6-, 7- или 8-замещенные производные хиназолинона и композиции, включающие их, и способы их использования

6-, 7- или 8-замещенные производные хиназолинона и композиции, включающие их, и способы их использования

Иллюстрации

Показать все

Реферат

1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании описываются производные хиназолинона. Описываются также фармацевтические композиции, включающие данные соединения и способы лечения, предотвращения или профилактики и регулирования различных расстройств.

2. ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

2.1 ПАТОБИОЛОГИЯ РАКА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Рак характеризуется прежде всего увеличением числа аномальных клеток, происходящих из какой-либо определенной нормальной ткани, инвазией данных аномальных клеток в соседние ткани или лимфатическим или кроветворным распространением злокачественных клеток в региональные лимфатические узлы и в отдаленные участки (метастаз). Клинические данные и молекулярно-биологические исследования указывают на то, что рак является многостадийным процессом, который начинается с незначительных преднеопластических изменений, которые могут в определенных условиях прогрессировать до неоплазии. Неопластическое повреждение может клонально развиваться и развивать увеличивающуюся способность в отношении инвазии, роста, метастаза и гетерогенности, особенно в условиях, в которых неопластические клетки избегают иммунного контроля хозяина. Roitt I., Brostoff J. and Kale D., Immunology, 17.1-17.12 (3^rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

Существует огромное разнообразие раковых заболеваний, которые описаны подробно в медицинской литературе. Примерами являются рак легких, толстой кишки, прямой кишки, простаты, груди, головного мозга и кишечника. Сфера действия рака продолжает подниматься по мере того, как стареет общее население, развиваются новые виды рака, и с ростом восприимчивых популяций (например, люди, инфицированные СПИДом или избыточно подверженные воздействию солнечного света). Однако возможности выбора лечения рака ограничены. Например, в случае рака крови (например, множественной миеломы) выбор лечения почти недоступен, особенно когда обычная химиотерапия терпит неудачу, а трансплантация костного мозга является невозможной. Поэтому существует громаднейшая потребность в новых методах и композициях, которые могут использоваться для лечения пациентов с заболеваниями рака.

Многие типы рака связаны с образованием новых кровеносных сосудов, процессом, известным как ангиогенез. Было объяснено несколько механизмов, вовлеченных в индуцируемый опухолью ангиогенез. Наиболее прямым или непосредственным из данных механизмов является секреция опухолевыми клетками цитокинов с ангиогенными свойствами. Примеры данных цитокинов включают в себя кислотный и основной фибробластный фактор роста (a,b-FGF), ангиогенин, фактор сосудистого эндотелиального роста (VEGF) и TNF-α. Альтернативно, опухолевые клетки могут высвобождать ангиогенные пептиды через продуцирование протеаз и последующее разрушение внеклеточного матрикса, где хранятся некоторые цитокины (например, b-FGF). Ангиогенез может также индуцироваться непосредственно через задействование воспалительных клеток (особенно макрофагов) и их последующее высвобождение ангиогенных цитокинов (например, TNF-α, b-FGF).

Множество других болезней и расстройств связаны также с или характеризуются нежелательным ангиогенезом. Например, усиленный или нерегулируемый ангиогенез вовлечен в ряд заболеваний и медицинских состояний, включающих, но не ограниченных ими, неоваскулярные заболевания глаз, относящиеся к сосудистой оболочке глаз неоваскулярные заболевания, неоваскулярные заболевания сетчатки, покраснение (неоваскуляризация уголков), вирусные заболевания, генетические заболевания, воспалительные, аллергические и аутоиммунные заболевания. Примеры таких заболеваний и состояний включают, но не ограничиваются ими: диабетическую ретинопатию; ретинопатию состояния незрелости или преждевременного развития недоношенности; отторжение трансплантата роговицы; неоваскулярную глаукому; ретролентальную фиброплазию; артрит; и пролиферативную витреоретинопатию.

Соответственно, соединения, которые могут регулировать ангиогенез или ингибировать продуцирование некоторых цитокинов, включая TNF-α, могут быть полезны при лечении или профилактике различных заболеваний и состояний.

