Дигидродиазепины, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ

Дигидродиазепины, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ. Данное изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения данного изобретения, а также к способам применения данных композиций для лечения разных нарушений. Изобретение также относится к способам получения соединений настоящего изобретения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Разработке новых терапевтических средств в последнее время в значительной мере способствует более глубокое понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Важным классом ферментов, подвергающихся интенсивным исследованиям, являются протеинкиназы. Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые отвечают за регуляцию ряда процессов передачи сигнала внутри клетки (см. Hardie, G and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Консервативность структуры и каталитической функции протеинкиназ позволяет предположить, что они эволюционируют из общего гена-предшественника. Почти все киназы содержат подобные каталитические домены из 250-300 аминокислот. Киназы можно подразделить на семейства в зависимости от субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и др.). Идентифицированы мотивы последовательностей, которые в основном соответствуют каждому из указанных семейств протеинкиназ (см., например, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al, EMBO J 1994, 13, 2352-2361).

Как правило, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигнала, обеспечивая перенос фосфорила с трифосфата нуклеозида на белковый акцептор, участвующий в сигнальном пути. Указанные события фосфорилирования действуют как молекулярные переключатели, которые могут модулировать или регулировать целевую биологическую функцию белка. В конечном счете, события фосфорилирования инициируются в ответ на ряд внеклеточных и других стимулов. Примеры таких стимулов включают в себя стрессовые сигналы, связанные с воздействием окружающей среды и химических веществ (такие как шок, тепловой шок, воздействие ультрафиолетового облучения, бактериального эндотоксина и H₂O₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и факторы роста (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные стимулы могут воздействовать на один или несколько клеточных ответов, связанных с клеточным ростом, миграцией, дифференциацией, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регуляцией синтеза белка, выживанием и регуляцией клеточного цикла.

Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответами, которые инициируются описанными выше событиями, опосредуемыми протеинкиназами. Данные заболевания включают в себя, без ограничения, рак, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, аллергию и астму, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания. Соответственно, в области медицинской химии большое внимание уделяется поиску ингибиторов протеинкиназ, которые можно использовать в качестве эффективных терапевтических средств.

Polo-подобные киназы (Plk) принадлежат к семейству серин/треонин-киназ, которое является высококонсервативным среди разных видов, варьирующих от дрожжей до человека (обзор можно найти в Lowery DM et al., Oncogene 2005, 24; 248-259 ). Киназы Plk играют несколько ролей в клеточном цикле, в том числе, они регулируют вступление клетки в митоз и развитие митоза.

Plk1 является наиболее хорошо охарактеризованным членом семейства Plk. Plk1 экспрессируется в широком ряде тканей, причем чаще всего он встречается в тканях с высоким митотическим индексом. Уровни белка Plk1 увеличиваются и достигают пика при митозе (Hamanaka, R et al., J Biol Chem 1995, 270, 21086-21091). Все описанные субстраты Plk1 представляют собой молекулы, которые заведомо регулируют вступление в митоз и развитие митоза, они включают в себя CDC25C, циклин B, p53, APC, BRCA2 и протеасомы. Повышающая регуляция Plk1 наблюдается при многих типах рака, причем уровни экспрессии коррелируют с тяжестью заболевания (Macmillan, JC et al., Ann Surg Oncol 2001, 8, 729- 740). Plk1 является онкогеном и может трансформировать клетки NIH-3T3 (Smith, MR et al., Biochem Biophys Res Commun 1997, 234, 397-405). Элиминация или ингибирование Plk1 под действием siРНК, антисмысловых последовательностей, в результате микроинъекции антител или трансфекции доминантной конструкции Plk1 отрицательного направления в клетки уменьшает пролиферацию и жизнеспособность опухолевых клеток in vitro (Guan, R et al., Cancer Res 2005, 65, 2698-2704; Liu, X et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 5789-5794, Fan, Y et al., World J Gastroenterol 2005, 11, 4596-4599; Lane, HA et al., J Cell Biol 1996, 135, 1701-1713). У опухолевых клеток с элиминацией Plk1 наблюдаются активация контрольных точек веретена, а также дефекты в формировании веретена, выравнивании и разделении хромосом и цитокинезе. Опубликованные данные свидетельствуют об утрате жизнеспособности вследствие индукции апоптоза. И наоборот, описано, что нормальные клетки сохраняют жизнеспособность при элиминации Plk1. Нокдаун Plk1 в результате применения siРНК или доминантных отрицательных конструкций in vivo приводит к ингибированию роста или регрессии опухолей у моделей с ксенотрансплантатами.

