Макроциклические фенилкарбаматы, ингибирующие hcv

Макроциклические фенилкарбаматы, ингибирующие hcv

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибиторной активностью в отношении NS3 серинпротеазы HCV (вируса гепатита С). Оно относится также к композициям, включающим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения указанных соединений и композиций.

Уровень техники

Вирус гепатита С (hepatitis C virus - HCV) во всем мире является главной причиной хронического поражения печени и стал основным предметом глубоких медицинских исследований. HCV является представителем семейства флавивирусов (Flaviviridae) в роду гепацивирусов и тесно связан с родом флавивирусов (flavivirus), который включает ряд вирусов, вовлеченных в такие заболевания человека, как вирус лихорадки Денге и вирус желтой лихорадки, и с семейством пестивирусов животных, которое включает вирус бычьей вирусной диареи (bovine viral diarrhea virus - BVDV). Геном HCV включает как 5', так и 3' нетранслируемые области, которые воспринимают вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единственный полипротеин. Полипротеин кодирует десять генных продуктов, которые генерируются из предшественника полипротеина с помощью организованных рядов ко- и посттрансплантационных эндопротеолитических расщеплений, опосредуемых как протеазами организма-хозяина, так и протеазами вируса. Структурные белки вируса включают нуклеокапсидный белок ядра и два охватывающих его гликопротеина Е1 и Е2. Неструктурные (non-structural - NS) белки кодируют некоторые ферменты вируса жизненно важных функций (такие как геликаза, полимераза, протеаза), а также белки неизвестных функций. Репликация генома вируса опосредуется РНК-зависимой РНК-полимеразой, кодированной неструктурным белком 5b (NS5B). Было показано, также как полимеразная функция вируса, геликазная и протеазная функции, кодируемые в бифункциональном NS3 белке, имеют большое значение для репликации HCV РНК. Помимо NS3 серинпротеазы HCV кодирует также металлопротеиназу в NS2 области.

После первичного острого инфицирования у большинства инфицированных пациентов развивается хронический гепатит С, поскольку HCV воспроизводится предпочтительно в гепатоцитах, но не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие сильного Т-лимфоцитного ответа и высокого сродства вируса к мутации, по-видимому, способствует высокой скорости развития хронического инфицирования. Хронический гепатит может развиваться до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии поражения печени, и гепатоцеллюлярного рака (hepatocellular carcinoma - HCC), что делает его основной причиной трансплантации печени.

Существует 6 основных генотипов и свыше 50 подтипов HCV, которые распространены в разных географических зонах. 1 тип HCV является доминирующим типом в Европе и США. Обширная генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняющие трудности в разработке вакцины и отсутствие ответной реакции на современную терапию.

Перенос HCV может осуществляться через контакт с зараженной кровью или препаратами, полученными из зараженной крови, например, в результате переливания крови или внутривенного применения лекарственных средств. Внедрение диагностических тестов, используемых при отборе крови, привело к тенденции снижения посттрансфузионной заболеваемости HCV. Однако вследствие медленного развития заболевания печени до конечной стадии развития болезни, инфекции, уже имеющие место в настоящее время, будут продолжать представлять серьезную медицинскую и экономическую проблему на протяжении десятилетий.

Применяющиеся в настоящее время терапевтические методы лечения HCV основываются на (пэгилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибофлавином. Такая комбинированная терапия приводит к стабильному вирусологическому ответу у более чем 40% пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, и примерно у 80% пациентов, инфицированных генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности в отношении HCV типа 1 такая комбинированная терапия сопровождается значительными побочными эффектами и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные эффекты включают симптомы, подобные симптомам при заболевании гриппом, гематологические отклонения и нейропсихиатрические симптомы. Следовательно, существует потребность в более эффективных, удобных и легче переносимых способах лечения.