2.2 СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Текущая терапия рака может вовлекать хирургию, химиотерапию, гормональную терапию и/или радиационное лечение для ликвидации неопластических клеток у пациентов (см., например, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). В последнее время терапия рака могла бы также вовлекать биологическую терапию или иммунотерапию. Все эти подходы составляют значительные препятствия или недостатки для пациента. Хирургия, например, может быть противопоказана вследствие состояния здоровья пациента или может быть неприемлемой для пациента. Кроме того, хирургия может не полностью удалять неопластические ткани. Радиационная терапия эффективна, только когда неопластическая ткань проявляет более высокую восприимчивость к радиации, чем нормальная ткань. Радиационная терапия может также давать часто серьезные побочные эффекты. Гормональная терапия редко удается в качестве единственного агента. Хотя гормональная терапия может быть и эффективной, она часто используется для предотвращения или отсрочки повторного возникновения рака после того, как другие виды лечения удалили большинство раковых клеток. Виды биологической терапии и иммунотерапии ограничены по числу и могут давать побочные эффекты, такие как сыпи или припухлости, симптомы эпидемического гриппа, включая лихорадку, озноб и усталость, проблемы пищеварительного тракта или аллергические реакции.

Что касается химиотерапии, имеется множество химиотерапевтических агентов, доступных для лечения рака. Множество химиотерапевтических средств от рака действуют путем ингибирования синтеза ДНК, или непосредственно, или косвенно, путем ингибирования биосинтеза предшественников трифосфата дезоксирибонуклеотида для предотвращения репликации ДНК и сопутствующего деления клеток. Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, Нью-Йорк).

Несмотря на доступность множества химиотерапевтических агентов химиотерапия имеет много недостатков. Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998. Почти все химиотерапевтические агенты являются токсичными, и химиотерапия вызывает значительные и часто опасные побочные эффекты, включая тяжелую тошноту, депрессию костного мозга и иммуносупрессию. Кроме того, даже с введением комбинаций химиотерапевтических агентов многие опухолевые клетки являются устойчивыми или развивают стойкость к химиотерапевтическим агентам. Действительно, те клетки, которые устойчивы к конкретным химиотерапевтическим агентам, используемым согласно протоколу лечения, часто оказываются устойчивыми к другим лекарствам, даже если данные агенты действуют по механизму, отличному от механизмов лекарств, используемых при каком-либо конкретном лечении. Данное явление называют как плейотропное лекарство или множественная лекарственная стойкость.

Вследствие лекарственной стойкости многие раковые заболевания оказываются или становятся невосприимчивыми к стандартным химиотерапевтическим методам лечения.

Другие заболевания или состояния, связанные с или характеризуемые нежелательным ангиогенезом, также трудно лечить. Однако высказывалось предположение, что некоторые соединения, такие как протамин, гепаин и стероиды, полезны при лечении некоторых специфических заболеваний. Taylor et al., Nature 297:307 (1982), Folkman et al., Science 221:719 (1983); и патенты США № 5001116 и 4994443.

Существует все еще значительная потребность в эффективных способах лечения, профилактики и управления с раковыми и другими заболеваниями и состояниями, включая заболевания, которые являются невосприимчивыми к стандартным методам лечения, таким как хирургия, радиационная терапия, химиотерапия и гормональная терапия, при снижении или избегании при этом токсичности и/или побочных эффектов, связанных с обычными методами терапии.

3. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании предлагаются хиназолиноновые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), пролекарства, клатраты или стереоизомеры.

Предлагаются также способы лечения и излечения различных заболеваний или расстройств. Данные способы предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или излечении или страдающему таким заболеванием или расстройством, терапевтически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

В настоящем описании предлагаются также способы профилактики различных заболеваний и расстройств, которые предусматривают введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или рискующему заболеть таким заболеванием или расстройством, профилактически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера.

В настоящем описании предлагаются также фармацевтические композиции, формы дозированных единиц, режимы дозировки и наборы, которые включают описываемое здесь соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер.

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним воплощением предлагаются хиназолиноновые соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, пролекарства, клатраты и стереоизомеры.

