Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv

Пиримидин-замещенные макроциклические ингибиторы hcv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к макроциклическим соединениям, имеющим ингибиторную активность по отношению к серин-протеазе NS3 из HCV. Кроме того, он относится к композициям, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения этих соединений и композиций.

Уровень техники

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой основную причину хронического заболевания печени по всему миру и стал центром сосредоточения значительных медицинских исследований. HCV является членом семейства вирусов Flaviviridae рода hepacivirus, и является близким роду flavivirus, который включает в себя ряд вирусов, вовлеченных в заболевания человека, такие как вирус лихорадки денге и вирус желтой лихорадки, и к животному семейству pestivirus, которые включают в себя вирус бычьей вирусной диареи (BVDV). Геном HCV содержит как 5', так и 3' нетранслируемые области, которые адаптируют вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единственный полипротеин. Полипротеин кодирует десять генных продуктов, которые генерируются из полипротеина предшественника с помощью оркестрированной серии со- и посттрансляционных эндопротеолитических расщеплений, медиируемых протеазами как хозяина, так и вируса. Вирусные структурные белки включают в себя сердцевинный белок нуклеокапсида и два оболочных гликопротеина Е1 и Е2. Неструктурные (NS) белки кодируют некоторые основные ферментативные функции вируса (геликазы, полимеразы, протеазы), а также белки с неизвестными функциями. Репликация вирусного генома опосредуется с помощью РНК-зависимой РНК полимеразы, кодируемой с помощью неструктурного белка 5b (NS5B). В дополнение к полимеразе, функции как геликазы, так и протеазы вируса, которые кодируются в бифункциональном белке NS3, как показано, являются основными для репликации РНК из HCV. В дополнение к серин-протеазе NS3, HCV кодирует также металлопротеиназу в области NS2.

После начальной острой инфекции, у большинства инфицированных индивидуумов развивается хронический гепатит, поскольку HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие энергичной реакции Т-лимфоцитов и высокая склонность вируса к мутации, видимо, способствуют высокой доле хронической инфекции. Хронический гепатит может развиваться в фиброз печени, приводящий к циррозу, заболеванию печени конечной стадии, и к НСС (гепатоцеллюлярная карцинома), что делает его ведущей причиной трансплантации печени.

Имеется 6 главных генотипов HCV и более чем 50 субтипов, которые по-разному распределяются географически. HCV типа 1 является доминирующим генотипом в Европе и США. Широкая генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, вероятно, объясняя сложности при разработке вакцины и отсутствие реакции на современную терапию.

Передача HCV может осуществляться через контакт с зараженной кровью или продуктами крови, например, после переливания крови или внутривенного приема лекарственных средств. Введение диагностических тестов, используемых при скрининге крови, привело к понижающемуся тренду для частоты возникновения HCV после переливания. Однако благодаря медленному развитию заболевания печени конечной стадии, существующие инфекции будут продолжать представлять собой серьезную медицинскую и экономическую проблему в течение десятилетий.

Современная терапия HCV основывается на (пегилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином. Эта комбинированная терапия дает задержанную вирологическую реакцию более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и примерно у 80% тех, которые инфицированы генотипами 2 и 3. Кроме ограниченной эффективности по отношению HCV типа 1, эта комбинированная терапия имеет значительные побочные воздействия и плохо переносится многими пациентами. Главные побочные воздействия включают в себя симптомы, сходные с гриппом, гематологические аномалии и нейропсихиатрические симптомы. Следовательно, имеется необходимость в более эффективных, удобных и лучше переносимых видах лечения.

Ряд сходных ингибиторов протеазы HCV описан в академической и патентной литературе. Так WO 2005/073195 раскрывает пептидомиметики, которые ингибируют NS3 протеазу вируса гепатита С (HCV). Данный документ описывает соединения общей формулы VI, несущие необязательно замещенную пиримидильную группу, предназначенные для лечения гепатита С.

Также известны макролитические соединения общей формулы (I), которые включают 4-оксо-пиримидинильную группу, которые могут использоваться для лечения гепатита С (WO 2007/014919).

WO 2007/014925 раскрывает ингибиторы HCV репликации. Данные соединения представляют собой макролитические соединения, также несущие 4-оксо-пиримидинильную группу, которые могут использоваться для лечения гепатита С.

Длительное введение ингибиторов протеазы HCV обычно приводит к селекции резистентных мутантов HCV, так называемых ускользнувших мутантов. Они имеют характерные мутации в геноме протеазы HCV, а именно D168V, D168Y и/или A165S. Соответственно, имеется необходимость в дополнительных лекарственных средствах для различных паттернов резистентности для пациентов, не поддающихся лечению. Такие лекарственные средства могут найти применение в комбинированной терапии, которая, как ожидается, станет нормой в будущем, даже для первичного лечения.

