Конденсированное производное аминодигидротиазина

Конденсированное производное аминодигидротиазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к конденсированному производному аминодигидротиазина и его фармацевтическому применению. Более конкретно, настоящее изобретение относится к конденсированному производному аминодигидротиазина, которое обладает эффектом ингибирования продукции β-амилоидного белка (далее обозначенного как Aβ) или эффектом ингибирования фермента расщепления бета-сайта белка-предшественника амилоида-β типа 1 (фермента, далее обозначенного как BACE1 или бета-секретаза) и является эффективным при лечении нейродегенеративного заболевания, вызываемого Aβ белком, в частности деменции Альцгеймера, синдрома Дауна или тому подобное, и фармацевтической композиции, содержащей конденсированное производное аминодигидротиазина в качестве активного компонента.

Предпосылки создания изобретения

Болезнь Альцгеймера является заболеванием, характеризующимся дегенерацией и потерей нейронов, а также образованием старческих бляшек и нейрофибриллярной дегенерацией. В настоящее время болезнь Альцгеймера лечат только методами симптоматической терапии с использованием средств для уменьшения симптомов, типичным представителем которых является ингибитор ацетилхолинэстеразы, а фундаментальное лекарственное средство, ингибирующее прогрессирование болезни, все еще не создано. Необходимо разработать способ контролирования причины возникновения патологии, чтобы создать фундаментальное лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера.

Считается, что Aβ-белки как метаболиты амилоидных белков-предшественников (далее обозначенных как APP) сильно вовлечены в процессы дегенерации и потери нейронов и возникновения симптомов деменции (см., например, непатентные документы 3 и 4). Aβ-белки содержат в качестве основных компонентов Aβ40, состоящий из 40 аминокислот, и Aβ42, который дополнительно содержит 2 аминокислоты на С-конце. Известно, что Aβ40 и Aβ42 обладают высокой агрегационной способностью (см., например, непатентный документ 5) и являются основными составляющими старческих бляшек (см., например, непатентные документы 5, 6 и 7). Известно также, что Aβ40 и Aβ42 отличаются повышенной мутацией в генах APP и пресенилина, которая наблюдается при семейной форме болезни Альцгеймера (см., например, непатентные документы 8, 9 и 10). Поэтому ожидается, что соединение, понижающее продукцию Aβ40 и Aβ42, будет для болезни Альцгеймера ингибитором развития или профилактическим средством.

Aβ продуцируется в результате расщепления APP бета-секретазой (BACE1) и затем гамма-секретазой. Поэтому были предприняты попытки создания ингибиторов гамма-секретазы и бета-секретазы, чтобы ингибировать продукцию Aβ. Уже известные ингибиторы бета-секретазы описаны в указанных ниже патентных документах 1-13 и непатентных документах 1 и 2 и тому подобное. В частности, в патентном документе 1 описаны производное аминодигидротиазина и соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении BACE1.

Патентный документ 1: WO 2007/049532

Патентный документ 2: US 3235551

Патентный документ 3: US 3227713

Патентный документ 4: JP-A-09-067355

Патентный документ 5: WO 01/87293

Патентный документ 6: WO 04/014843

Патентный документ 7: JP-A-2004-149429

Патентный документ 8: WO 02/96897

Патентный документ 9: WO 04/043916

Патентный документ 10: WO 2005/058311

Патентный документ 11: WO 2005/097767

Патентный документ 12: WO 2006/041404

Патентный документ 13: WO 2006/041405

Непатентный документ 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 14, p. 717-723 (1977).

Непатентный документ 2: Journal Organic Chemistry, vol. 33, p. 3126-3132 (1968).

Непатентный документ 3: Klein WL, and seven others, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417-10422.

Непатентный документ 4: Nitsch RM, and sixteen others, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p. 547-554.

Непатентный документ 5: Jarrett JT, and two others, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697.

Непатентный документ 6: Glenner GG, and one other, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120 (3), p. 885-890.

Непатентный документ 7: Masters CL, and five others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12), p. 4245-4249.

Непатентный документ 8: Gouras GK, and eleven others, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p. 15-20.

Непатентный документ 9: Scheuner D, and twenty others, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p. 864-870.

Непатентный документ 10: Forman MS, and four others, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), p. 32247-32253.