В соответствии с еще одним воплощением предлагаются способы лечения, излечения и профилактики различных заболеваний и расстройств, которые предусматривают введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, описываемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, клатрата или стереоизомера. Примеры заболеваний и расстройств описываются в данном изобретении.

В соответствии с другими воплощениями соединение, описываемое в данном изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер вводится в сочетании с еще одним лекарством (“второй активный агент”) или методом лечения. Вторыми активными агентами являются небольшие молекулы и крупные молекулы (например, белки и антитела), примеры которых даются в настоящем описании, так же как и стволовые клетки. Способы или методы терапии, которые могут использоваться в сочетании с введением описываемых в настоящем изобретении соединений, включают, но не ограничиваются ими, хирургию, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, радиационную терапию и другие не основанные на лекарствах методы терапии, используемые в настоящее время для лечения, профилактики или избавления от различных расстройств, описываемых в изобретении.

Предлагаются также фармацевтические композиции (например, формы дозированных единиц), которые могут использоваться в описываемых в данном изобретении способах. Согласно одному воплощению фармацевтические композиции включают описываемое здесь соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, пролекарство, клатрат или стереоизомер и необязательно еще один активный агент.

4.1 СОЕДИНЕНИЯ

Согласно одному воплощению соединения, предлагаемые в настоящем описании для использования в фармацевтических композициях и способах, имеют формулу (I):

или являются их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и стереоизомерами, где:

R¹ представляет собой водород;

каждый из R², R³ и R⁴ представляет собой независимо: водород; галоген; -(CH₂)_nOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

-CH₂NHR^a, где R^a представляет собой:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

-С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), в которых арил или гетероарил необязательно замещен одним или более из:

галогена; -SCF₃; (C₁-C₆)алкила, указанный алкил сам необязательно замещен одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, причем сам указанный алкокси необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(C₁-C₈)алкил, где алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил);

-C(O)-(CH₂)_n-NR^bR^c, где R^b и R^c представляют каждый независимо:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

(C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более

галогенами; или

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или более из:

галогена; (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного

одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил; или

-С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил); или

два R¹-R⁴ вместе могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или более из:

галогена; (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами; и (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

R⁵ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R⁶ представляет водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно еще одному воплощению в настоящем описании предлагаются соединения формулы (II):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R⁷ представляет: водород; галоген; (CH₂)_nOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

-(CH₂)_nNHR^d, где R^d представляет:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

-С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещен одним или более из: галогена;

-SCF₃; (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(C₁-C₈)алкил, в котором алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил);

-С(О)-(CH₂)_n-NR^eR^f, где R^e и R^f представляют каждый независимо:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

(C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или более из: галогена; (C₁-C₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, самого необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил; или

-С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

R⁸ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R⁹ представляет водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно еще одному воплощению в настоящем описании предлагаются соединения формулы (III):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R¹⁰ представляет: водород; галоген; (CH₂)_nOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R¹¹ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R¹² представляет собой: водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет галоген. Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет (CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно еще одному воплощению R¹¹ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹¹ представляет (CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹¹ представляет фенил. Согласно еще одному воплощению R¹¹ представляет -О-(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹¹ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно еще одному воплощению R¹² представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹² представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно еще одному воплощению n представляет 0. Согласно еще одному воплощению n представляет 1. Согласно еще одному воплощению n представляет 2.

Соединения, предлагаемые в настоящем описании, охватывают любые из сочетаний R¹⁰, R¹¹, R¹² и n, описанных выше.

Согласно одному конкретному воплощению R¹⁰ представляет галоген. Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁰ представляет метил.

Согласно одному конкретному воплощению R¹¹ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹¹ представляет метил.

Согласно одному конкретному воплощению R¹² представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹² представляет метил.

