Химические соединения - 759

Химические соединения - 759

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, его фармацевтическим композициям и способам применения. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам для лечения и предотвращения раковых образований и к применению этого соединения в изготовлении лекарственных средств для применения в лечении и предотвращении миелопролиферативных нарушений и рака.

Уровень техники изобретения

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются подсемейством киназ белка, которые играют критическую роль в передаче сигналов клетки, и вовлечены в различные связанные с раком процессы, включая клеточную пролиферацию, выживаемость, ангиогенез и метастаз. В настоящее время были идентифицированы до 100 различных RTK, включая тропомиозинсвязанные киназы (Trk).

Trk являются высокоаффинными рецепторами, активизируемыми группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство рецептора Trk включает три члена - TrkA, TrkB и TrkC. Среди NT есть (i) фактор роста нерва (NGF), который активизирует TrkA, (ii) мозгпроизводный фактор роста (BDNF) и NT-4/5, которые активизируют TrkB, и (iii) NT3, который активизирует TrkC. Каждый рецептор Trk содержит внеклеточную область (связывание лиганда), трансмембранную область и внутриклеточную область (включая область киназы). После связывания лиганда киназа катализирует автофосфорилирование и инициирует расположенные по ходу транскрипции пути трансдукции сигнала.

Trk широко экспрессируется в нейронной ткани во время ее развития, где Trk является решающим для защиты и выживаемости этих клеток. Постэмбриональная роль для Trk/нейротрофиновой оси (или пути), тем не менее, остается спорной. Существуют сообщения, показывающие, что Trk играют важную роль и в развитии, и в функционировании нервной системы (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

В прошлом десятилетии было опубликовано значительное число литературной документации, связывающей Trk сигнализирование с раком. Например, в то время как Trk экспрессируется на низких уровнях вне нервной системы у взрослого, экспрессия Trk увеличивается на последних стадиях рака простаты. И нормальная ткань простаты, и андрогензависимые опухоли простаты экспрессируют низкие уровни Trk А и необнаружимые уровни Трк В и С. Однако все изоморфы Trk рецепторов так же, как их родственных лигандов, понижающе регулированы на последней стадии андрогеннезависимого рака простаты. Существует дополнительное свидетельство, что эти клетки последней стадии рака простаты для их выживаемости становятся зависимыми от Тrк/нейротрофиновой оси. Таким образом, ингибиторы Trk могут привести к классу апоптозвызывающих агентов, специфических для андрогеннезависимого рака простаты (Weeraratna, А.Т. et al., The Prostate, 2000, 45, I40-I48).

Кроме того, литература также показывает, что сверхэкспрессия, активация, амплификация и/или мутация Trk связаны с секреторной грудной карциномой (Cancer Cell, 2002, 2, 367-376), раком ободочной и прямой кишки (Bardelli et al. Science, 2003, 300, 949-949) и раком яичника (Davidson, В. et al. Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259).

Существует несколько сообщений о селективных ингибиторах тирозинкиназы Trk. Cephalon описал СЕР-751, СЕР-701 (George, D. et al., Cancer Research, 1999, 59, 2395-2341) и другие индолокарбазольные аналоги (WO 0114380) в качестве ингибиторов Trk. Было показано, что СЕР-701 и/или СЕР751, когда объединены с хирургическим или химически вызванным удалением андрогена, оказывают лучшее действие по сравнению с исключительно монотерапией. GlaxoSmithKline раскрыл некоторые оксиндольные соединения, в качестве ингибиторов Trk в WO 0220479 и WO 0220513. Недавно Japan Tobacco сообщил о пиразолилконденсированных циклических соединениях в качестве ингибиторов Trk (JP 2003231687 A). Pfizer также недавно обнародовал некоторые изотриазольные Trk А ингибиторы (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448).

В дополнение к вышеупомянутому Vertex Pharmaceuticals описали пиразольные соединения в качестве ингибиторов GSK3, Aurora, и т.д. в WO 0250065, WO 0262789, WO 03027111 и WO 200437814; и AstraZeneca сообщили о пиразольных соединениях в качестве ингибиторов против IGF-1 рецепторной киназы (WO 0348133). AstraZeneca также сообщили об ингибиторах Trk в Международных заявках на патент WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392, WO 2006/087530 и WO 2006/087538.