Как правило, Plk2 экспрессируется во время фазы G1 клеточного цикла и в процессе интерфазы локализуется в центросоме. Мыши с нокаутом Plk2 развиваются нормально, способны к деторождению и имеют нормальный коэффициент выживаемости, который, однако, приблизительно на 20% ниже, чем у мышей дикого типа. Клетки животных с нокаутом проходят клеточный цикл медленнее, чем клетки нормальных мышей (Ma, S et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 6936-6943). Элиминация Plk2 под действием siРНК или трансфекция неактивных мутантных генов киназы в клетки блокирует дупликацию центриолей. Понижающая регуляция Plk2 также делает опухолевые клетки чувствительными к таксолу и инициирует митотическую катастрофу, отчасти путем подавления ответа p53 (Burns TF et al., Mol Cell Biol 2003, 23, 5556-5571).

Экспрессия Plk3 происходит на протяжении всего клеточного цикла и увеличивается от фазы G1 до митоза. Повышающая регуляция экспрессии наблюдается в интенсивно пролиферирующих клетках опухолей яичников и рака молочной железы и связана с худшим прогнозом (Weichert, W et al., Br J Cancer 2004, 90, 815-821; Weichert, W et al., Virchows Arch 2005, 446, 442-450). Полагают, что помимо регуляции митоза Plk3 участвует во фрагментации комплекса Гольджи в процессе клеточного цикла и в ответе, связанном с повреждением ДНК. Показано, что ингибирование Plk3 в результате экспрессии доминантной отрицательной последовательности инициирует p53-независимый апоптоз после повреждения ДНК и подавляет образование колоний опухолевыми клетками (Li, Z et al., J Biol Chem 2005, 280, 16843-16850.

Plk4 по структуре отличается от других членов семейства Plk. Элиминация данной киназы приводит к апоптозу раковых клеток (Li, J et al., Neoplasia 2005, 7, 312-323). Мыши с нокаутом Plk4 останавливаются на стадии развития E7.5 с высокой фракцией клеток, находящихся в митозе и содержащих частично сегрегированные хромосомы (Hudson, JW et al., Current Biology 2001, 11, 441-446).

Молекулы семейства протеинкиназ участвуют в росте, пролиферации и выживании опухолевых клеток. Соответственно, существует настоятельная потребность в разработке соединений, которые можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ. Существуют четкие доказательства того, что участие киназ Plk является необходимым для клеточного деления. Блокада клеточного цикла является клинически проверенным способом ингибирования пролиферации и жизнеспособности опухолевых клеток. Следовательно, желательно разработать соединения, которые можно использовать в качестве ингибиторов семейства протеинкиназ Plk (например, Plk1, Plk2, Plk3 и Plk4) и которые способны ингибировать пролиферацию и уменьшать жизнеспособность опухолевых клеток, в особенности, поскольку в медицине существует настоятельная потребность в разработке новых способов лечения рака, в том числе с использованием пероральных лекарственных средств.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения данного изобретения, а также их фармацевтически приемлемые композиции можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ. В некоторых воплощениях данные соединения можно использовать в качестве ингибиторов протеинкиназ PLK; в некоторых воплощениях - в качестве ингибиторов протеинкиназ PLK1. Такие соединения представляют собой соединения формулы I, описанные в данном документе, или их фармацевтически приемлемые соли.