Раскрытие сущности изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является создание конденсированного производного аминодигидротиазина, которое является соединением, отличающимся от производного аминодигидротиазина и соединения, обладающего ингибирующей BACE1 активностью, описанных в патентном документе 1, и которое ингибирует продукцию Aβ или ингибирует BACE1 и применимо в качестве профилактического или терапевтического средства от вызываемого белком Aβ нейродегенеративного заболевания, типичным примером которого является деменция Альцгеймера, и его фармацевтическое применение.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются:

[1] Соединение, представленное формулой (I):

[Формула 1]

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где

кольцо A представляет собой C_6-14 арильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, 5-6-членную гетероарильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или 9-10-членную бензоконденсированную гетероциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α,

L представляет собой одинарную связь, атом кислорода, группу формулы -NR^eCO- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α), группу формулы -NR^eSO₂- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α), группу формулы -NR^e- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α), C_1-6 алкиленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_2-6 алкениленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или C_2-6 алкиниленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α,

кольцо B представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α,

X представляет собой одинарную связь или C_1-3 алкиленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α,

Y представляет собой одинарную связь, -NR^Y- (где R^Y представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_1-6 алкилкарбонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арилкарбонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арилсульфонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α), атом кислорода, атом серы, сульфоксид или сульфон,

Z представляет собой одинарную связь, C_1-3 алкиленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или C_2-3 алкениленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α,

R¹ и R² каждый независимо представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_1-6 алкилкарбонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арилкарбонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_1-6 алкилсульфонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арилсульфонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, 3-10-членную карбоциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, и

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксигруппу, C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_1-6 алкоксигруппу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, 3-10-членную карбоциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или

R⁴ и R⁶ вместе могут образовывать кольцо, представленное формулой (II):

[Формула 2]

где Y, Z, R⁵ и R³ являются такими, как определено выше, и Q представляет собой атом кислорода, метиленовую группу или этиленовую группу

[группа заместителей α: атом водорода, атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, C_1-6 алкилтиогруппа, C_6-14 арильная группа, C_6-14 арилоксикарбонильная группа, C_6-14 арилкарбонильная группа, цианогруппа, C_3-8 циклоалкоксигруппа, C_3-8 циклоалкильная группа, C_3-8 циклоалкилтиогруппа, сульфониламиногруппа (где сульфониламиногруппа может быть замещена C_1-6 алкильной группой), C_2-6 алкенильная группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, C_2-6 алкинильная группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, карбамоильная группа, которая может быть замещена одной или двумя C_1-6 алкильными группами, C_1-6 алкоксигруппа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, C_1-6 алкильная группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, и 5-10-членная гетероциклическая группа, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β,

группа заместителей β: атом галогена, цианогруппа, гидроксигруппа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6 алкильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа и оксогруппа];

[2] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по пункту [1] выше, где X представляет собой метилен, который может содержать 1-2 заместителя, выбранных из группы заместителей α;

[3] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по пункту [1] или [2] выше, где Y представляет собой одинарную связь и Z представляет собой C_1-3 алкилен, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α;

[4] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по пункту [1] или [2] выше, где Y представляет собой атом кислорода и Z представляет собой C_1-3 алкилен, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α;

[5] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по пункту [1] или [2] выше, где Y представляет собой атом кислорода и Z представляет собой одинарную связь;

[6] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по пункту [1] или [2] выше, где Y представляет собой -NR^Y- (где R^Y представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_1-6 алкилкарбонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арилкарбонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арилсульфонильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_6-14 арильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или 5-10-членную гетероциклическую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α), атом серы, сульфоксид или сульфон и Z представляет собой одинарную связь, C_1-3 алкилен, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α;

[7] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пунктов [1]-[6] выше, где L представляет собой одинарную связь, группу формулы -NR^eCO- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α) или группу формулы -NR^eSO₂- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α);

[8] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пунктов [1]-[6] выше, где L представляет собой одинарную связь, атом кислорода, C_1-6 алкиленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_2-6 алкениленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, или C_2-6 алкиниленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α;

[9] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пунктов [1]-[6] выше, где L представляет собой группу формулы -NR^eCO- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α);

[10] Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пунктов 1-9, которое выбрано из следующих соединений:

1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-амино-4,4a,5,6,7,8-гексагидробензо[d][1,3]тиазин-8a-ил]-4-фторфенил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,

2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил]-4-фторфенил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,

3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил]-4-фторфенил}пиридин-2-карбоксамид,

4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил]-4-фторфенил}-5-фторпиридин-2-карбоксамид,

5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-амино-4,4a,5,6,7,8-гексагидробензо[d][1,3]тиазин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,

