4'-о-замещенные изоиндолиновые производные и содержащие их композиции и способы их применения

4'-о-замещенные изоиндолиновые производные и содержащие их композиции и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки США № 60/919323, внесенной в реестр 20 марта 2007, озаглавленной "4'-O-замещенные изоиндолиновые производные и содержащие их композиции и способы их применения", Ruchelman et al., которая вводится в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к 4'-O-замещенным изоиндолиновым производным. Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам лечения, предотвращения и менеджмента различных расстройств, применяя данные соединения и композиции.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

2.1. ПАТОБИОЛОГИЯ РАКА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рак характеризуется, главным образом, увеличением числа патологических клеток, образованных из данной нормальной ткани, проникновением настоящих патологических клеток в соседние ткани, или распространением через лимфу или кровь раковых клеток к региональным лимфоузлам и к удаленным областям (метастаз). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования показывают, что рак является многостадийным процессом, который начинается с незначительных предраковых изменений, которые могут при определенных условиях развиться до неоплазии. Опухолевое патологическое изменение может развиваться клонально и обнаруживать повышенную способность к проникновению, росту, метастазу и гетерогенизации, особенно при условиях, в которых опухолевые клетки ускользают от иммунологического надзора хозяина. Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17,1-17,12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное разнообразие видов рака, которые подробно описывают в медицинской литературе. Примеры включает рак легких, толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы, молочной железы, мозга и кишечника. Частота случаев возникновения рака продолжает расти по мере старения населения в целом, при возникновении новых видов рака, и по мере роста численности уязвимого населения (например, людей, зараженных СПИДом или подвергаемых избыточному действию солнечных лучей). Однако варианты лечения рака ограничены. Например, в случае рака крови (например, множественной миеломы) являются пригодными несколько вариантов лечения, особенно когда стандартная химиотерапия является неэффективной и не может быть выбрана трансплантация костного мозга. Следовательно, существует огромная необходимость в новых способах и композициях, которые можно применять для лечения пациентов с раком.

Многие виды рака связаны с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Выяснено несколько механизмов, участвующих в ангиогенезе, вызванном опухолью. Главное направление данных механизмов заключается в секреции опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры данных цитокинов включают кислотный и основный фактор роста фибробластов (a,b-FGF), ангиогенин, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и TNF-α. Альтернативно, опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды посредством производства протеаз и последующим разрушением внеклеточного матрикса, где хранятся некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез может также быть вызван косвенно посредством стимуляции воспалительных клеток (в частности, макрофагов) и их последующим высвобождением ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, b-FGF).

Ряд других заболеваний и расстройств также связан с, или характеризуется, неблагоприятным ангиогенезом. Например, усиленный или неконтролируемый ангиогенез участвует в ряде заболеваний и медицинских состояний, включая, но не ограничиваясь, глазные неоваскулярные заболевания, хороидальные неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания чувствительной оболочки глазного яблока, покраснение (неоваскуляризация углов), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные заболевания, аллергенные заболевания и аутоиммунные заболевания. Примеры данных заболеваний и состояний включают, но не ограничиваются: диабетическую ретинопатию; ретинопатию недоношенных; роговичное отторжение ткани; неоваскулярную глаукому; ретролентальную фиброплазию; артрит; и пролиферативную витреоретинопатию.

Соответственно, соединения, которые могут контролировать ангиогенез или ингибировать производство определенных цитокинов, включая TNF-α, могут быть пригодны для лечения и предотвращения различных заболеваний и состояний.

2.2. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Современная терапия рака может включать хирургическую операцию, химиотерапию, гормональную терапию и/или лучевую терапию для того, чтобы уничтожить у пациента опухолевые клетки (смотри, например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время, терапия рака может также включать биологическую терапию или иммунотерапию. Все из этих подходов имеют ряд недостатков для пациента. Хирургическая операция, например, может быть противопоказана из-за нездоровья пациента или может быть нежелательна для пациента.

Кроме того, хирургическая операция может удалить опухолевую ткань не полностью. Лучевая терапия является эффективной, только когда опухолевая ткань обладает более высокой чувствительностью к облучению, чем нормальная ткань. Лучевая терапия может также вызывать серьезные побочные эффекты. Гормональную терапию редко применяют отдельно. Хотя гормональная терапия может быть эффективной, ее часто применяют для того, чтобы предотвратить или препятствовать рецидиву рака после того, как с помощью других видов лечения удалено большинство раковых клеток. Виды биологической терапии и иммунотерапии количественно ограничены и могут вызывать побочные эффекты, такие как высыпание или опухание, симптомы, подобные симптомам при гриппе, включая повышение температуры, озноб и усталость, проблемы с пищеварительным трактом или аллергические реакции.