Другим таким семейством RTK является семейство JAK. JAK (Janus-associated kinase - януссвязанная киназа)/STAT (signal transducers and activators or transcription - преобразователи сигнала и активаторы или транскрипция) сигнальный путь вовлечен в различные гиперпролиферативные и связанные с раком процессы, включая развитие клеточного цикла, апоптоз, ангиогенез, инвазию, метастаз и ускользание иммунной системы (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).

Семейство JAK состоит из четырех нерецепторных тирозинкиназ Tyk2, JAK1, JAK2 и JAK3, которые играют критическую роль в цитокин- и фактор роста опосредованной сигнальной трансдукции. Связывание цитокина и/или фактора роста с рецептором(ами) поверхности клетки вызывает димеризацию рецептора и облегчает активацию рецепторсвязанного JAK автофосфорилированием. Активированный JAK фосфорилирует рецептор, создавая сайты слияния для SH2 области, содержащей сигнальные белки, в особенности семейство STAT (STAT1, 2, 3, 4, 5а, 5b и 6) белков. Рецепторсвязанные STAT сами фосфорилированы JAK, промотирующими их отщепление от рецептора и последующую димеризацию и перемещение к ядру. Если только в ядре, STAT связывают ДНК и взаимодействуют с другими факторами транскрипции, чтобы регулировать экспрессию многих генов включая, но не ограничиваясь, гены, кодирующие ингибиторы апоптоза (например, Bcl-XL, Mcl 1) и регуляторы клеточного цикла (например, Cyclin D1/D2, c-myc) (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434).

За прошлое десятилетие было опубликовано значительное количество научной литературы, связывающей конститутивный JAK и/или STAT сигнализирование с гиперпролиферативными нарушениями и раком. Конститутивная активация семейства STAT, в особенности STAT3 и STAT5, была обнаружена в широком диапазоне раковых образований и гиперпролиферативных нарушений (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Кроме того, абберантная активация пути JAK/STAT обеспечивает существенное пролиферативное и/или антиапоптозное возбуждение по ходу транскрипции многих киназ (например, Flt3, EGFR), конститутивная активация которых была вовлечена как ключевой фактор в различные раковые образования и гиперпролиферативные нарушения (Tibes et al., Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al., International Journal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al., Science 2004, 305, 1163-1167). Кроме того, повреждение отрицательных регуляторных белков, таких как супрессоры сигнальных белков цитокина (SOCS), может также влиять на активационный статус JAK/STAT сигнального пути при болезни (JC Tan and Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575).

Несколько мутированых форм JAK2 были идентифицированы в различных параметрах болезни. Например, транслокации, приводящие к слиянию области киназы JAK2 с олигомерной областью, TEL-JAK2, Bcr-JAK2 и PCM1-JAK2, были вовлечены в патогенез различных гематологических злокачественных новообразований (SD Turner and Alesander DR, Leukemia, 2006, 20, 572-582). Позже уникальная приобретенная мутация, кодирующая замену валина на фенилаланин (V617F) в JAK2, была обнаружена в значительном количестве у больных истинной полицитемией, эссенциальной тромбоцитемией и идиопатическим миелофиброзом и в меньшей степени при нескольких других болезнях. Мутированный белок JAK2 является способным активизировать передачу сигналов по ходу транскрипции в отсутствие стимуляции цитокина, приводящей к автономному росту и/или гиперчувствительности к цитокинам, и, как полагается, играет критическую роль в возбуждении этих болезней (MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93).

JAK (в особенности JAK3) играют важные биологические роли в иммунодепрессивной области, и есть сообщения о применении ингибиторов киназы JAK как инструментов, чтобы предотвратить отторжения пересаженных органов (Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878). Merck (Thompson, J.E. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) и Incyte (WO 2005/105814) сообщили, что основанные на имидазоле ингибиторы JAK2/3 с активным содержанием фермента на единичных нМ уровнях. Недавние публикации Vertex PCT описали азаиндолы в качестве ингибиторов JAK (WO 2005/95400). AstraZeneca обнародовали хинолин-3-карбоксамиды в качестве ингибиторов JAK3 (WO 2002/92571).

В дополнение к вышеупомянутому Vertex Pharmaceutical описали пиразольные соединения в качестве ингибиторов GSK3, Aurora, и т.д. в WO 2002/50065, WO 2002/62789, WO 2003/027111 и WO 2004/37814; и AstraZeneca сообщили о пиразольных соединениях в качестве ингибиторов против рецепторной киназы IGF-1 - WO 2003/48133 - и Trk в WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO 2006/082392.