Указанные соединения и их фармацевтически приемлемые композиции можно использовать для лечения или профилактики ряда заболеваний, нарушений или состояний, включающих в себя, без ограничения, аутоиммунное, воспалительное, пролиферативное или гиперпролиферативное заболевание, нейродегенеративное заболевание или заболевание, опосредованное иммунной системой. Соединения, предлагаемые в данном изобретении, также можно использовать для исследования киназ в биологических и патологических процессах; для исследования путей внутриклеточной передачи сигнала, опосредованных такими киназами; и для сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предлагает соединение формулы I

где

X¹ обозначает связь, O, NR⁸, S, SO или SO₂;

Y¹ обозначает O или NR⁹;

R¹ обозначает H, С_1-10алифатический фрагмент, С_3-10циклоалифатический фрагмент, С_6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; где указанный R¹ необязательно замещен 0-5 J¹; при условии, что если X¹ обозначает связь, R¹ не обозначает H; R² обозначает H, С_1-10алифатический фрагмент, -(С_1-10алифатический фрагмент)-(C_3-10циклоалифатический фрагмент), C_3-8циклоалифатический фрагмент, галогенC_1-4алифатический фрагмент; где указанный R² необязательно замещен 0-4 J²;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо обозначает H, С_1-10алифатический фрагмент, C_3-10циклоалифатический фрагмент, C_6-10арил или 5-10-членный гетероарил; где каждый R³, R⁴, R⁵ и R⁶ необязательно и независимо замещен 0-5 J³, J⁴, J⁵ и J⁶ соответственно; и

R⁷ обозначает H, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR', C_1-10алифатический фрагмент, C_3-10циклоалифатический фрагмент, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, -(С_1-6алифатический фрагмент) -(C_3-10циклоалифатический фрагмент), -(C_1-6алифатический фрагмент)-(С_6-10арил), или -(С_1-6алифатический фрагмент)-(5-10-членный гетероарил); где указанный R⁷ необязательно замещен 0-5 J⁷; или

R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент, содержащий 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем указанный моноциклический фрагмент, образованный R³ и R⁴, необязательно замещен 0-4 J³⁴;

R⁵ и R⁶ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент, содержащий 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем указанный моноциклический фрагмент, образованный R⁵ и R⁶, необязательно замещен 0-4 J⁵⁶;

R³ и R⁵ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент, содержащий 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем указанный моноциклический фрагмент, образованный R³ и R⁵, необязательно замещен 0-4 J³⁵;

R³ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 4-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент, содержащий 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем указанный моноциклический фрагмент, образованный R³ и R⁷, необязательно замещен 0-4 J³⁷;

R⁵ и R⁷ вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент, содержащий 0-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем указанный моноциклический фрагмент, образованный R⁵ и R⁷, необязательно замещен 0-4 J⁵⁷;

R⁸ обозначает H, С_1-6алифатический фрагмент, C_3-8циклоалифатический фрагмент, C(O)R, C(O)OR или C (O)NRR';

R⁹ обозначает H или незамещенный С_1-6алифатический фрагмент; или

R² и R⁹, вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-8-членный ароматический или неароматический моноциклический фрагмент, содержащий 2-4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем указанный моноциклический фрагмент, образованный R² и R⁹, необязательно замещен 0-4 J²⁹;

каждый J¹ независимо обозначает C_1-6галогеналкил, галоген, NO₂, CN, Q или -Z-Q; или два J¹ вместе могут необязательно образовывать =O;

Z обозначает C_1-6алифатический фрагмент, необязательно замещенный 0-3 заместителями, выбранными из -NR-, -О-, -S-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- или -SO₂-; причем каждый Z необязательно замещен 0-2 J^Z;

Q обозначает H; C_1-6алифатический фрагмент; 3-8-членный ароматический или неароматический моноциклический фрагмент, содержащий 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или 8-12-членную ароматическуюй или неароматическую бициклическую систему, содержащую 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; каждый Q необязательно замещен 0-5 J^Q;

каждый J² обозначает галоген или галогенC_1-4алифатический фрагмент;

каждый из J³, J⁴, J⁵ и J⁶ независимо обозначает C_1-6алифатический фрагмент, C_3-6циклоалифатический фрагмент или -(C_1-4алкил)_n-V¹;