Что касается химиотерапии, существует множество химиотерапевтических средств, пригодных для лечения рака. Большинство противораковых химиотерапевтических средств действуют, ингибируя синтез ДНК, или прямо или косвенно ингибируя биосинтез предшественников дезоксирибонуклеотидтрифосфатов для того, чтобы предотвратить репликацию ДНК и сопутствующее ей деление клетки. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

Несмотря на наличие множества химиотерапевтических средств, химиотерапия имеет много недостатков. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические средства являются токсичными, и химиотерапия вызывает сильные, и очень опасные побочные эффекты, включая сильную тошноту, подавление деятельности костного мозга и подавление иммунной системы. Кроме того, даже при введении комбинаций химиотерапевтических средств, многие опухолевые клетки являются устойчивыми или развивают устойчивость к химиотерапевтическим средствам. Действительно, оказывается, что клетки, устойчивые к конкретным химиотерапевтическим средствам, применяемым в лечебном протоколе, являются устойчивыми к другим лекарствам, даже если данные средства действуют по механизму, отличному от механизма лекарств, применяемых при индивидуальном лечении. Данное явление называют плеотропная лекарственная резистентность или мультирезистентность. Из-за лекарственной устойчивости, многие виды рака оказываются или становятся резистентными для стандартных химиотерапевтических лечебных протоколов.

Другие заболевания или состояния, связанные с или характеризующиеся неблагоприятным ангиогенезом, могут также быть сложными для лечения. Однако предполагается, что некоторые соединения, такие как протамин, гепаин и стероиды, являются пригодными для лечения определенных конкретных заболеваний. Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); и патент США № 5001116 и 4994443.

Тем не менее, существует большая необходимость в безопасных и эффективных способах лечения, предотвращения и менеджемента рака и других заболеваний и состояний, включая заболевания, которые являются резистентными по отношению к стандартным способам лечения, таким как хирургическая операция, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия, при снижении или избегании токсичности и/или побочных действий, связанных с общепринятыми терапиями.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к 4'-O-замещенным изоиндолиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам (например, гидратам), пролекарствам, клатратам или стереоизомерам.

Также настоящее изобретение относится к способам лечения и менеджмента различных заболеваний или расстройств. Настоящие способы включают введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения, относящегося к настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам предотвращения различных заболеваний и расстройств, которые включают введение нуждающемуся в таком предотвращении пациенту профилактически эффективного количества соединения, относящегося к настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, единичным стандартным лекарственным формам, режимам дозировки и наборам, которые содержат соединение, относящееся к настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к изоиндолиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, пролекарствам, клатратам и стереоизомерам.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения, менеджмента и предотвращения различных заболеваний и расстройств, которые включают введение нуждающемуся в таком лечении или предотвращении пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, относящегося к настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, пролекарству, клатрату или стереоизомеру. Примеры заболеваний и расстройств описаны в настоящем изобретении.

В других вариантах осуществления соединение, относящееся к настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер вводят в комбинации с другим лекарственным средством ("вторым активным средством") или лечением. Вторые активные средства включают малые молекулы и большие молекулы (например, белки и антитела), примеры которых относятся к настоящему изобретению, также как стволовые клетки. Способы или терапии, которые можно применять в комбинации с введением соединения, относящегося к настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются, хирургическую операцию, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, лучевую терапию и другие виды терапий на основе нелекарственных средств, в настоящее время применяемые для того, чтобы лечить, предотвращать или контролировать различные расстройства, описанные в данном изобретении.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям (например, единичным стандартным лекарственным формам), которые можно применять в способах, относящихся к настоящему изобретению. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции содержат соединение, относящееся к настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер и, не обязательно, дополнительное активное средство.