Краткое изложение сути изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, заявители, таким образом, обнаружили новые соединения Формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли.

Считается, что соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, обладают выгодными эффективными, метаболическими и/или фармакодинамическими свойствами.

Как полагают, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, обладают ингибирующей активностью Trk киназы и соответственно применимы для их антипролиферативной и/или проапоптозной (такой как антираковая) активности и в способах лечения тела людей или животных. Изобретение также относится к способам для изготовления упомянутых соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в изготовлении лекарственных средств, для применения в продуцировании антипролиферативного и/или проапоптозного эффекта у теплокровных животных, таких как человек.

Также, в соответствии с настоящим изобретением заявители предусматривают способы применения таких соединений, или их фармацевтически приемлемых солей, в лечении рака.

Свойства соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, как предполагается, будут значимы в лечении болезненных состояний, связанных с пролиферацией клетки, таких как раковые образования (твердые опухоли и лейкемия), фибропролиферативные и дифференцирующие нарушения, псориаз, ревматический артрит, саркома Капоши, геманиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, атеросклероз, артериальный рестеноз, аутоиммунные болезни, острое и хроническое воспаление, болезни кости и глазные болезни с пролиферацией сосуда сетчатки.

Кроме того, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как предполагается, будут значимы в лечении или профилактике раковых образований, выбранных из врожденной фибросаркомы, аденосаркомы почки, мезотелиомы, острой миелобластной лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, множественной миеломы, меланомы, рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического и цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичников, рака молочной железы, включая секреторный рак молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, включая гормонневосприимчивый рак простаты, рака мочевого пузыря, меланомы, рака легких - немелкоклеточного рака легких (НМКЛР), и мелкоклеточного рака легких (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, рака почки, лимфомы, рака щитовидной железы, включая папиллярный рак щитовидной железы, мезотелиомы и лейкемии; особенно рака яичников, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты и рака легких - НМКЛР и МКЛР; более подробно рака простаты; и еще более подробно гормонневосприимчивого рака простаты.

Соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как дополнительно предполагают, значимы в лечении или профилактике воспалительных нарушений, включая такие состояния, как: аллергии, включая аллергический ринит/синусит, аллергии кожи (крапивница/уртикарная сыпь, отек Квинке, атонический дерматит), пищевые аллергии, аллергии на препараты, аллергии на насекомых, и редкие аллергические нарушения, такие как мастоцитоз, астма; артрит, включая остеоартрит, ревматический артрит, и спондилоартроз; аутоиммунные состояния, включая системную красную волчанку, дерматомиозит, полимиозит, воспалительные невропатии (Гийена-Барре, воспалительные полиневропатии), болезнь Крона, язвенный колит, васкулит (гранулематоз Вегенера, нодозный полиартериит), и редкие нарушения, такие как ревматическая полимиалгия, височный артериит, синдром Шегрена, болезнь Бечета, синдром Чардж-Стросса и синдром Такаясу; кардиоваскулярное воспаление; гастроинстентинальное воспаление, инфекционные и иммунитетные; лейкоцитарные и иммунологические, невровоспалительные нарушения; и трансплантация. Дополнительно, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как ожидается, будут значимы в лечении или профилактике постоянных болевых состояний, включая невропатическую боль и боль, связанную с воспалением.

Соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как также предполагается, обладают ингибиторной активностью JAK киназы и соответственно применимы для их антипролиферативной и/или проапоптозной активности и в способах лечения тела человека или животного. Изобретение также относится к способам для изготовления указанного соединения, или его фармацевтически приемлемых солей, к фармацевтическим композициям, содержащим его, и к его применению в изготовлении лекарственных средств для применения в продуцировании антипролиферативного и/или проапоптозного эффекта у теплокровных животных, таких как человек. Также в соответствии с настоящим изобретением заявители предусматривают способы применения указанного соединения, или его фармацевтически приемлемых солей, в лечении миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака.