где n равен 0 или 1;

V¹ обозначает галоген(C1-4алифатический фрагмент), -O(галогенC_1-4алифатический фрагмент), галоген, NO₂, CN, OH, OR", SH, SR", NH₂, NHR", N(R")₂, COH, COR", CO₂H, CO₂R", CONH₂, CONHR", CONR"₂, OCOR", OCONH₂, OCONHR", OCON(R")₂, NHCOR", NR"COR", NHCO₂R", NR"CO₂R", NHCO₂H, NR"CO₂H, NHCONH₂, NHCONHR", NHCON(R")₂, SO₂NH₂, SO₂NHR", SO₂N(R")₂, NHSO₂R", NR"SO₂R"; или

V¹ обозначает циклическую группу, выбранную из C_3-6циклоалифатического фрагмента, фенила, 5-6-членного гетероарила или 3-6-членного гетероциклила; где указанная циклическая группа необязательно замещена 0-3 J^v;

R" обозначает незамещенный С_1-4алифатический фрагмент;

или два из тех же J³, J⁴, J⁵ или J⁶, связанные с одним атомом, вместе могут необязательно образовывать =O;

каждый J^z и J^v независимо обозначает галоген, C_1-6алифатический фрагмент, C_3-6циклоалифатический фрагмент, NO₂, CN, -NH₂, -NH(C_1-4алифатический фрагмент), -N(C_1-4алифатический фрагмент)₂, -OH, -O(C_1-4алифатический фрагмент), -CO₂H, -CO₂(C_1-4алифатический фрагмент), -O (галогенC_1-4алифатический фрагмент) или галоген(С_1-4алифатический фрагмент);

каждый из J^Q, J⁷, J²⁹, J³⁴, J⁵⁶, J³⁵, J³⁷ и J⁵⁷ независимо обозначает M или -Y-M;

каждый Y независимо обозначает незамещенный С_1-6алифатический фрагмент, необязательно замещенный 0-3 заместителями, выбранными из -NR-, -O-, -S-, -C(O)-, -SO- или -SO₂-;

каждый M независимо обозначает H, C_1-6алифатический фрагмент, C_3-6циклоалифатический фрагмент, галоген(С_1-4алифатический фрагмент), -О(галогенC_1-4алифатический фрагмент), 3-6-членный гетероциклил, галоген, NO₂, CN, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', N(R')₂, COH, COR', CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, OCOR', OCONH₂, OCONHR', OCON(R')₂, NHCOR', NR'COR', NHCO₂R', NR'CO₂R', NHCO₂H, NR'CO₂H, NHCONH₂, NHCONHR', NHCON(R')₂, SO₂NH₂, SO₂NHR', SO₂N(R')₂, NHSO₂R' или NR'SO₂R';

R обозначает H или незамещенный C_1-6алифатический фрагмент;

R' обозначает незамещенный С_1-6алифатический фрагмент; или две группы R', вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенный 3-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент, содержащий 0-1 гетероатом, независимо выбранных из O, N и S.

В одном воплощении R¹ обозначает H, С_1-10алифатический фрагмент, C_3-10циклоалифатический фрагмент, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; где указанный R¹ необязательно замещен 0-5 J¹; при условии, что если X¹ обозначает связь, R¹ не обозначает H; а другие переменные имеют указанные в данном описании определения.

В другом воплощении R⁷ обозначает H, C(O)R, C(O)OR или C(O)NRR', С_1-10алифатический фрагмент, C_3-10циклоалифатический фрагмент, C_6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, -(С_1-6алифатический фрагмент)-(C_3-10циклоалифатический фрагмент), -(С_1-6алифатический фрагмент)-(C_6-10арил), -(С_1-6алифатический фрагмент)-(5-10-членный гетероарил) или - (С_1-6алифатический фрагмент)-(3-6-членный гетероциклил); где указанный R⁷ необязательно замещен 0-5 J⁷; а другие переменные имеют указанные в данном описании определения.