7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,

8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиридин-2-карбоксамид,

10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-амино-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-амино-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,

12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-амино-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,

13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-амино-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,

14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-амино-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-амино-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,

16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-амино-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,

17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-амино-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-амино-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-амино-4a,5,6,7,8,9-гексагидро-4H-циклогепта[d][1,3]тиазин-9a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-амино-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-метоксифенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,

21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-амино-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,

22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-фенил-4,4a,5,6,7,7a-гексагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-2-иламин,

23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-фторпиридин-3-ил)фенил]-6-пиримидин-2-ил-4,4a,5,6,7,7a-гексагидропирроло[3,4-d][1,3]тиазин-2-иламин,

24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-амино-5-метил-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-амино-5-метил-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,

26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-амино-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,

27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-амино-5-этил-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметоксипиразин-2-карбоксамид,

28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-фторметил-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,

29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-амино-5-фторметил-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,

30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-амино-5-фторметил-4a,5-дигидро-4H-фуро[3,4-d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-амино-5-фторметил-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамид,

32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-амино-5-фторметил-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-фторметоксипиразин-2-карбоксамид,

33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-амино-5-фторметил-4a,5,7,8-тетрагидро-4H-6-окса-3-тиа-1-азанафталин-8a-ил)-4-фторфенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамид,

34) N-[3-((4aS*,6S*,7aS*)-2-амино-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид,

35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-амино-6-метокси-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид и

36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-амино-6-фтор-4a,5,6,7-тетрагидро-4H-циклопента[d][1,3]тиазин-7a-ил)-4-фторфенил]-5-дифторметилпиразин-2-карбоксамид;

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват по любому из пунктов [1]-[10] выше в качестве активного компонента;

[12] Фармацевтическая композиция по пункту [11] выше для ингибирования продукции β-амилоидного белка;

[13] Фармацевтическая композиция по пункту [11] выше для ингибирования фермента расщепления бета-сайта белка-предшественника β-амилоида типа 1 (BACE1);

[14] Фармацевтическая композиция по любому из пунктов [11]-[13] выше для лечения нейродегенеративного заболевания и

[15] Фармацевтическая композиция по пункту [14] выше, где указанным нейродегенеративным заболеванием является деменция Альцгеймера или синдром Дауна.

Далее поясняются значения символов, терминов и тому подобное, использованных в данном описании, и дается подробное описание настоящего изобретения.

В данном описании структурная формула соединения может подходящим образом представлять какой-либо изомер. Однако настоящее изобретение включает все изомеры и изомерные смеси, такие как геометрические изомеры, которые могут быть образованы в связи со структурой соединения, оптические изомеры, образование которых основано на наличии асимметрического атома углерода, стереоизомеры и таутомеры. Настоящее изобретение не ограничивается описанием выбранной из соображений удобства химической формулы и может включать любой из изомеров или их смеси. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может иметь в молекуле асимметрический атом углерода и существовать в виде оптически активного соединения или рацемата, и настоящее изобретение включает без ограничений как оптически активное соединение, так и рацемат. Хотя могут существовать кристаллические полиморфы соединения, соединение точно также не ограничивается ими и может существовать в виде монокристалла или смеси монокристаллов. Соединение может быть ангидридом или гидратом. Любая из указанных форм включена в формулу изобретения данного описания.

"Атом галогена" в данном описании относится к атому фтора, атому хлора, атому брома, атому йода или тому подобное и предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

"C_1-6 алкильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2-метилпентильная группа и 3-метилпентильная группа. Более предпочтительно данная группа представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

"C_2-6 алкенильная группа" относится к алкенильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутен-1-ильная группа, 1-бутен-2-ильная группа, 1-бутен-3-ильная группа, 2-бутен-1-ильная группа и 2-бутен-2-ильная группа.

"C_2-6 алкинильная группа" относится к алкинильной группе, содержащей 2-6 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают неразветвленные или разветвленные алкинильные группы, такие как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа и гексинильная группа.

"C_1-6 алкоксигруппа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на атом кислорода. Примеры группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, втор-пентоксигруппу, трет-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, 2-этилпропоксигруппу, 1-метил-2-этилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2-метилпентоксигруппу, 3-метилпентоксигруппу и гексилоксигруппу.

"C_1-6 алкилтиогруппа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на атом серы. Примеры группы включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу и 1-метилпропилтиогруппу.

"C_1-6 алкилсульфонильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на сульфонильную группу. Примеры группы включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, н-пентилсульфонильную группу, изопентилсульфонильную группу, неопентилсульфонильную группу, н-гексилсульфонильную группу и 1-метилпропилсульфонильную группу.