Свойства соединений Формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей, как ожидается, будут значимы в лечении миелопролиферативных нарушений, миелодиспластического синдрома и рака, ингибированием тирозин киназ, особенно семейства JAK и более подробно JAK2. Способы лечения нацелены на активность тирозин киназы, особенно на активность семейства JAK и более подробно на активность JAK2, которая вовлечена в различные миелопролиферативные нарушения, миелодиспластический синдром и процессы, связанные с раком. Таким образом, ингибиторы тирозинкиназ, особенно семейства JAK, и более подробно JAK2, как ожидается, будут активными против миелопролиферативных нарушений, таких как хроническая миелоидная лейкемия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатический миелофиброз, хроническая миеломоноцитарная лейкемия и гиперэозинофильный синдром, миелодиспластичекие синдромы и неопластическая болезнь, такая как карцинома груди, яичника, легкого, толстой кишки, простаты или других тканей, так же как и лейкемии, миеломы и лимфомы, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие типы опухоли, такие как меланома, фибросаркома и остеосаркома. Ингибиторы киназы тирозина, особенно ингибиторы семейства JAK и более подробно ингибиторы JAK2, как также ожидается, будут полезны для лечения других пролиферативных болезней, включая, но не ограничиваясь, аутоиммунные, воспалительные, неврологические и сердечно-сосудистые болезни.

Кроме того, соединения Формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, как ожидается, будут значимы в лечении или профилактике против миелопролиферативных нарушений, выбранных из хронической миелоидной лейкемии, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидной метаплазии с миелофиброзом, идиопатического миелофиброза, хронической миеломоноцитарной лейкемии и гиперэозинофильного синдрома, миелодиспластичеких синдромов и раковых заболеваний, выбранных из рака пищевода, миеломы, гепатоцеллюлярного, панкреатического, цервикального рака, саркомы Юинга, нейробластомы, саркомы Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака простаты, рака мочевого пузыря, меланомы. рака легкого - немелкоклеточного рака легкого (НМКЛР) и мелкоклеточного рака легкого (МКЛР), рака желудка, рака головы и шеи, мезотелиомы, рака почки, лимфомы и лейкемии; особенно миеломы, лейкемии, рака яичника, рака молочной железы и рака простаты.

Детальное описание

Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, где

Q может быть выбран из N и C(R³);

D может быть выбран из N и СН;

R¹ может быть выбран из Н, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, 3-5-членного карбоциклила, 5-членного гетероциклила, -OR^1a, -SR^1a, -N(R^1a)₂, -N(R^1a)C(O)R^1b, -N(R^1a)N(R^1a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^1b, -C(O)₂R^1a, -C(O)N(R^1a)₂, -OC(O)N(R^1a)₂, -N(R^1a)C(O)₂R^1a, -N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂, -OC(O)R^1b, -S(O)R^1b, -S(O)₂R^1b, -S(O)₂N(R^1a)₂, -N(R^1a)S(O)₂R^1b, -C(R^1a)=N(R^1a) и -C(R^1a)=N(OR^1a), где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, 3-5-членный карбоциклил и 5-членный гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R¹⁰;

R^1a в каждом случае может быть независимо выбран из Н и C_1-6алкила, 3-5-членного карбоциклила и 5-членного гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, 3-5-членный карбоциклил и 5-членный гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R¹⁰;

R^1b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, 3-5-членного карбоциклила и 5-членного гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, 3-5-членный карбоциклил и 5-членный гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R¹⁰;

R² может быть выбран из Н, галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^2a, -SR^2a, -N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(O)R^2b, -N(R^2a)N(R^2a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^2b, -C(O)₂R^2a, -C(O)N(R^2a)₂, -OC(O)N(R^2a)₂, -N(R^2a)C(O)₂R^2a, -N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂, -OC(O)R^2b, -S(O)R^2b, -S(O)₂R^2b, -S(O)₂N(R^2a)₂, -N(R^2a)S(O)₂R^2b, -C(R^2a)=N(R^2a) и -C(R^2a)=N(OR^2a), где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R²⁰;

R^2a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R²⁰;

R^2b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R²⁰;

R³ может быть выбран из Н, галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^3a, -SR^3a, -N(R^3a)₂, -N(R^3a)C(O)R^3b, -N(R^3a)N(R^3a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^3b, -C(O)₂R^3a, -C(O)N(R^3a)₂, -OC(O)N(R^3a)₂, -N(R^3a)C(O)₂R^3a, -N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂, -OC(O)R^3b, -S(O)R^3b, -S(O)₂R^3b, -S(O)₂N(R^3a)₂, -N(R^3a)S(O)₂R^3b, -C(R^3a)=N(R^3a) и -C(R^3a)=N(OR^3a), где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R³⁰;