В научной и патентной литературе описано много ингибиторов HCV протеазы. Длительное введение ингибиторов HCV протеазы обычно приводит к появлению резистентных HCV мутантов, так называемых «мутантов, отключающих действие лекарственных средств». Они имеют характеристические мутации в протеазном геноме HCV, в частности D168V, D168Y и/или A165S. Поэтому существует потребность в дополнительных лекарственных средствах с различными характеристиками резистентности для предоставления пациентам с такими отклонениями выбора лечения. Такие лекарственные средства могут найти применение в комбинированной терапии, которая, как ожидается, станет нормой в будущем даже в качестве терапии первой линии.

Практический опыт применения лекарственных средств против ВИЧ, в частности ингибиторов ВИЧ протеазы, показывает, что суб-оптимальная фармакокинетика и сложные схемы дозировки быстро приводят к случайным нарушениям режима и схемы приема лекарственных средств. Это, в свою очередь, означает, что нижняя концентрация (минимальная концентрация в плазме) для соответствующих лекарственных средств в режиме лечения ВИЧ зачастую на длительные периоды времени в течение суток падает ниже порогового значения IC₉₀ или ED₉₀. Считается, что при минимальной концентрации в течение 24 часов, равной, по меньшей мере, IC₅₀, точнее IC₉₀ или ED₉₀, существенно замедляется развитие мутантов, «отключающих действие лекарственных средств».

Достижение нужной фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства для получения таких нижних уровней концентрации обуславливает жесткое требование к разработке лекарственного средства. Известные ингибиторы HCV протеазы с множеством пептидных связей предъявляют дополнительные фармакокинетические требования к эффективным режимам дозировки.

Таким образом, существует потребность в ингибиторах HCV, которые могут преодолевать такие недостатки современной терапии HCV, как побочные эффекты, ограниченная эффективность, развитие резистентности и неэффективность лечения вследствие нарушения схемы приема лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые проявляют, по меньшей мере, одно улучшенное свойство относительно соединений предшествующего уровня. В частности, ингибиторы согласно настоящему изобретению являются наилучшими по одному или нескольким из таких связанных фармакологических свойств как эффективность, сниженная цитотоксичность, улучшенная фармакокинетика, улучшенный профиль резистентности, приемлемая дозировка и содержание действующего вещества в таблетке.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые могут быть представлены формулой (I)

включая их стереоизомеры, где

A представляет собой -C(=O)OR¹, -C(=O)-NH-SO₂-R², -C(=O)C(=O)NR^3aR^3b, -C(=O)-NH-SO₂-NR^3aR^3b, -C(=O)NH-P(=O)(OR^4a)(R^4b) или -P(=O)(OR^4a)(R^4b),

где

R¹ представляет собой водород; арил; Het; C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом, арилом или Het;

R² представляет собой арил; Het; C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7 циклоалкилом, арилом или Het;

R^3a и R^3b каждый независимо представляют собой водород; C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкокси-, гидроксильной группой, галогеном, C_3-7циклоалкилом, арилом или Het; арил; C_2-6алкенил; Het; C_3-7циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; или R^3a и R^3b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу Het¹; и R^3a также может представлять собой C_1-6алкокси;

R^4a представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, арил или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом или арилом;

R^4b представляет собой R^4b', OR^4b' или NHR^4b';

R^4b' представляет собой C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_3-7циклоалкил, арил или C_1-6алкил, необязательно замещенный C_3-7циклоалкилом или арилом;

X представляет собой N, CH и, когда X соединен двойной связью, то представляет собой C;

E представляет собой NR⁵ или, когда X представляет собой N, тогда E представляет собой NR⁵ или CR^6aR^6b;

R⁵ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил или C_3-7циклоалкил;

R^6a и R^6b независимо представляют собой водород или C_1-6алкил, или R^6a и R^6b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C_3-7циклоалкил;

n равно 3, 4, 5 или 6;

каждая пунктирная линия ----- независимо представляет собой необязательную двойную связь;

R⁷ представляет собой водород или, когда X представляет собой C или CH, R⁷ также может представлять собой C_1-6алкил;

R⁸ представляет собой радикал формулы

R^8a и R^9a каждый независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6алкокси, гидроксильную группу, галоген, полигалогенC_1-6алкил, циано, амино, моно- или C_1-6диалкиламино;

каждый R⁹ независимо представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, гидроксильной группой или галогеном; C_3-7циклоалкил; C_2-6алкенил; C_1-6алкокси; C_3-7циклоалкилокси; арилокси; Het-O-; гидроксильную группу; циано; полигалогенC_1-6алкил; моно- или C_1-6диалкиламино;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_1-6алкокси, гидроксильную группу, галоген, полигалогенC_1-6алкил, циано, амино, моно- или C_1-6диалкиламино;

каждый арил независимо представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидроксильной группы, нитро, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, аминогруппы, моно- или диC_1-6алкиламино, азидо, меркапто, C_1-6алкилтио, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкокси, C_3-7циклоалкила и Het¹;

каждый Het независимо представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из атомов азота, кислорода и серы, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксильной группы, нитро, циано, карбоксила, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкила, C_1-6алкилкарбонила, аминогруппы, моно- или диC_1-6алкиламино, азидо, меркапто, полигалогенC_1-6алкила, полигалогенC_1-6алкокси, C_3-7циклоалкила, Het¹;

каждый Het¹ независимо представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6алкилпиперазинил, 4-C_1-6алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил, где морфолинильная и пиперидинильная группы могут быть необязательно замещены одним или двумя C_1-6алкильными радикалами;

или их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим упомянутые выше соединения, для введения субъекту, страдающему HCV инфекцией. Фармацевтические композиции могут включать комбинации упомянутых выше соединений с другими средствами, обладающими противовирусной активностью в отношении HCV.

Изобретение относится также к применению соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы для производства лекарственного средства для ингибирования HCV репликации. Или изобретение относится к способу ингибирования HCV репликации в организме теплокровного животного, причем указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной формы.

Подробное описание изобретения

Используемые выше и далее термины имеют следующие определения (если не указано иного значения).

Термин «C_1-4алкил», когда используется в описании изобретения для определения группы или части группы, означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; термин «C_1-6алкил» включает C_1-4алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. В ряду C_1-6алкилов интерес представляет C_1-4алкил.

Термин «C_2-6алкенил» в определении группы или части группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащей насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь, и включающие в себя от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. В ряду C_2-6алкенилов интерес представляет C_2-4алкенил.

Термин «C_3-7циклоалкил» представляет собой общее название таких радикалов, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин «C_1-6алкокси» означает C_1-6алкилокси, в котором «C_1-6алкил» представляет собой радикал, определенный выше и присоединенный к атому кислорода, т.е. -O-C_1-6алкил. В ряду C_1-6алкокси интерес представляют метокси, этокси и пропокси.

Термин «галоген» представляет собой общее название таких атомов как фтор, хлор, бром и йод, в частности, фтор или хлор.

Термин «полигалогенC_1-6алкил» при определении группы или части группы, например, в группе «полигалогенC_1-6алкокси», означает моно- или полигалогензамещенный C_1-6алкил, в частности C_1-6алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или большим количеством атомов галогена, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Указанный термин включает также перфторC_1-6алкильные группы, которые представляют собой C_1-6алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например, пентафторэтил. В случае, когда более одного атома галогена присоединены к алкильной группе, которая определена как полигалогенC_1-6алкил, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

Фрагмент (=О) или оксо, который упоминался выше, образует карбонильную группу, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, когда присоединен к атому серы, сульфонильную группу, когда два указанных фрагмента присоединены к атому серы. Атом углерода, к которому присоединена оксо-группа, является насыщенным атомом углерода независимо от того, цикл или циклическая система замещена оксо-группой.

Радикал Het представляет собой гетероцикл, который определен в данном описании и в формуле изобретения. Примеры Het включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазинил и т.п. Среди Het радикалов особый интерес представляют радикалы, которые являются ненасыщенными, в частности, радикалы ароматической природы. Среди Het радикалов особый интерес представляют также радикалы, содержащие один или два атома азота.

Каждый из Het радикалов, упомянутых в описании, может быть необязательно замещенным различным количеством различного вида заместителями, указанными в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из Het радикалов, упомянутых в описании, могут быть замещены одной, двумя или тремя гидрокси-заместителями. Такие гидрокси-замещенные циклы могут существовать в таутомерных формах, содержащих кето-группы. Например, 3-гидроксипиридазин может существовать в таутомерной форме как 2H-пиридазин-3-он. Когда Het представляет собой пиперазинил, он предпочтительно является замещенным в 4-положении заместителем, присоединенным к атому азота через атом углерода, например, 4-C_1-6алкилом, 4-полигалогенC_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, C_1-6алкилкарбонилом, C_3-7циклоалкилом.

Представляющие интерес Het радикалы включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил или любой из указанных гетероциклов, конденсированный с бензольным циклом, например, индолил, индазолил (в частности, 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензофуранил, бензотиенил.

Het радикалы пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил предпочтительно присоединены через включенный в них атом азота (т.e. представляют собой 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-тиоморфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный 1-пиперазинил).

Следует отметить, что положение радикалов на любом фрагменте молекулы, упомянутом в определениях, может быть произвольным, если при этом фрагмент является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иного. Например, термин «пиридил» включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; термин «пентил» включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная встречается более одного раза на любом фрагменты, каждое определение является независимым.

Предполагается, что термины «соединения формулы (I)», «данные соединения» или аналогичные термины, используемые в описании, включают соединения формулы (I), их N-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы. Один вариант осуществления изобретения включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), упомянутую в описании, а также их фармацевтически приемлемые соли и возможные стереоизомерные формы.

Соединения формулы (I) содержат несколько центров хиральности и существуют в стереохимически изомерных формах. Термин «стереохимически изомерные формы», когда используется в описании, означает все возможные соединения, составленные из одних и тех же атомов, соединенных в такой же последовательности связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не могут совмещаться при наложении и которыми могут обладать соединения формулы (I).

Что касается примеров, где для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе используется символ (R) или (S), указанное обозначение учитывает все соединение в целом, а не заместитель в отдельности.

За исключением особо оговоренных или особо выделенных случаев, химическое определение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Такая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, в том числе чистая форма и смесь каждой одной формы с другой, включены в область настоящего изобретения.

Термин «стереоизомерно чистые формы соединений и промежуточных продуктов», когда упоминается в описании, означает изомеры, по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм этой же основной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистые» относится к соединениям или промежуточным продуктам со стереохимическим избытком в интервале от, по меньшей мере, 80% (т.е. минимум 90% одного и максимум 10% другого из возможных изомеров) и до 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого из возможных изомеров), точнее к соединениям или промежуточным продуктам со стереоизомерным избытком от 90% до 100%, более точно со стереоизомерным избытком от 94% до 100% и наиболее точно со стереомерным избытком от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистые» и «диастереомерно чистые» следует понимать аналогично, но в отношении энантиомерного избытка и дистереомерного избытка рассматриваемой смеси, соответственно.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, известными в данной области техники. Например, энантиомеры могут разделяться селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таких кислот являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если необходим специфический стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими методами получения. В таких методах будут преимущественно применяться энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) могут быть получены отдельно подходящими методами. Подходящими методами физического разделения, которые преимущественного могут применяться, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.