"C_1-6 алкилкарбонильная группа" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на карбонильную группу. Предпочтительные примеры группы включают ацетильную группу, пропионильную группу и бутирильную группу.

"C_6-14 арильная группа" относится к ароматической углеводородной циклической группе, содержащей 6-14 атомов углерода. Примеры группы включают фенильную группу, нафтильную группу и антрильную группу. Фенильная группа является особенно предпочтительной.

"C_7-12 аралкильная группа" относится к группе, содержащей 7-12 атомов углерода, в которой ароматический углеводородный цикл, такой как фенильная группа или нафтильная группа, замещен C_1-6 алкильной группой. Примеры группы включают бензильную группу, фенетильную группу, фенилпропильную группу и нафтилметильную группу. Бензильная группа является особенно предпочтительной.

"C_6-14 арилоксикарбонильная группа" относится к группе, в которой оксикарбонил связан с ароматической углеводородной циклической группой, содержащей 6-14 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают фенилоксикарбонильную группу, нафтилоксикарбонильную группу и антрилоксикарбонильную группу. Фенилоксикарбонильная группа является более предпочтительной.

"C_6-14 арилкарбонильная группа" относится к группе, в которой карбонильная группа связана с ароматической углеводородной циклической группой, содержащей 6-14 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают бензоильную группу и нафтоильную группу. Бензоильная группа является более предпочтительной.

"C_6-14 арилсульфонильная группа" относится к группе, в которой сульфонильная группа связана с ароматической углеводородной циклической группой, содержащей 6-14 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают бензолсульфонильную группу и нафтилсульфонильную группу. Бензолсульфонильная группа является более предпочтительной.

"C_3-8 циклоалкильная группа" относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода. Предпочтительные примеры группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

"C_3-8 циклоалкоксигруппа" относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на атом кислорода. Примеры группы включают циклопропоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопентоксигруппу, циклогексоксигруппу, циклогептилоксигруппу и циклооктилоксигруппу.

"C_3-8 циклоалкилтиогруппа" относится к циклической алкильной группе, содержащей 3-8 атомов углерода, в которой один атом водорода заменен на атом серы. Примеры группы включают циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу, циклогептилтиогруппу и циклооктилтиогруппу.

"5-10-Членная гетероциклическая группа" относится к циклической группе, содержащей гетероатом и имеющей суммарно 5-10 членов. Предпочтительные примеры группы включают пиперидинильную группу, пирролидинильную группу, азепинильную группу, азоканильную группу, пиперазинильную группу, 1,4-диазепанильную группу, морфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридинильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, триазолильную группу, триазинильную группу, тетразолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, хинолинильную группу, изохинолинильную группу, бензофурильную группу, бензопиранильную группу, бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, бензизотиазолильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу, 1,3-диоксаинданильную группу и 1,4-диоксатетралинильную группу.

"5-6-Членная гетероарильная группа" относится к "5-10-членной гетероциклической группе", которая является ароматической циклической группой, содержащей гетероатом и имеющей суммарно 5-6 членов. Примеры группы включают пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридинильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, триазолильную группу, триазинильную группу, тетразолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, фурильную группу и тиенильную группу.

"9-10-Членная бензоконденсированная гетероциклическая группа" относится к "5-10-членной гетероциклической группе", которая является циклической группой, содержащей гетероатом и имеющей суммарно 9-10 членов, конденсированной с бензольным кольцом. Предпочтительные примеры группы включают индолинильную группу, изоиндолинильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу, 1,3-диоксаинданильную группу и 1,4-диоксатетралинильную группу.

"3-10-Членная карбоциклическая группа" относится к карбоциклической группе, имеющей суммарно 3-10 членов. Предпочтительные примеры группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, спиро[3,4]октанильную группу, деканильную группу, инданильную группу, 1-аценафтенильную группу, циклопентациклооктенильную группу, бензоциклооктенильную группу, инденильную группу, тетрагидронафтильную группу, 6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептенильную группу и 1,4-дигидронафталенильную группу.

"C_1-6 алкиленовая группа" относится к двухвалентной группе, полученной удалением любого одного атома водорода из "C_1-6 алкильной группы", определенной выше. Примеры группы включают метиленовую группу, 1,2-этиленовую группу, 1,1-этиленовую группу, 1,3-пропиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.