В другом воплощении Q обозначает H; C_1-6алифатический фрагмент; 3-8-членный ароматический или неароматический моноциклический фрагмент, содержащий 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; или 7-12-членный ароматический или неароматический бициклический фрагмент, содержащий 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S; причем каждый Q необязательно замещен 0-5 J^Q; а другие переменные имеют указанные в данном описании определения.

В другом воплощении каждый M независимо обозначает H, C_1-6алифатический фрагмент, C_3-6циклоалифатический фрагмент, галоген(C_1-4алифатический фрагмент), -О(галогенC_1-4алифатический фрагмент), 3-6-членный гетероциклил, C_6-10арил, галоген, NO₂, CN, OH, OR', SH, SR', NH₂, NHR', N(R')₂, COH, COR', CO₂H, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, OCOR', OCONH₂, OCONHR', OCON(R')₂, NHCOR', NR'COR', NHCO₂R', NR'CO₂R', NHCO₂H, NR'CO₂H, NHCONH₂, NHCONHR', NHCON(R')₂, SO₂NH₂, SO₂NHR', SO₂N(R')₂, NHSO₂R' или NR'SO₂R' или два M вместе могут необязательно образовывать =O; а другие переменные имеют указанные в данном описании определения.

Соединения данного изобретения описаны в общих чертах выше и дополнительно иллюстрируются классами, подклассами и видами, раскрытыми в данном описании. Если не указано иначе, в настоящем документе используются нижеследующие определения. В целях данного изобретения химические элементы идентифицируют в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Руководство по химии и физике, 75-е издание. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки.

В данном описании указанный интервал числа атомов включает в себя целые значения. Например, группа, содержащая 1-4 атомов, может иметь 1, 2, 3 или 4 атомов. Как указано в данном описании, соединения настоящего изобретения необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, как иллюстрируется в общих чертах выше или как разъясняется на примерах конкретных классов, подклассов и видов данного изобретения. Следует понимать, что фраза "необязательно замещенный" используется как взаимозаменяемая с фразой "замещенный или незамещенный". Как правило, термин "замещенный", используемый ли вместе с термином "необязательно", или без него, относится к замещению радикалов водорода заданной структуры радикалом указанного заместителя. Если не указано иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении, и если в заданной структуре несколько положений замещены несколькими заместителями, выбранными из указанных групп, заместители во всех положениях могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительно в объем данного изобретения входят сочетания заместителей, обеспечивающие образование стабильных или химически возможных соединений.

Термин "стабильный" в соответствии с настоящим описанием относится к соединениям, которые практически не изменяются под воздействием условий, используемых для их получения, детекции, выделения, очистки или применения с одной или несколькими целями, раскрытыми в данном документе. В других воплощениях стабильное или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое практически не изменяется при хранении в течение, по меньшей мере, недели при 40°C или менее, в отсутствие влаги или других реакционно-способных условий.

Термин "алифатический фрагмент" или "алифатическая группа" в данном описании относится к линейной (т. е., неразветвленной) или разветвленной, замещенной или незамещенной углеводородной цепи, которая содержит один или несколько элементов ненасыщенности и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы.

Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. В некоторых воплощениях алифатические группы содержат 1-10 алифатических атомов углерода. В других воплощениях алифатические группы содержат 1-8 алифатических атомов углерода. В следующих воплощениях алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода, и в очередных алифатических группах содержатся 1-4 алифатических атомов углерода. Подходящие алифатические группы включают в себя, без ограничения, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные или алкинильные группы. Конкретные примеры включают в себя, без ограничения, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил.

Термин "циклоалифатический фрагмент" (или "карбоцикл", или "карбоциклил", или "циклоалкил") относится к моноциклическому C3-C8 углеводороду, или бициклическому C8-C12 углеводороду, или бициклическому C7-C12 углеводороду, который является полностью насыщенным или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим и имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы, где каждый цикл указанной бициклической системы содержит 3-7 членов. Подходящие циклоалифатические группы включают в себя, без ограничения, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают в себя, без ограничения, циклогексил, циклопропенил и циклобутил.

Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический" в данном описании относится к неароматическим, моноциклическим, бициклическим или трициклическим системам, в которых один или несколько членов цикла представляют собой независио выбранные гетероатомы. В некоторых воплощениях "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая" группа содержит от трех до четырнадцати циклических членов, среди которых один или несколько представляют собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, а каждый цикл в системе содержит от 3 до 7 циклических членов. В некоторых воплощениях циклическая система содержит 1-4 гетероатомов.

Подходящие гетероциклы включают в себя, без ограничения, 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолин, 3-морфолин, 4-морфолин, 2-тиоморфолин, 3-тиоморфолин, 4-тиоморфолин, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2- тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидро-имидазол-2-он.

Циклические группы (например, циклоалифатические и гетероциклические) могут быть линейно сопряженными, соединенными через мостик или спироциклическими.

Термин "гетероатом" обозначает один или несколько из атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (в том числе любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота или замещаемый атом азота гетероциклической группы, например, N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

Термин "ненасыщенный" в данном описании означает, что фрагмент содержит один или несколько элементов ненасыщенности.

Термин "неароматический" в данном описании относится к циклам, которые являются либо насыщенными, либо частично ненасыщенными.

Термин "алкокси" или "тиоалкил" в данном описании относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").

Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналифатический фрагмент" и "галогеналкокси" обозначают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одним или несколькими атомами галогена. Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I.

Термин "арил", используемый в применении к отдельной группе или к группе, являющейся частью более крупного фрагмента, такого как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати циклических членов, причем, по меньшей мере, один цикл в системе является ароматическим, и каждый цикл системы содержит от 3 до 7 циклических членов. Термин "арил" может использоваться как взаимозаменяемый с термином "арильный цикл".

Термин "гетероарил", используемый в применении к отдельной группе или к группе, являющейся частью более крупного фрагмента, такого как "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим системам, содержащим всего от пяти до четырнадцати циклических членов, причем, по меньшей мере, один цикл в системе является ароматическим, по меньшей мере, один цикл в системе содержит один или несколько гетероатомов, и каждый цикл системы содержит от 3 до 7 циклических членов. В некоторых воплощениях циклическая система содержит 1-4 гетероатомов. Термин "гетероарил" можно использовать как взаимозаменяемый с терминами "гетероарильный цикл" или "гетероароматический фрагмент". Подходящие гетероарильные циклы включают в себя, без ограничения, 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил или 4-изохинолинил).

Термины "защищающая группа" и "защитная группа" в данном описании являются взаимозаменяемыми и относятся к средству, используемому для временной блокировки одной или нескольких целевых функциональных групп в соединении с несколькими реакционно-способными центрами. В некоторых воплощениях защитная группа должна удовлетворять одному или нескольким из нижеследующих требований или всем нижеследующим требованиям: a) она должна быть способной селективно присоединяться к функциональной группе с хорошим выходом и с получением защищенного субстрата, b) который является стабильным в условиях реакций, проводимых по одной или нескольким другим реакционно-способным группам; и c) который можно селективно удалить с хорошим выходом с помощью реагентов, которые не оказывают воздействия на регенерируемую функциональную группу, с которой удаляют защиту. Специалистам в данной области известно, что в некоторых случаях реагенты не взаимодействуют с другими реакционно-способными группами соединения. В других случаях реагенты могут взаимодействовать с другими реакционно-способными группами соединения. Примеры защитных групп подробно описаны в Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (а также в других изданиях данной книги), полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Термин "защитная группа для азотсодержащих групп" в данном описании относится к средствам, используемым для временной блокировки одной или нескольких целевых азотсодержащих реакционно-способных групп в полифункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы для азотсодержащих групп также обладают указанными выше характеристиками, а некоторые примеры защитных групп для азотсодержащих групп также подробно описаны в главе 7 Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В некоторых воплощениях алкильная или алифатическая цепь может быть необязательно замещена другим атомом или другой группой. Это означает, что метиленовый элемент алкильной или алифатической цепи необязательно замещен указанными другими атомом или группой. Примеры таких атомов или групп включают в себя, без ограничения, -NR-, -O-, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -S-, -SO- или -SO₂-. Данные атомы или группы могут быть объединены с образованием более крупных фрагментов. Примеры таких фрагментов включают в себя, без ограничения, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO₂-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO₂NR-, -NRSO₂-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- и -NRSO₂NR-, где R имеет указанное в данном описании определение.