Эксперимент с лекарственными средствами против ВИЧ, в частности с ингибиторами протеазы ВИЧ, говорит, что субоптимальная фармакокинетика и сложные режимы дозирования быстро приводят к необратимым неудачам, связанным с совместимостью. Это в свою очередь означает, что средняя 24-часовая концентрация (минимальная концентрация в плазме) для соответствующих лекарственных средств в режиме ВИЧ часто падает ниже порога IC₉₀ или ED₉₀ в течение большей части дня. Считается, что 24-часовой уровень, равный, по меньшей мере, IC₅₀, а более реалистически, IC₉₀ или ED₉₀, является главным условием для замедления развития ускользнувших мутантов.

Достижение необходимой фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств, чтобы сделать возможным установление таких средних уровней, создает жесткий вызов при конструировании лекарственных средств. Известные ингибиторы протеазы HCV с множеством пептидных связей накладывают дополнительные фармакокинетические ограничения на эффективные режимы дозирования.

Имеется необходимость в ингибиторах HCV, которые могут преодолеть недостатки современной терапии HCV, такие как побочные воздействия, ограниченная эффективность, возникновение резистентности и отказы по совместимости.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые демонстрируют, по меньшей мере, одно улучшенное свойство по сравнению с теми соединениями, которые известны из литературы. В частности, ингибиторы по настоящему изобретению являются превосходными по одному или нескольким из следующих свойств, связанных с фармакологией, то есть по сильнодействию, пониженной цитотоксичности, улучшенной фармакокинетике, улучшенному профилю резистентности, приемлемым проблемам с дозированием и таблетированием. Ингибиторы HCV по настоящему изобретению являются особенно привлекательными благодаря их хорошей активности против мутантных штаммов HCV.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые могут быть представлены формулой (I):

где

A представляет собой -C(=O)OR¹, -C(=O)-NH-SO₂-R², -C(=O)C(=O)NR^3aR^3b, -C(=O)-NH-SO₂-NR^3aR^3b, -C(=O)NH-P(=O)(OR^4a)(R^4b), или -P(=O)(OR^4a)(R^4b), где;

R¹ представляет собой водород; арил; Het; C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом, арилом или Het;

R² представляет собой арил; Het; C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом, арилом или Het;

каждый из R^3a и R^3b независимо представляют собой водород; C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, гидрокси, галогеном, C_3-7циклоалкилом, арилом или Het; арил; C_2-6алкенил; Het; C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; или R^3a и R^3b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу Het¹; и R^3a может также представлять собой C_1-6алкокси;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, арил или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом или арилом;

R^4b представляет собой R^4b', OR^4b' или NHR^4b';

R^4b' представляет собой C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, арил или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом или арилом;

X представляет собой N, CH, и когда X несет двойную связь, он представляет собой C;

R^q представляет собой водород, или когда X представляет собой C или CH, R^q может также представлять собой C_1-6алкил;

E представляет собой NR⁵, или когда X представляет собой N, тогда E представляет собой NR⁵ или CR^6aR^6b;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкоксиС_1-6алкил, или C_3-7циклоалкил;

R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, или R^6a и R^6b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-7циклоалкил;

n равен 3, 4, 5 или 6;

каждая пунктирная линия ----- независимо представляет собой необязательную двойную связь;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, -NR^aR^b, гидрокси, галогеном, C_3-7циклоалкилом или арилом; C_3-7циклоалкил; арил; Het; C_2-6алкенил; C_1-6алкокси; C_3-7циклоалкилокси; арилокси; Het-O-; гидрокси; циано; галоген; полигалоген-C_1-6алкил; -NR^aR^b; и R⁷ может также представлять собой водород;

R⁹ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R^a представляет собой H, C_1-6алкил, C_1-6алкокси;

R^b представляет собой H; C_3-7циклоалкил; C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом или арилом; или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Het¹;

каждый из арилов независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, азидо, меркапто, C_1-6алкилтио, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкокси, C_3-7циклоалкила и Het¹;

каждый из Het независимо представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, каждый из которых независимо выбирается из азота, кислорода и серы, указанное гетероциклическое кольцо является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из них независимо выбирается из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиС_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, амино, моно- или диC_1-6алкиламино, азидо, меркапто, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкокси, C_3-7циклоалкила, Het¹;

каждый из Het¹ независимо представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6алкил-пиперазинил, 4-C_1-6алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил, и при этом морфолинильные и пиперидинильные группы могут быть необязательно замещенными одним или двумя C_1-6алкильными радикалами;

или их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, или их стереоизомеры.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы (I), а также к использованию промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) самим по себе и к их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их стереохимически изомерным формам, для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, для введения субъекту, страдающему от инфекции HCV. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации указанных выше соединений с другими агентами против HCV.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы, для получения лекарственного средства для ингибирования репликации HCV. Или настоящее изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у теплокровного животного, указанный способ включает в себя введение эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.