4.1. СОЕДИНЕНИЯ

В одном варианте осуществления соединения, относящиеся к настоящему изобретению, для применения в фармацевтических композициях и способах имеют формулу I:

а также их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства, клатраты или стереоизомеры, где Y представляет C=O или CH₂, и R¹ представляет водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, ариламинокарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероарилкарбонил или гетероциклилкарбонил; где R¹ не обязательно замещен одним или более, в определенных вариантах осуществления, 1, 2, 3 или 4 заместителями, представляющими одну, две или три группы, выбранные из алкокси, галогена, алкила, карбокси, алкиламинокарбонила, алкоксикарбонила, нитро, амина, нитрила, галогеноалкила, гидрокси и алкилсульфонила.

В одном варианте осуществления Y представляет C=O. В другом варианте осуществления Y представляет CH₂.

В определенных вариантах осуществления R¹ представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, не обязательно, замещенный одним или более, в одном варианте осуществления, одной, двумя или тремя группами, выбранными из алкокси, галогена, алкила и алкилсульфонила. В одном варианте осуществления R¹ представляет арил, аралкил или гетероарилалкил. В определенных вариантах осуществления арильное или гетероарильное кольцо в группе R¹ представляет 5- или 6-членное моноциклическое кольцо. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо в группе R¹ представляет 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S. В определенных вариантах осуществления арильное или гетероарильное кольцо в группе R¹ представляет бициклическое кольцо. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо содержит 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S и присоединенные к алкильной группе через гетероатом в кольце. В определенных вариантах осуществления гетероарильное кольцо присоединено к алкильной группе через атом углерода в кольце.

В одном варианте осуществления R¹ представляет фенил, бензил, нафтилметил, хинолилметил, бензофурилметил, бензотиенилметил, фурилметил или тиенилметил, не обязательно, замещенный одной или более, в одном варианте осуществления, одной, двумя или тремя группами, выбранными из алкокси, галогено, алкила и алкилсульфонила. В одном варианте осуществления R¹ не обязательно замещают одним или двумя заместителями, выбранными из метокси, хлора, брома, фтора, метила и метилсульфонила.

В других вариантах осуществления R¹ представляет 2-метоксифенил, бензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 3,5-дихлорбензил, 3-фторбензил, 3-бромбензил, 3-метилбензил, 4-метилсульфонилбензил, 3-метоксибензил, нафтилметил, 3-хинолилметил, 2-хинолилметил, 2-бензофурилметил, 2-бензотиенилметил, 3-хлортиен-2-илметил, 4-фторбензотиен-2-илметил, 2-фурилметил, 5-хлортиен-2-илметил или 1-нафт-2-илэтил.

В одном варианте осуществления R¹ представляет гетероциклил. В определенных вариантах осуществления гетероциклильное кольцо в группе R¹ представляет 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S. В определенных вариантах осуществления гетероциклильное кольцо в группе R¹ представляет пиперидинил или тетрагидропиранил.

В определенных вариантах осуществления соединения имеют формулу II:

где Y представляет C=O или CH₂, и R⁵ представляет арил или гетероарил, не обязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из алкила, галогена, алкокси, карбокси, алкиламинокарбонила, алкоксикарбонила, нитро, амина, нитрила, галогеноалкила, гидрокси и алкилсульфонила; n₁ равно 0-5, и другие переменные представляют группы, как описано в другом месте настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления Y представляет C=O. В другом варианте осуществления Y представляет CH₂.

В одном варианте осуществления m равно 0 или 1. В определенных вариантах осуществления R⁵ выбирают из фенила, нафтила, фурила, тиенила, бензофурила, бензотиенила и хинолила, не обязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из метила, метокси, хлора, фтора, брома и метилсульфонила. В других вариантах осуществления R⁵ представляет фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 3-метилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-метоксифенил, нафтил, 3-хинолил, 2-хинолил, 2-бензофурил, 2-бензотиенил, 3-хлортиен-2-ил, 4-фторбензотиен-2-ил, 2-фурил, 5-хлортиен-2-ил или 1-нафт-2-ил.

В одном варианте осуществления n₁ равно 0 или 1. В определенных вариантах осуществления R⁵ выбирают из фенила, бензила, нафтила, фурила, тиенила, бензофурила, бензотиенила и хинолила, не обязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из метила, метокси, хлора, фтора, брома и метилсульфонила.

В одном варианте осуществления соединения имеют формулу III

где переменные представляют группы, как описано в другом месте настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления Y представляет C=O. В другом варианте осуществления Y представляет CH₂.