Для некоторых из соединений формулы (I), их N-оксидов, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов, а также промежуточных продуктов, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определялась. Квалифицированный специалист данной области техники может определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием методов, известных в данной области техники, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Подразумевается также, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, которые содержат соединения согласно настоящему изобретению. Изотопы включают атомы с одинаковыми атомными номерами, но разными массовыми числами. В качестве общего примера, но без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно- и основно-аддитивные солевые формы соединений формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть традиционно получены обработкой основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пирувиновая, щавелевая (т.е. этандионовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандионовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоиновая кислота и т.п. кислоты. И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободное основание обработкой подходящим основанием.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также могут быть превращены в нетоксичные формы солей металлов или амино-аддитивные солевые формы обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, бензатином, N-метил-D-глюкамином, гидраминные соли и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Подразумевается также, что термин «аддитивные соли» включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты, например, этаноляты, пропаноляты и т.п.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений согласно настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до, так называемого, N-оксида.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в их таутомерной форме. Подразумевается, что такие формы, хотя точно и не указаны в представленной выше формуле, включены в область настоящего изобретения.

Как указано выше, соединения формулы (I) содержат несколько асимметрических центров. Для более точного определения каждого из этих асимметрических центров будет использоваться система нумерации, представленная на приведенной ниже структурной формуле.

Асимметрические центры находятся в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также при атоме углерода 3' в 5-членном цикле, при атоме углерода 2', когда заместитель R⁷ представляет собой С_1-6алкил, и при атоме углерода 1', когда Х представляет собой СН. Каждый из этих асимметрических центров может существовать в R или S конфигурации.

Когда Х представляет собой N, стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует конфигурации L-аминокислоты, т.е. L-пролину, как показано ниже.

Когда Х представляет собой СН, 2 карбонильные группы, замещенные в положениях 1' и 5' циклопентанового цикла, предпочтительно находятся в транс-конфигурации. Карбонильный заместитель в положении 5' предпочтительно находится в конфигурации, которая соответствует конфигурации L-пролина. Карбонильные группы, замещенные в положениях 1' и 5', предпочтительно находятся в положениях, которые представлены ниже на структуре следующей формулы:

Соединения формулы (I) включают циклопропильную группу, которая представлена на структурном фрагменте ниже:

где С₇ представляет собой углерод в положении 7, и атомы углерода в положении 4 и 6 представляют собой асимметрические атомы углерода в циклопропановом цикле. Наличие этих двух асимметрических центров означает, что соединения могут существовать в виде смесей диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), где углерод в положении 7 находится в цис-конфигурации по отношению к карбонилу или в цис-конфигурации по отношению к амиду, как показано ниже.

Один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, в которых атом углерода в положении 7 находится в цис-конфигурации относительно карбонила. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых конфигурация при атоме углерода в положении 4 является R-конфигурацией. Конкретной подгруппой соединений формулы (I) является подгруппа соединений, в которых атом углерода в положении 7 находится в цис-конфигурации по отношению к карбонилу и конфигурация при атоме углерода в положении 4 является R-конфигурацией.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения циклопропильная группа (С₄-С₅-С₆) присоединена к группе А, которая представляет собой фосфонатную группу -Р(=О)(OR^4a)(R^4b). Согласно данному варианту, атом углерода в положении 7 находится в цис-конфигурации относительно фосфонатной группы или относительно амидной группы, как показано на структурном фрагменте ниже:

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 находится в цис-конфигурации относительно фосфонатной группы. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых конфигурация при атоме углерода в положении 4 является S-конфигурацией. Конкретной подгруппой соединений формулы (I) является подгруппа соединений, в которых атом углерода в положении 7 находится в цис-конфигурации по отношению к фосфонатной группе и конфигурация при атоме углерода в положении 4 является S-конфигурацией.

Соединения формулы (I) могут включать пролиновый остаток (т.е. Х представляет собой N), циклопентильный или циклопентенильный остаток (т.е. Х представляет собой СН или С, соответственно). В соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения соединения включают следующие структурные фрагменты:

Другие варианты осуществления изобретения представляют собой соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), где R⁷ представляет собой метил, Е представляет собой NR⁵, X представляет собой С, соединенный через двойную связь с атомом углерода, несущим R⁷.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых заместитель в положении 1 (или 5') и пиримидиновый заместитель в положении 3', присоединенный через эфирную связь, находятся в транс-конфигурации. Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых положение 1 имеет конфигурацию, соответствующую L-пролину, и пиримидиновый заместитель в положении 3', присоединенный через эфирную связь, находится в транс-конфигурации относительно положения 1.