Подробное описание изобретения

Как используется до и после этого, применяются следующие определения, если не отмечается иного.

Как используется в описании "C_1-4алкил" как группа или часть группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие, например, как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; "C_1-6алкил" охватывает C_1-4алкильные радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие, например, как 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и тому подобное. Среди C_1-6алкилов интерес представляет C_1-4алкил.

Термин "C_2-6алкенил" как группа или часть группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие насыщенные связи углерод-углерод и, по меньшей мере, одну двойную связь, и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие, например, как этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и тому подобное. Среди C_2-6алкенилов интерес представляет собой C_2-4алкенил.

C_3-7циклоалкил является общим наименованием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.

C_1-6алкокси означает C_1-6алкилокси, где C_1-6алкил является таким, как определено выше, и связан с атомом кислорода, то есть представляет собой -O-C_1-6алкил. Среди C_1-6алкокси интерес представляют собой метокси, этокси и пропокси.

Термин галоген является общим наименованием для фтора, хлора, брома и йода, в частности, фтора или хлора.

Термин "полигалогенC_1-6алкил" как группа или часть группы, например, в полигалогенC_1-6алкокси, определяется как C_1-6алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогенов, в частности, C_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включенными являются перфторC_1-6алкильные группы, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, где все атомы водорода замещены атомами фтора, например, пентафторэтил. В случае, когда в пределах определения полигалогенC_1-6алкила более одного атома галогена присоединяется к алкильной группе, атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.

Как использовалось в описании ранее, термин (=O) или оксо образует карбонильный остаток, когда присоединяется к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда присоединяется к атому серы, и сульфонильный остаток, когда два указанных термина присоединяются к атому серы. Когда кольцо или кольцевая система является замещенной оксо группой, атом углерода, с которым связана оксо, представляет собой насыщенный углерод.

Радикал Het представляет собой гетероцикл, как определено в этом описании и в формуле изобретения. Примеры Het включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразонил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазинил и тому подобное. Среди радикалов Het интерес представляют те, которые являются ненасыщенными, в частности, имеющими ароматический характер. Кроме того, интерес представляют те радикалы Het, которые имеют один или два атома азота.

Каждый из радикалов Het, рассмотренных в этом и в следующем абзаце, может быть необязательно замещенным некоторым количеством и видом заместителей, рассмотренных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (1). Некоторые из радикалов Het, рассмотренных в этом и в следующем абзаце, могут быть замещенными одним, двумя или тремя гидрокси заместителями. Такие гидрокси-замещенные кольца могут существовать как их таутомерные формы, несущие кето-группы. Например, 3-гидроксипиридазиновый остаток может существовать в своей таутомерной форме 2H-пиридазин-3-она. Когда Het представляет собой пиперазинил, он предпочтительно является замещенным в своем 4-положении заместителем, связанным с 4-азотом с помощью атома углерода, например, 4-C_1-6алкилом, 4-полигалогенC_1-6алкилом, C_1-6алкоксиС_1-6алкилом, C_1-6алкилкарбонилом, C_3-7циклоалкилом.

Представляющие интерес радикалы Het включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразонил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразонил, триазинил или любой из таких гетероциклов, конденсированный с бензольным кольцом, такой как индолил, индазолил (в частности, 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензофуранил, бензотиенил.

Радикалы Het пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил предпочтительно связываются через их атом азота, (то есть как 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-тиоморфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный 1-пиперазинил).

Необходимо отметить, что положения радикалов в любом молекулярном остатке, используемом в определении, может находиться на таком остатке где угодно, постольку, поскольку он является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают в себя все возможные изомеры, если не указано иного. Например, пиридил включает в себя 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает в себя 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная встречается в любом составляющем более одного раза, каждое определение является независимым.

Когда он используется далее, термин "соединения формулы (I)", или "настоящие соединения" или сходные термины, как подразумевается, включают в себя соединения формулы (I), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы. Один из вариантов осуществления включает в себя соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), определенную среди них, и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и возможные стереоизомерные формы.