Конкретные соединения включают, но не ограничиваются ими:

или

Согласно еще одному воплощению в настоящем описании предлагаются соединения формулы (IV):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R^g представляет:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

-(CH₂)_n(6-10-членный арил);

-С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещен одним или более из: галогена; -SCF₃; (C₁-C₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, самого необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(C₁-C₈)алкил, в котором алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил);

-С(О)-(CH₂)_n-NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ представляют каждый независимо:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

(C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или более из: галогена; (C₁-C₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, самого необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил; или

-С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

R¹³ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R¹⁴ представляет водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно одному воплощению R⁸ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -(CH₂)_n-(6-10-членный арил). Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(C₁-C₆)алкил, в котором алкил необязательно замещен одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил). Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(CH₂)_n-NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ имеют значения, описанные выше. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил).

Согласно еще одному воплощению R¹³ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹³ представляет -(CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹³ представляет фенил. Согласно еще одному воплощению R¹³ представляет -О-(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹³ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению R¹⁴ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁴ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению n представляет 0. Согласно еще одному воплощению n представляет 1. Согласно еще одному воплощению n представляет 2.

Соединения, предлагаемые в настоящем описании, охватывают любые из сочетаний R⁸, R¹³, R¹⁴ и n, описанных выше.

Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет водород и n представляет 0 или 1. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-(C₁-C₆)алкил. Согласно еще одному воплощению R⁸ представляет -С(О)-фенил, необязательно замещенный одним или более метилами, галогенами и/или (C₁-C₆)алкокси.

Согласно одному конкретному воплощению R¹³ представляет метил. Согласно еще одному воплощению R¹⁴ представляет водород.

Конкретные соединения включают, но не ограничиваются ими:

Согласно еще одному воплощению в настоящем описании предлагаются соединения формулы (V):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R¹⁵ представляет: водород; галоген; (CH₂)_nOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

-CH₂NHR^j, где R^j представляет собой:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

-С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), в которых арил или гетероарил необязательно замещен одним или более из:

галогена; -SCF₃; (C₁-C₆)алкила, указанный алкил сам необязательно замещен одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, причем сам указанный алкокси необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(C₁-C₈)алкил, где алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил);

-C(O)-(CH₂)_n-NR^kR^l, где R^k и R^l представляют каждый независимо:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

(C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или более из: галогена; (C₁-C₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, самого необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил; или

-С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

R¹⁶ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R¹⁷ представляет водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно одному воплощению R¹⁵ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет галоген. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет (CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению R¹⁵ представляет -(CH₂)_nNHR^j. Согласно одному воплощению R¹⁵ представляет -(CH₂)_nNHR^j, R^j представляет водород. Согласно еще одному воплощению R^j представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R^j представляет -(CH₂)_n-(6-10-членный арил). Согласно еще одному воплощению R^j представляет -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Согласно еще одному воплощению R^j представляет -С(О)-(C₁-C₈)алкил, где алкил необязательно замещен одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R^j представляет -С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил). Согласно еще одному воплощению R^j представляет -С(О)-(CH₂)_n-NR^kR^l, где R^k и R^l имеют значения, описанные выше. Согласно еще одному воплощению R^j представляет -С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆-алкил). Согласно еще одному воплощению R^j представляет -С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил).

Согласно одному воплощению R¹⁶ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁶ представляет -(CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁶ представляет фенил. Согласно еще одному воплощению R¹⁶ представляет -О-(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹⁶ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению R¹⁷ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁷ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению n представляет 0. Согласно еще одному воплощению n представляет 1. Согласно еще одному воплощению n представляет 2.

Соединения, предлагаемые в настоящем описании, охватывают любые из сочетаний R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и n, описанных выше.

Согласно одному конкретному воплощению R¹⁵ представляет метил. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет галоген. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет -CF₃. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет -(CH₂)_nNHR^j.

Согласно одному конкретному воплощению R¹⁵ представляет -(CH₂)_nNHR^j, R^j представляет водород и n представляет 0 или 1. Согласно еще одному воплощению R¹⁵ представляет -(CH₂)_nNHR^j, R^j представляет -С(О)-(О)-(C₁-C₆-алкил).

Согласно одному конкретному воплощению R¹⁶ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁶ представляет метил. Согласно еще одному воплощению R¹⁷ представляет водород или метил.