"C_2-6 алкениленовая группа" относится к двухвалентной группе, полученной удалением любого одного атома водорода из "C_2-6 алкенильной группы", определенной выше. Примеры группы включают 1,2-виниленовую группу (этениленовую группу), пропениленовую группу, бутениленовую группу, пентениленовую группу и гексениленовую группу.

"C_2-6 алкиниленовая группа" относится к двухвалентной группе, полученной удалением любого одного атома водорода из "C_2-6 алкинильной группы", определенной выше. Примеры группы включают этиниленовую группу, пропиниленовую группу, бутиниленовую группу, пентиниленовую группу и гексиниленовую группу.

Примеры "C_1-3 алкиленовой группы" включают метиленовую группу, этиленовую группу и пропиленовую группу.

Примеры "C_2-3 алкениленовой группы" включают 1,2-виниленовую группу (этениленовую группу) и пропениленовую группу.

Примеры "C_2-3 алкиниленовой группы" включают этиниленовую группу и пропиниленовую группу.

Примеры сульфониламиногруппы, которая может быть замещена C_1-6 алкильной группой в "сульфониламиногруппе (где сульфониламиногруппа может быть замещена C_1-6 алкильной группой)", включают метилсульфонилметиламиногруппу, этилсульфонилметиламиногруппу и этилсульфонилэтиламиногруппу.

"Группа заместителей α" относится к атому водорода, атому галогена, гидроксигруппе, нитрогруппе, C_1-6 алкилтиогруппе, C_6-14 арильной группе, C_6-14 арилоксикарбонильной группе, C_6-14 арилкарбонильной группе, цианогруппе, C_3-8 циклоалкоксигруппе, C_3-8 циклоалкильной группе, C_3-8 циклоалкилтиогруппе, сульфониламиногруппе (где сульфониламиногруппа может быть замещена C_1-6 алкильной группой), C_2-6 алкенильной группе, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, C_2-6 алкинильной группе, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, карбамоильной группе, которая может быть замещена одной или двумя C_1-6 алкильными группами, C_1-6 алкоксигруппе, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, C_1-6 алкильной группе, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β, и 5-10-членной гетероциклической группе, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей β.

"Группа заместителей β" относится к атому галогена, цианогруппе, гидроксигруппе, C_1-6 алкоксигруппе, C_1-6 алкильной группе, C_3-8 циклоалкильной группе и оксогруппе.

Конденсированное производное аминодигидротиазина формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой фармацевтически приемлемую соль. Конкретные примеры фармацевтически приемлемой соли включают соли неорганических кислот (такие как сульфаты, нитраты, перхлораты, фосфаты, карбонаты, бикарбонаты, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидройодиды), органические карбоксилаты (такие как ацетаты, оксалаты, малеаты, тартраты, фумараты и цитраты), органические сульфонаты (такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и камфорсульфонаты), соли аминокислот (такие как аспартаты и глутаматы), соли четвертичных аминов, соли щелочных металлов (такие как натриевые соли и калиевые соли) и соли щелочноземельных металлов (такие как магниевые соли и кальциевые соли).

Конденсированное производное аминодигидротиазина формулы (I) или фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению может представлять собой сольват. Примеры сольвата включают гидрат.

Соединение (I) не ограничивается конкретным изомером и включает все возможные изомеры (такие как кето-енольный изомер, имин-енаминовый изомер, диастереоизомер, оптический изомер и ротамер) и рацематы. Например, соединение (I), где R¹ представляет собой водород, включает следующие таутомеры.

[Формула 3]

Конденсированное производное аминодигидротиазина формулы (I) по настоящему изобретению предпочтительно является соединением формулы (I), где X представляет собой метилен, который может содержать 1-2 заместителя, выбранных из группы заместителей α. Соединение формулы (I), где Y представляет собой одинарную связь и Z представляет собой C_1-3 алкилен, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α; где Y представляет собой атом кислорода и Z представляет собой C_1-3 алкилен, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α; или где Y представляет собой атом кислорода и Z представляет собой одинарную связь, является особенно предпочтительным.

Конденсированное производное аминодигидротиазина формулы (I) по настоящему изобретению предпочтительно является соединением формулы (I), где L представляет собой одинарную связь, группу формулы -NR^eCO- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α) или группу формулы -NR^eSO₂- (где R^e представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α) или где L представляет собой одинарную связь, атом кислорода, C_1-6 алкиленовую группу, которая может содержать 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей α, C_2-6 алкениленовую группу, которая может содержать 1-3 за