Соединения формулы (I) имеют несколько центров хиральности и существуют как стереохимически изомерные формы. Термин "стереохимически изомерные формы", как используется в описании, определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных с помощью одной и той же последовательности связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения формулы (I).

При упоминании случаев, где (R) или (S) используют для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе, обозначение осуществляют, принимая во внимание соединение в целом, а не заместитель отдельно.

Если не указывается или не рассматривается иного, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как в чистой форме, так и смешанные друг с другом, считаются охваченными рамками настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как рассмотрено в описании, определяются как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм этой же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин "стереоизомерно чистый" относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток, по меньшей мере, от 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (то есть 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, соединения или промежуточные соединения, имеющие стереоизомерный избыток от 90% до 100%, еще более конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 94% до 100% и наиболее конкретно, имеющие стереоизомерный избыток от 97% до 100%. Термины "энантиомерно чистый" и "диастереомерно чистый" должны пониматься сходным образом, но тогда принимаются во внимание энантиомерный избыток и диастереомерный избыток, соответственно, для рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут быть получены посредством применения процедур, известных из литературы. Например, энантиомеры могут отделяться друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей вместе с оптически активными кислотами или основаниями. Их примеры представляют собой винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, дитолуоилвинную кислоту и камфорсульфоновую кислоту. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться с помощью хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифично. Предпочтительно, если желательным является конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируют с помощью стереоспецифичных способов получения. Эти способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) могут быть получены отдельно с помощью обычных способов. Соответствующие физические способы разделения, которые могут преимущественно использоваться, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.

Для некоторых соединений формулы (I), их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и их сольватов, и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием известных из литературы способов, таких, например, как дифракция рентгеновского излучения.

Настоящее изобретение, так же как предполагается, включает в себя все изотопы атомов, имеющихся в настоящих соединениях. Изотопы включают в себя эти атомы, имеющие одинаковое атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают в себя C-13 и C-14.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований для соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно могут быть получены посредством обработки формы основания такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие, например, как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандионовая), малоновая, янтарная (то есть бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксилбутандионовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты. Наоборот, указанные солевые формы могут преобразовываться посредством обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут также преобразовываться в их нетоксичные формы солей присоединения металлов или аминов посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например, соли с бензатином, N-метил-D-глюкамином, гидрабамином, и соли с аминокислотами, такими, например, как аргинин, лизин и тому подобное.

Термин аддитивные соли, как подразумевается, также включает в себя сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли, могут образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты, например, этаноляты, пропаноляты и тому подобное.

N-оксидные формы настоящих соединений, как подразумевается, включают в себя соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окисляются до так называемого N-оксида.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя не указаны в явном виде в формуле выше, как предполагается, включаются в рамки настоящего изобретения.

Как рассмотрено выше, соединения формулы (I) имеют несколько асимметричных центров. Чтобы более эффективно упоминать каждый из этих асимметричных центров, будет использоваться система нумерации, как показано на следующей структурной формуле.

Асимметричные центры присутствуют в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также на атомах углерода 3' в 5-членном кольце, на атоме углерода 2', когда заместитель R^q представляет собой C_1-6алкил, и на атоме углерода 1', когда X представляет собой CH. Каждый из этих асимметричных центров может существовать в их R или S конфигурации.

Когда X представляет собой N, стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации L-амино кислоты, то есть для L-пролина, как показано ниже.

Когда X представляет собой CH, 2 карбонильные группы, замещенные в положениях 1' и 5' циклопентанового кольца, предпочтительно находятся в транс-конфигурации. Карбонильный заместитель в положении 5' предпочтительно находится в такой конфигурации, которая соответствует конфигурации L-пролина. Карбонильные группы, замещенные в положениях 1' и 5', предпочтительно являются такими, как изображено ниже в структуре следующей формулы:

Соединения формулы (I) включают в себя циклопропильную группу, как представлено в структурном фрагменте ниже:

где C₇ представляет собой атом углерода в положении 7 и атомы углерода в положении 4 и 6 представляют собой асимметричные атомы углерода циклопропанового кольца. Присутствие этих двух асимметричных центров означает, что соединения могут существовать в виде смесей диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), где атом углерода в положении 7 находится либо в цис-положении по отношению к карбонилу, либо в цис-положении по отношению к амиду, как показано ниже.