Конкретные соединения включают, но не ограничиваются ими:

Согласно еще одному воплощению в настоящем описании предлагаются соединения формулы (VI):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R¹⁸ представляет: водород; галоген; (CH₂)_nOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

-(CH₂)_nNHR^m, где R^m представляет:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

-С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещен одним или более из: галогена;

-SCF₃; (C₁-C₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или более галогенами; или (C₁-C₆)алкокси, самого необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(C₁-C₈)алкил, в котором алкил необязательно замещен одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил);

-С(О)-(CH₂)_n-NRⁿR^o, где Rⁿ и R^o представляют каждый независимо:

водород;

(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

(C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

6-10-членный арил, необязательно замещенный одним или более из: галогена; (C₁-C₆)алкила, самого необязательно замещенного одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, самого необязательно замещенного одним или более галогенами;

-С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил; или

-С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил);

R¹⁹ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R²⁰ представляет водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно одному воплощению R¹⁸ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет галоген. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет (CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет -(CH₂)_nNHR^m. Согласно одному воплощению, в котором R¹⁸ представляет -(CH₂)_nNHR^s, R^s представляет водород. Согласно еще одному воплощению R^m представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R^m представляет -(CH₂)_n-(6-10-членный арил). Согласно еще одному воплощению R^m представляет -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный арил) или -С(О)-(CH₂)_n-(6-10-членный гетероарил), где арил или гетероарил необязательно замещен, как описано выше. Согласно еще одному воплощению R^s представляет -С(О)-(C₁-C₈)алкил, в котором алкил необязательно замещен одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R^m представляет -С(О)-(CH₂)_n(C₃-C₁₀-циклоалкил). Согласно еще одному воплощению R^m представляет -С(О)-(CH₂)_n-NRⁿR^o, где Rⁿ и R^o имеют значения, описанные выше. Согласно еще одному воплощению R^m представляет -С(О)-(CH₂)_n-О-(C₁-C₆)алкил. Согласно еще одному воплощению R^m представляет -С(О)-(CH₂)_n-О-(CH₂)_n-(6-10-членный арил).

Согласно еще одному воплощению R¹⁹ представляет собой водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁹ представляет -(CH₂)_nOH или гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁹ представляет фенил. Согласно еще одному воплощению R¹⁹ представляет -О-(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению R¹⁹ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению R²⁰ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R²⁰ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно одному воплощению n представляет 0. Согласно еще одному воплощению n представляет 1. Согласно еще одному воплощению n представляет 2.

Соединения, предлагаемые в настоящем описании, охватывают любые из сочетаний R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и n, описанных выше.

Согласно одному конкретному воплощению R¹⁸ представляет метил. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет галоген. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет гидроксил. Согласно еще одному воплощению R¹⁸ представляет -CF₃.

Согласно одному конкретному воплощению R¹⁹ представляет водород. Согласно еще одному воплощению R¹⁹ представляет метил. Согласно еще одному конкретному воплощению R²⁰ представляет водород.

Конкретные соединения включают, но не ограничиваются ими:

Согласно еще одному воплощению в настоящем описании предлагаются соединения формулы (VII):

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, где:

R²¹ представляет собой водород;

R²², R²³ и R²⁴ каждый представляет собой независимо: галоген; -(CH₂)_nOH; (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; или

два R²¹-R²⁴ вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или более из:

галогена; (C₁-C₆)алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами; и (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенного одним или более галогенами;

R²⁵ представляет собой водород; -(CH₂)_nOH; фенил; -О-(C₁-C₆)алкил; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами;

R²⁶ представляет водород; или (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами; и

n представляет 0, 1 или 2.

Согласно одному воплощению два из R²²-R²⁴ представляют галоген. Согласно еще одному воплощению два из R²²-R²⁴ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами. Согласно еще одному воплощению два из R²²-R²⁴ представляют (C₁-C₆)алкокси, необязательно замещенный одним или более галогенами.

Согласно еще одному воплощению один из R²²-R²⁴ представляет галоген, а еще один из R²²-R²⁴ представляет (C₁-C₆)алкил, необязательно з