R^3a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R³⁰;

R^3b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R³⁰;

R⁴ может быть выбран из Н, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -N(R^4a)C(O)R^4b, -N(R^4a)N(R^4a)₂, -NO₂, -С(O)Н, -C(O)R^4b, -C(O)₂R^4a, -C(O)N(R^4a)₂, -OC(O)N(R^4a)₂, -N(R^4a)C(O)₂R^4a, -N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂, -OC(O)R^4b, -S(O)R^4b, -S(O)₂R^4b, -S(O)₂N(R^4a)₂, -N(R^4a)S(O)₂R^4b, -C(R^4a)=N(R^4a) и -C(R^4a)=N(OR^4a), где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более R⁴⁰;

R^4a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R⁴⁰;

R^4b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где упомянутый C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбоциклил и гетероциклил в каждом случае может быть необязательно и независимо замещен одним или более R⁴⁰;

R⁵ может быть независимо выбран из галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^5a, -SR^5a, -N(R^5a)₂, -N(R^5a)C(O)R^5b, -N(R^5a)N(R^5a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^5b, -C(O)₂R^5a, -C(O)N(R^5a)₂, -OC(O)N(R^5a)₂, -N(R^5a)C(O)₂R^5a, -N(R^6a)C(O)N(R^5a)₂, -OC(O)R^5b, -S(O)R^5b, -S(O)₂R^5b, -S(O)₂N(R^5a)₂, -N(R^5a)S(O)₂R^5b, -C(R^5a)=N(R^5a) и -C(R^5a)=N(OR^5a);

R^5a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;

R^5b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;

R¹⁰ в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^10a, -SR^10a, -N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)R^10b, -N(R^10a)N(R^10a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^10b, -C(O)₂R^10a, -C(O)N(R^10a)₂, -OC(O)N(R^10a)₂, -N(R^10a)C(O)₂R^10a, -N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂, -OC(O)R^10b, -S(O)R^10b, -S(O)₂R^10b, -S(O)₂N(R^10a)₂, -N(R^10a)S(O)₂R^10b, -C(R^10a)=N(R^10a) и -C(R^10a)=N(OR^10a);

R^10a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;

R^10b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;

R²⁰ в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^20a, -SR^20a, -N(R^20a)₂, -N(R^20a)C(O)R^20b, -N(R^20a)N(R^20a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^20b, -C(O)₂R^20a, -C(O)N(R^20a)₂, -OC(O)N(R^20a)₂, -N(R^20a)C(O)₂R^20a, -N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂, -OC(O)R^20b, -S(O)R^20b, -S(O)₂R^20b, -S(O)₂N(R^20a)₂, -N(R^20a)S(O)₂R^20b, -C(R^20a)=N(R^20a) и -C(R^20a)=N(OR^20a);

R^20a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;

R^20b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;

R³⁰ в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^30a, -SR^30a, -N(R^30a)₂, -N(R^30a)C(O)R^30b, -N(R^30a)N(R^30a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^30b, -C(O)₂R^30a, -C(O)N(R^30a)₂, -OC(O)N(R^30a)₂, -N(R^30a)C(O)₂R^30a, -N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂, -OC(O)R^30b, -S(O)R^30b, -S(O)₂R^30b, -S(O)₂N(R^30a)₂, -N(R^30a)S(O)₂R^30b, -C(R^30a)=N(R^30a) и -C(R^30a)=N(OR^30a);

R^30a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила;

R^30b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила;

R⁴⁰ в каждом случае может быть независимо выбран из галогена, -CN, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила, гетероциклила, -OR^40a, -SR^40a, -N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)R^40b, -N(R^40a)N(R^40a)₂, -NO₂, -C(O)H, -C(O)R^40b, -C(O)₂R^40a, -C(O)N(R^40a)₂, -OC(O)N(R^40a)₂, -N(R^40a)C(O)₂R^40a, -N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂, -OC(O)R^40b, -S(O)R^40b, -S(O)₂R^40b, -S(O)₂N(R^40a)₂, -N(R^40a)S(O)₂R^40b, -C(R^40a)=N(R^40a) и -C(R^40a)=N(OR^40a);

R^40a в каждом случае может быть независимо выбран из Н, C_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила; и

R^40b в каждом случае может быть независимо выбран из C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила.