C7 в цис-положении по отношению к карбонилу	C7 в цис-положении по отношению к амиду
C7 в цис-положении по отношению к карбонилу	C7 в цис-положении по отношению к амиду

Один из вариантов осуществления относится к соединениям формулы I, где атом углерод в положении 7 находится в цис-положении по отношению к карбонилу. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой R. Конкретная подгруппа соединений формулы (I) представляет собой такую, где атом углерода в положении 7 находится в цис-положении по отношению к карбонилу и где конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой R.

В соответствии с одним из вариантов осуществления циклопропильная группа (C₄-C₅-C₆) связывается с группой A, которая представляет собой фосфонатную группу -P(=O)(OR^4a)(R^4b). В соответствии с этим вариантом осуществления, атом углерода в положении 7 находится в цис-положении либо к фосфонату, либо к амиду, как представлено в структурном фрагменте ниже:

C7 в цис-положении по отношению к фосфонату	C7 в цис-положении по отношению к амиду
C7 в цис-положении по отношению к фосфонату	C7 в цис-положении по отношению к амиду

Один из вариантов осуществления относится к соединениям формулы (I), где атом углерода в положении 7 находится в цис-положении по отношению к фосфонату. Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), где конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой S. Конкретная подгруппа соединений формулы (I) представляет собой такую, где атом углерода в положении 7 находится в цис-положении по отношению к фосфонату и где конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой S.

Соединения формулы (I) могут содержать пролиновый остаток, то есть X представляет собой N, или циклопентильный или циклопентенильный остаток, то есть X представляет собой CH или C, соответственно. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения содержат частичные структуры:

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любую из подгрупп соединений формулы (I), где R^q представляет собой метил, E представляет собой NR⁵, X представляет собой CRz и Rz образует двойную связь с атомом углерода, несущим R^q.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), где заместитель в 1 (или 5') положении и связанный с простым эфиром пиримидиновый заместитель в положении 3' находится в транс-конфигурации. Особенный интерес представляют собой соединения формулы (I), где положение 1 имеет конфигурацию, соответствующую L-пролину, и связанный с простым эфиром пиримидиновый заместитель в положении 3' находится в транс-конфигурации по отношению к положению 1.

Предпочтительно, соединения формулы (I) имеют стереохимию, как показано на структурах формул (I-a) и (I-b), ниже:

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b) или к любой подгруппе соединений формулы (I), где выполняется одно или несколько из следующих условий:

(a) R^q представляет собой водород;

(b) X представляет собой азот;

(c) E представляет собой NR⁵;

(d) присутствует двойная связь между атомами углерода 7 и 8.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или к любой подгруппе соединений формулы (I), где выполняется одно или несколько из следующих условий:

(a) R^q представляет собой водород;

(b) X представляет собой азот;

(c) E представляет собой CR^6aR^6b;

(d) присутствует двойная связь между атомами углерода 7 и 8.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или к любой подгруппе соединений формулы (I), где выполняется одно или несколько из следующих условий:

(a) R^q представляет собой водород;

(b) X представляет собой CH;

(c) E представляет собой NR⁵, где R⁵ является таким, как определено выше, в частности, R⁵ представляет собой водород или C_1-6алкил;

(d) присутствует двойная связь между атомами углерода 7 и 8.

Конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те, которые представлены ниже структурными формулами (I-c), (I-d) и (I-e):

Среди соединений формулы (I-c), (I-d) и (I-e) те, которые имеют стереохимическую конфигурацию, показанную в формулах (I-a) и (I-b), соответственно, представляют собой особенный интерес.

Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может находиться в цис- или в транс-конфигурации. Предпочтительно, двойная связь между атомами углерода 7 и 8 находится в цис-конфигурации, как показано в формулах (I-c), (I-d) и (I-e).

Другие конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те, которые представлены следующими структурными формулами:

Особенный интерес среди соединений формул (I-f), (I-g) или (I-h) представляют собой те, которые имеют стереохимическую конфигурацию соединений формул (I-a) и (I-b).

В (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) или (I-h), где это применимо, A, E, X, n, R^q, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как указано в определениях соединений формулы (I) или в любой из подгрупп соединений формулы (I), определенных в описании.

Необходимо понять, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) или (I-e), а также любая другая подгруппа, определенная в описании, как подразумевается, включают в себя также любые N-оксиды, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Когда N равно 2, остаток -CH₂- в скобках перед "n" соответствует этандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 3, остаток -CH₂- в скобках перед "n" соответствует пропандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 4, остаток -CH₂- в скобках перед "n" соответствует бутандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 5, остаток -CH₂- в скобках перед "n" соответствует пентандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 6, остаток -CH₂- в скобках перед "n" соответствует гександиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгр