены и/или для снижения наркотического потенциала опиоидов.

При этом в одном из указанных выше применений может быть предпочтительным, если применяемое спироциклическое азаиндольное производное находится в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, рацемата или неэквимолярной или эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.

Другим объектом изобретения является способ лечения, в особенности при одном из вышеуказанных показаний, нечеловеческого млекопитающего или людей, которому или которым необходимо лечение болей, в особенности хронических болей, путем введения терапевтически эффективной дозы спироциклического азаиндольного производного согласно изобретению или лекарственного средства согласно изобретению.

Другим объектом изобретения является способ получения согласно изобретению спироциклического азаиндольного производного, как приведено в нижеследующем описании и примерах.

На стадии 1 соединения приведенной выше общей формулы А, в которой Х означает галогенный остаток или сложный эфир сульфоновой кислоты, особенно предпочтительно йод, бром или трифторметансульфонат, в значении индольного синтеза согласно Лароку подвергают взаимодействию с алкинами общей формулы II в реакционной среде, преимущественно выбранной из группы, состоящей из метанола, этилацетата, этанола, изопропанола, n-бутанола, диоксана, хлороформа, дихлорметана, пиридина, диметилсульфоксида, толуола, тетрагидрофурана, диметилформамида, ацетонитрила, диэтилового эфира, воды и соответствующих смесей, особенно предпочтительно выбранной из группы, состоящей из диметилформамида, этилацетата, тетрагидрофурана, воды и соответствующих смесей, преимущественно при добавлении, по меньшей мере, одного палладиевого катализатора, преимущественно выбранного из группы, состоящей из дихлорида палладия(II) [PdCl₂], ацетата бис(трифенилфосфин)-п