В этом описании префикс C_x-y, как использовано в терминах, таких как C_x-уалкил и тому подобное (где x и y являются целыми числами), указывает область числовых значений атомов углерода, которые присутствуют в группе; например, С_1-4алкил включает С₁алкил (метил), С₂алкил (этил), С₃алкил (пропил и изопропил) и С₄алкил (бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и трет-бутил).

Алкил - Как использован здесь, термин "алкил" относится к обоим неразветвленным и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим указанное количество атомов углерода. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются конкретными только для варианта неразветвленной цепи, и ссылки на отдельные разветвленные алкильные группы, такие как "изопропил", являются конкретными только для варианта разветвленной цепи.

Алкенил - Как использован здесь, термин "алкенил" относится к обоим неразветвленным и разветвленным углеводородным радикалам, имеющим указанное количество атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Например, "С_2-6алкенил" включает, но не ограничивает, группы, такие как С_2-6алкенил, С_2-4алкенил, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил и 5-гексенил.

Алкинил - Как использован здесь, термин "алкинил" относится к обоим неразветвленным и разветвленным углеводородным радикалам, имеющим указанное количество атомов углерода и содержащим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Например, "С_2-6алкинил" включает, но не ограничивает, группы, такие как С_2-6алкинил, С_2-4алкинил, этинил, 2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 4-пентинил и 5-гексинил.

Галоген - Как использован здесь, термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. В одном варианте, "галоген" может означать фтор, хлор и бром. В другом варианте, "галоген" может означать фтор и хлор.

Карбоциклил - Как использован здесь, термин "карбоциклил" относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моно или бициклическому углеродному кольцу, которое содержит 3-12 циклических атомов, из которых одна или более -СН₂- группы могут быть необязательно замещены соответствующим числом -С(O)- групп. Наглядные примеры "карбоциклил" включают, но не ограничиваются, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, инданил, нафтил, оксоциклопентил, 1-оксоинданил, фенил и тетралинил. В одном варианте, "карбоциклил" может означать циклопропил.

3-5-членный карбоциклил - В одном варианте, "карбоциклил" может означать "3-5-членный карбоциклил." Термин "3-5-членный карбоциклил" относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому углеродному кольцу, содержащему 3-5 циклических атомов, из которых одна или более -СН₂- группы могут быть необязательно замещены соответствующим числом -С(O)- групп. Наглядные примеры "3-5-членного карбоциклила" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, оксоциклопентил и циклопентенил. В одном варианте, "3-5-членный карбоциклил" может означать циклопропил.

Гетероциклил - Как использован здесь, термин "гетероциклил" относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моно или бициклическому кольцу, содержащему 4-12 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода, и который может, если не указано иначе, быть связанным посредством атома углерода или азота, и из которых -СН₂- группа может необязательно быть замещена на -С(O)-. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксидов. Наглядные примеры термина "гетероциклил" включают, но не ограничиваются, 1,3-бензодиоксолил, 3,5-диоксопиперидинил, фуранил, имидазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолино, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, оксазолил, 2-оксопирролидинил, 2-оксо-1,3-тиазолидинил, пиперазинил, пиперидил, 2Н-пиранил, пиразолил, пиридинил, пирролил, пирролидинил, пирролидинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, 4-пиридонил, хинолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиоморфолино, тиофенил, пиридинил-N-оксидил и хинолинил-N-оксидил.

5- или 6-членный гетероциклил - В другом варианте, "гетероциклил" может означать "5- или 6-членный гетероциклил", который относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому кольцу, содержащему 5 или 6 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода и из которых -CH₂- группа может быть необязательно замещена -С(O)- группой. Если не указано иначе, "5- или 6-членный гетероциклил" может быть связан посредством атома углерода или азота. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Наглядные примеры "5- или 6-членного гетероциклила" включают, но не ограничиваются, 3,5-диоксопиперидинил, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолино, оксазолил, 2-оксопирролидинил, 2-оксо-1,3-тиазолидинил, пиперазинил, пиперидил, 2Н-пиранил, пиразолил, пиридинил, пирролил, пирролидинил, пирролидинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, 4-пиридонил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиоморфолино, тиофенил, пиридин-N-оксидил.