Если не указано иначе, необязательные замены приводят к получению химически стабильного соединения. Необязательные замены можно осуществлять как внутри цепи, так и на любом конце цепи; т.е. в точке присоединения и/или на свободном конце. Две необязательные замены могут находиться по соседству внутри цепи, если в результате образуется химически стабильное соединение. Необязательные замены также могут осуществляться с полной заменой всех атомов углерода в цепи. Например, алифатический фрагмент C3 может быть необязательно замещен -NR-, -C(O)- и -NR- с получением -NRC(O)NR- (мочевина).

Если не указано иначе, при осуществлении замены по свободному концу, заменяемый атом связан с H на свободном конце. Например, если -CH₂CH₂CH₃ необязательно замещен -О-, полученное соединение может представлять собой -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₃ или -CH₂CH₂OH.

Если не указано иначе, также подразумевается, что изображенные в данном описании структуры включают в себя все изомерные формы (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и поворотные изомеры). Например, в объем данного изобретения входят R- и S-конфигурации по каждому асимметрическому центру, (Z)- и (E)-изомеры по двойной связи, а также (Z) и (E) конформационные изомеры. Специалистам в данной области известно, что заместитель может свободно вращаться вокруг любой связи, допускающей такое вращение. Например, заместитель, изображаемый также может представлять собой .

Следовательно, в объем данного изобретения входят индивидуальные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров, геометрических, конформационных или поворотных изомеров.

Если не указано иначе, все таутомерные формы описываемых соединений входят в объем данного изобретения.

Кроме того, если не указано иначе, также подразумевается, что изображенные в данном описании структуры включают в себя соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких атомов, обогащенных одним изотопом. Например, в объем настоящего изобретения входят соединения, имеющие структуру настоящего изобретения, но содержащие вместо водорода дейтерий, или тритий, или углерод, обогащенный изотопами ¹³C или ¹⁴C. Такие соединения можно использовать в биологических анализах, например, в качестве аналитических инструментов или зондов.

Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме, пригодной для лечения, или, когда это целесообразно, в виде фармацевтически приемлемой соли.

В данном описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединения, которые в рамках вынесенного медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных, не вызывая излишних токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и обладая приемлемым соотношением польза/риск.

Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1971, 66, 1-19, включенной в данное описание в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают в себя соли подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Данные соли можно получить in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений. Кислотно-аддитивные соли можно получить путем 1) взаимодействия очищенного соединения в виде свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения полученной соли.

Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминогруппы, полученные с использованием неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с помощью других известных в данной области методов, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бисульфаты, бораты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, цитраты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, форматы, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, гликоляты, глюконаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидроиодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактобионаты, лактаты, лаураты, лаурилсульфаты, малаты, малеаты, малонаты, метансульфонаты, 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, олеаты, оксалаты, пальмитаты, пальмоаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, стеараты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, п-толуолсульфонаты, ундеканоаты, валераты и т.п. Соли, полученные с использованием подходящих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(С_1-4алкил)₄. Данное изобретение также охватывает соединения, полученные в результате преобразования основной азотсодержащей группы, входящей в состав раскрытых в данном описании соединений, в четвертичное основание. Путем образования четвертичного основания можно получить водо- или маслорастворимые или -диспергируемые продукты.

Основно-аддитивные соли можно получить путем 1) взаимодействия очищенного соединения в кислой форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения полученной соли. Основно-аддитивные соли включают в себя соли щелочных и щелочноземельных металлов. Примеры солей щелочных и щелочноземельных металлов включают в себя соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли вк