В одном варианте осуществления R⁵ представляет

Примеры включают, но не ограничиваются, группы, перечисленные ниже или их фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), пролекарство, клатрат или стереоизомер:

В определенных вариантах осуществления соединение представляет:

В одном варианте осуществления соединение выбирают из

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, включая неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как, но не ограничиваясь, уксусную, альгиновую, аминобензойную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, фуранкарбоновую, глюконовую, глутаминовую, глюкуроновую, галактуроновую, глицидную, бромоводородную, хлороводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фенилуксусную, пропионовую, фосфорную, салициловую, стеариновую, янтарную, сульфаниловую, серную, винную кислоту, п-толуолсульфокислоту и подобные. В одном варианте осуществления подходящими кислотами являются хлороводородная, бромоводородная, фосфорная и серная кислоты.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "сольват" относится к соединению, которое, кроме того, содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными внутримолекулярными силами. Когда растворителем является вода, сольват представляет гидрат.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "пролекарство" относится к производному соединения, которое может гидролизоваться, окисляться или в других случаях реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) для того, чтобы дать соединение. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются, соединения, которые содержат биогидролизуемые группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые содержат -NO, -NO₂, -ONO, или -ONO₂ группы. Пролекарства можно обычно получить, применяя хорошо известные способы, такие как способы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995), и Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985).

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термины "биогидролизуемый карбамат," "биогидролизуемый карбонат", "биогидролизуемые уреид" и "биогидролизуемый фосфат" относятся к карбамату, карбонату, уреиду и фосфату, соответственно, соединения, которые или: 1) не препятствуют биологической активности соединения, но могут придавать полезные свойства при предпочтительных для данного соединения условиях in vivo, такие как абсорбция, продолжительность действия или начало действия; или 2) являются биологически неактивным, но превращаются in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, но не ограничиваются, карбаматы, которые содержат низшую алкиламино, замещенную этилендиамино, аминокислотную, гидроксиалкиламино, гетероциклическую и гетероароматическую амино и полиэфирную аминогруппы.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "стереоизомер" включает все энантиомерно/стереомерно чистые и энантиомерно/стереомерно обогащенные соединения, относящиеся к настоящему изобретению.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "стереомерно чистая" относится к композиции, которая содержит один стереоизомер соединения и в значительной степени свободна от других стереоизомеров настоящего соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, будет в значительной степени свободна от противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, будет в значительной степени свободна от других диастереомеров соединения. Типичное стереомерно чистое соединение содержит больше чем, приблизительно, 80% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем, приблизительно, 20% по весу других стереоизомеров соединения, больше чем, приблизительно 90% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем, приблизительно, 10% по весу других стереоизомеров соединения, больше чем, приблизительно 95% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем, приблизительно, 5% по весу других стереоизомеров соединения, больше чем, приблизительно 97% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем, приблизительно, 3% по весу других стереоизомеров соединения, больше чем, приблизительно 98% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем, приблизительно, 2% по весу других стереоизомеров соединения или больше чем, приблизительно 99% по весу одного стереоизомера соединения и меньше чем, приблизительно, 1% по весу других стереоизомеров соединения.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "стереомерно обогащенная" относится к композиции, которая содержит больше чем, приблизительно 55% по весу одного стереоизомера соединения, больше чем, приблизительно 60% по весу одного стереоизомера соединения, больше чем приблизительно 70% по весу, или больше чем, приблизительно 80% по весу одного стереоизомера соединения.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "энантиомерно чистая" относится к стереомерно чистой композиции соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин "энантиомерно обогащенная" относится к стереомерно обогащенной композиции соединения, имеющего один хиральный центр.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "алкил" относится к насыщенному углеводороду с нормальной неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему ряд атомов углерода, как указано в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы имеют 1-15, 1-10, 1-6 или 1-3 атомов углерода. Примеры насыщенных алкилов с нормальной неразветвленной цепью включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; тогда как насыщенные алкилы с разветвленной цепью включают -изопропил, -сек-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил и подобные. Термин "алкил" также включает циклоалкил.

Как применяют в настоящем изобретении, алкенил относится к углеводороду с нормальной неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему одну или более двойных связей. Примеры алкенильных углеродных цепей содержат от 2 до 20 атомов углерода, и в определенных вариантах осуществления, содержат 1-8 двойных связей, и алкенильные углеродные цепи из 2-16 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления, содержат 1-5 двойных связей.