6-членный гетероциклил - Во все еще другом варианте "гетероциклил" и "5-или 6-членный гетероциклил" может означать "6-членный гетероциклил," который относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому кольцу, содержащему 6 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода и из которых -CH₂- группа может быть необязательно замещена -С(O)- группой. Если не указано иначе, "6-членный гетероциклил" может быть связан посредством атома углерода или азота. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Наглядные примеры "6-членного гетероциклила" включают, но не ограничиваются, 3,5-диоксопиперидинил, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, 2Н-пиранил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил и пиримидинил.

5-членный гетероциклил - В дополнительном варианте, "гетероциклил" и "5-или 6-членный гетероциклил" может означать "5-членный гетероциклил," который относится к насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному, моноциклическому кольцу, содержащему 5 циклических атомов, из которых по меньшей мере один циклический атом выбран из азота, серы и кислорода и из которых -СН₂- группа может быть необязательно замещена -С(O)- группой. Если не указано иначе, "5-членный гетероциклил" может быть связан посредством атома углерода или азота. Циклические атомы азота могут быть необязательно окислены с образованием N-оксида. Циклические атомы серы могут быть необязательно окислены с образованием S-оксидов. Наглядные примеры "5-членного гетероциклила" включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тиазолил и тиофенил.

Когда специфическая группа R (например, R^1a, R¹⁰ и т.д.) присутствует в соединении формулы (I) более одного раза, имеется в виду, что каждый выбор для такой группы R является независимым в каждом случае от любого выбора в любом другом случае. Например, -N(R)₂ группа предполагает включать: 1) такие -N(R)₂ группы, в которых оба заместителя R являются одинаковыми, такие как те, в которых оба заместителя R являются, например, C_1-6алкилом; и 2) такие -N(R)₂ группы, в которых каждый заместитель R является разным, такие как те, в которых один заместитель R означает, например, Н, и другой заместитель R означает, например, карбоциклил.

Если конкретно не заявлено, связывающий атом группы может быть любым подходящим атомом этой группы; например, пропил включает проп-1-ил и проп-2-ил.

Эффективное количество - Как использована здесь, фраза "эффективное количество" означает количество соединения или композиции, которое является достаточным для существенного и позитивного изменения симптомов и/или состояний, которые будут лечить (например, обеспечить положительный клинический ответ). Эффективное количество активного ингредиента для применения в фармацевтической композиции будет меняться в зависимости от индивидуального состояния, которое будут лечить, тяжести состояния, продолжительности лечения, типа совместной терапии, специфического активного ингредиента(ов), который будут принимать, специфического используемого фармацевтически приемлемого инертного наполнителя(ей)/носителя(ей) и тому подобных факторов в пределах знаний и компетенции лечащего врача.

В частности, эффективным количеством соединения Формулы (I) для применения в лечении рака является количество, достаточное, чтобы симптоматически уменьшить у теплокровного животного, такого как человек, признаки рака и миелопролиферативных болезней, чтобы замедлить прогрессию рака и миелопролиферативных болезней, или уменьшить у больных с признаками рака и миелопролиферативных болезней риск ухудшения.

Уходящая группа - Как использована здесь, фраза "уходящая группа" предполагает отношение к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как аминный нуклеофил, спиртовый нуклеофил или тиольный нуклеофил. Примеры подходящих уходящих групп включают галоген, такой как хлор и бром; и сульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилоксигруппа и толуол-4-сульфонилоксигруппа.

Необязательно замещенный - Как использована здесь, фраза "необязательно замещенный," указывает, что замещение является необязательным и вследствие этого является возможным для обозначенной группы быть или замещенной, или незамещенной. В случае желательного замещения замещенными могут быть любое количество атомов водорода в обозначенной группе с выбором из обозначенных заместителей, при условии, что не нарушается нормальная валентность атомов отдельного азаместителя R, и такое замещение в результате дает стабильное соединение.

Один или более - В одном варианте, когда отдельная группа обозначена как необязательно замещенная "одним или более" заместителями, в частности, может быть незамещенной. В другом варианте, специфическая группа может нести один заместитель. В другом варианте, отдельный заместитель R может нести два заместителя. Во все еще другом варианте, отдельная группа может нести три заместителя. В еще одном варианте, отдельная группа может нести четыре заместителя. В дополнительном варианте, отдельная группа может нести один или два заместителя. В еще дополнительном варианте, отдельная группа может быть незамещенной или мож