Предпочтительно соединения формулы (I) имеют стереохимию, которая показана в структурах формул (I-a) и (I-b) ниже:

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или любой подгруппы соединений формулы (I), в которых выполняется одно или несколько из следующих условий:

(a) R⁷ представляет собой водород;

(b) Х представляет собой азот;

(с) Е представляет собой NR⁵;

(d) двойная связь находится между 7 и 8 атомами углерода.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), формул (I-a), (I-b) или любой подгруппы соединений формулы (I), в которых выполняется одно или несколько из следующих условий:

(a) R⁷ представляет собой водород;

(b) Х представляет собой азот;

(с) Е представляет собой CR^6aR^6b;

(d) двойная связь находится между 7 и 8 атомами углерода.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или любой подгруппы соединений формулы (I), в которых выполняется одно или несколько из следующих условий:

(a) R⁷ представляет собой водород;

(b) Х представляет СН;

(с) Е представляет собой NR⁵, где R⁵ принимает значения, определенные выше, в частности R⁵ представляет собой водород или C_1-6алкил;

(d) двойная связь находится между 7 и 8 атомами углерода.

Конкретными подгруппами соединений формулы (I) являются подгруппы соединений, представленные структурными формулами (I-c), (I-d) и (I-e) ниже:

Среди соединений формул (I-c), (I-d) и (I-e) соединения со стереохимической конфигурацией, показанной в формулах (I-a) и (I-b), соответственно, представляют особый интерес.

Двойная связь между атомами 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может иметь цис- или транс-конфигурацию. Предпочтительно, двойная связь между атомами углерода 7 и 8 имеет цис-конфигурацию, как показано в формулах (I-c), (I-d) и (I-е).

Другие конкретные подгруппы соединений формулы (I) включают соединения, представленные следующими структурными формулами:

Особый интерес среди соединений формул (I-f), (I-g) или (I-h) представляют соединения со стереохимической конфигурацией соединений формул (I-a) и (I-b).

В соединениях формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) или (I-h), когда это применимо, A, E, X, n, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ принимают значения, указанные в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), определенных в описании.

Следует представлять, что описанные выше подгруппы соединений формулы (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) или (I-e), а также любая другая подгруппа, определенная в описании, включает также любые N-оксиды, аддитивные соли и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Когда в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) n равно 2, фрагмент -СН₂-, заключенный в скобки с индексом “n”, соответствует этандиилу. Когда в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) n равно 3, фрагмент -СН₂-, заключенный в скобки с индексом “n”, соответствует пропандиилу. Когда в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) n равно 4, фрагмент -СН₂-, заключенный в скобки с индектом “n”, соответствует бутандиилу. Когда в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) n равно 5, фрагмент -СН₂-, заключенный в скобки с индектом “n”, соответствует пентандиилу. Когда в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) n равно 6, фрагмент -СН₂-, заключенный в скобки с индексом “n”, соответствует гександиилу. Особый интерес представляет подгруппа соединений формулы (I), в которых n равно 4 или 5.

Вариантами осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых А представляет собой -С(=О)OR¹, в частности, где R¹ представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, наиболее предпочтительно, где R¹ представляет собой водород.

Еще одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых А представляет собой -С(=О)-NH-SO₂-R², в частности, где R² представляет собой С_3-7циклоалкил, фенил или группу Het, например, тиазолил или пиридил, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как один или два заместителя, выбранные из С_1-6алкила, С_1-6алкокси, трифторметила и галогена, или, в частности, один или два заместителя, выбранные из метила, фтора и хлора. Например, R² может представлять собой 1-метилциклопропил.

Еще одним вариантом осуще