Как применяют в настоящем изобретении, алкинил относится к углеводороду с нормальной неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащему одну или более тройных связей. Алкинильные углеродные цепи 2-20 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления, содержат 1-8 тройных связей, и алкинильные углеродные цепи 2-16 атомов углерода, в определенных вариантах осуществления, содержат 1-5 тройных связей. Примеры алкенильных и алкинильных групп в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются, этен, пропен, бутен, пентен, ацетилен и гексин. Как применяют в настоящем изобретении, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относятся к углеродным цепям, имеющим от, приблизительно, 1 или, приблизительно, 2 атомов углерода до, приблизительно, 6 атомов углерода.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "циклоалкил" относится к виду алкила, который является циклическим и содержит 3-15, 3-9, 3-6 или 3-5 атомов углерода, без чередующихся или резонирующих двойных связей между атомами углерода. Он может содержать 1-4 кольца. Примеры незамещенных циклоалкилов включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Циклоалкил можно заместить одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может быть циклоалкилом, конденсированным с арильной или гетероарильной группами.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкилу, в котором один или более атомов углерода замещают гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь, N, S и O. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит 2-14, 2-8, 2-7, 2-5 или 2-4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил может быть гетероциклоалкилом, конденсированным с арильной или гетероарильной группами.

Как применяют в настоящем изобретении, термин "арил" относится к карбоциклическому ароматическому кольцу, содержащему 5-14 атомов в кольце. Все атомы в кольце карбоциклической арильной группы являются атомами углерода. Арильные кольцевые структуры включают соединения, имеющие одну или более кольцевых структур, такие как моно-, би- или трициклические соединения, также как бензоконденсированные карбоциклические частицы, такие как 5,6,7,8-тетрагидронафтил и подобные. Конкретно, арильная группа может быть моно-, би- или трициклическим кольцом. Примеры арильных групп включают фенил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил, фенантренил и нафтил.

Как применяют в настоящем изобретении, "гетероарил" относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе, в определенных вариантах осуществления, от, приблизительно, 5 до, приблизительно, 15 членов, где один или более, в одном варианте осуществления 1-3, атомов в кольцевой система представляют гетероатом, т.е., элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь, азот, кислород или серу. Гетероарильную группу можно, не обязательно, конденсировать с бензольным кольцом. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются, фурил, имидазолил, индолинил, пирролидинил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, N-метилпирролил, хинолинил и изохинолинил.

Как применяют в настоящем изобретении, "гетероциклил" относится к моноциклической или мультициклической неароматической кольцевой системе, в одном варианте осуществления состоящей из 3-10 членов, в другом варианте осуществления состоящей из 4-7 членов, в следующем варианте осуществления состоящей из 5-6 членов, где один или более, в определенных вариантах осуществления 1-3, атомов в кольцевой системе представляют гетероатом, т.е., элемент, отличный от углерода, включая но не ограничиваясь, азот кислород или серу. В вариантах осуществления, где гетероатом (гетероатомы) представляет (представляют) азот, азот, не обязательно, замещают алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, гетероарилом, аралкилом, гетероаралкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилалкилом, ацилом, гуанидино, или азот можно кватернизировать для того, чтобы получить аммонийную группу, где заместители выбирают, как описано выше.

Как применяют в настоящем изобретении, "аралкил" относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила замещают арильной группой.

Как применяют в настоящем изобретении, "гетероаралкил" относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила замещают гетероарильной группой.

Как применяют в настоящем изобретении, "алкиламинокарбонил" относится к C(O)NHR, в которой R представляет алкил, включая низший алкил. Как применяют в настоящем изобретении, "диалкиламинокарбонил" относится к C(O)NR'R, в которой R' и R независимо представляют алкил, включая низший алкил; "карбоксамид" относится к группам формулы -NR'COR, в которой R' и R независимо представляют алкил, включая низший алкил.

Как применяют в настоящем изобретении, "ариламинокарбонил" относится к -C(O)NHR, в которой R представляет арил, включая низший арил, такой как фенил.

Как применяют в настоящем изобретении, "галогено", "галоген" или "галоид" относится к F, Cl, Br или I.

Когда число любого данного заместителя не указано (например, "галогеноалкил"), может присутствовать один или более заместителей. Например, "галогеноалкил" может содержать один или более одинаковых или различных галогенов.

Следует отметить, что если имеется разница между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура является предпочтительней. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не показана, например, жирными или пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует рассматривать, как включающую все ее стереоизомеры.

4.2. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ, ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И МЕНЕДЖМЕНТА

Относящимися к настоящему изобретению являются способы лечения, предотвращения и/или менеджемента различных заболеваний или расстройств, применяя соединение, относящееся к настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), пролекарство, клатрат или стереоизомер.

Примеры заболеваний или расстройств включают, но не ограничиваются, рак, расстройства, связанные с ангиогенезом, боль, включая, но не ограничиваясь, комплексный региональный синдром боли ("CRPS"), дегенерацию желтого пятна ("MD") и связанные с ним синдромы, кожные заболевания, легочные заболевания, расстройства, связанные с асбестом, паразитарные заболевания, состояния, связанные с иммунодефицитом, расстройства ЦНС, повреждения ЦНС, атеросклероз и связанные с ним расстройства, дисфункциональный сон и связанные с ним расстройства, гемоглобинопатию и связанные с ней расстройства (например, анемию), расстройства, связанные с TNFα, и другие различные заболевания и расстройства.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термины "лечить" и "лечение" относятся к ликвидации или уменьшению интенсивности заболевания, или расстройства, или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В определенных вариантах осуществления термины относятся к снижению до минимума распространения или нарастания выраженности заболевания или расстройства, полученному в результате введения одного или более профилактических или терапевтических средств субъекту с данным заболеванием или расстройством.

Как применяют в настоящем изобретении, если не указано особо, термин "предотвращение" относится к лечению, применяя соединение, или введению соединения, относящегося к настоящему изобретению, с или без другого дополнительного активного соединения, перед возникновением симптомов, особенно пациентам с повышенным риском возникновения рака и/или других расстройств, описанных в данном изобретении. Термин "предотвращение" включает ингибирование или ослабление симптома конкретного заболевания. В частности, пациенты с семейным анамнезом заболевания являются кандидатами для профилактических режимов в определенных вариантах осуществления. Кроме того, пациенты, у которых уже проявлялись симптомы, также являются потенциальными кандидатами для предотвращения. В этой связи термин "предотвращение" можно взаимозаменяемо применять с термином "профилактическое лечение".

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, термин "менеджмент" относится к предотвращению или замедлению развития, распространения или нарастания выраженности заболевания, или расстройства, или одного или более его симптомов. В определенных случаях, положительное действие, которое субъект получает от профилактического или терапевтического средства, не приводит в результате к вылечиванию заболевания или расстройства.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, "терапевтически эффективным количеством" соединения является количество, достаточное для того, чтобы получить терапевтический эффект при лечении или менеджементе заболевания или расстройства, или замедлить развитие, или снизить к минимуму проявление одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического средства, отдельного или в комбинации с другими терапиями, которое оказывает терапевтический эффект при лечении или менеджементе заболевания или расстройства. Термин "терапевтически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общую терапию, ослабляет или помогает избежать симптомов или причин заболевания или расстройства, или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

Как применяют в настоящем изобретении и если не указано особо, "профилактически эффективным количеством" соединения является количество, достаточное для того, чтобы подавить или ослабить симптомы заболевания или для того, чтобы предотвратить рецидив заболевания. Профилактически эффективное количество соединения относится к количеству терапевтического средства, отдельного или в комбинации с другими средствами, которое приводит к профилактическому эффекту при подавлении или ослаблении симптомов заболевания или рецидива заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может включать количество, которое улучшает общую профилактику и увеличивает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

Примеры рака и предраковых состояний включают, но не ограничиваются, примеры, описанные в патентах США № 6281230 и 5635517 Muller et al., в различных патентных публикациях США Zeldis, включая публикацию № 2004/0220144A1, внесенную в реестр 4 ноября 2004 (Treatment of Myelodysplastic Syndrom); 2004/0029832A1, внесенную в реестр 12 февраля 2004 (Treatment of Various Types of Cancer); и 2004/0087546, внесенную в реестр 6 мая 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Примеры также включают примеры, описанные в WO 2004/103274, внесенной в реестр 2 декабря 2004. Все данные документы вводятся в настоящее изобретение полностью с помощью ссылки.

Конкретные примеры рака включают, но не ограничиваются, рак кожи, такой как меланома; лимфоузлов; молочной железы; шейки матки; желудочно-кишечного тракта; легких; яичника; предстательной железы; толстой кишки; прямой кишки; рта; мозга; головы и шеи; глотки; яичек; почек; поджелудочной железы; к