PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы

Патент 2538588

Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2538588)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы

Иллюстрации

Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2538588)
Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2538588)
Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2538588)
Замещенные изихинолины и изохинолиноны в качестве ингибиторов rho-киназы (патент 2538588)
Показать все

Изобретение относится к замещенным изохинолинам и изохинолинонам формулы (I) и к их стереоизомерным и/или таутомерным формам и/или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является H, OH или NH2; R3 является H; R4 является H, галогеном или (C1-C6)алкилен-R′; R5 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом; R7 является H, галогеном, (C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)алкилом; R8 является H; R6 отсутствует; или является одним (C1-C4)алкиленом, связанным с циклоалкильным кольцом, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим углеродным атомом циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы, R10 является H, фенилом, или пиридином, где фенил является незамещенным или замещенным; R11 является H, (C1-C6)алкилом; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R12 является (C1-C6)алкилом, (C3-C8)циклоалкилом или фенилом; или R12 является H, при условии, что r=2 и другой R12 не является H; или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3)циклоалкил; R13 и R14 являются независимо друг от друга H, (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилен-R′, C(O)O-(C1-C6)алкилом, n равно 0; m равно 1 или 2; s равно 1 или 2; r равно 1 или 2; L является O, NH; R′ является (C3-C8)циклоалкилом, (C6-C10)арилом; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним OCH3; где в остатках R11 и R12 алкил является незамещенным или необязательно замещен одним или более галогеном; где в остатках R10 и R12 (C6-C10)арил является незамещенными или необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, CN, (C1-C6)алкила, O-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, CF3 и OCF3. Также изобретение относится к применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные изохинолина и изохинолинона, полезных при лечении и профилактике заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы. 6 н. и 32 з.п. ф-лы. 132 пр.

Реферат

Настоящее изобретение относится к замещенным изохинолинам и изохинолинонам, к их получению и их применению для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с ингибированием Rho-киназы и/или фосфорилирования фосфатазы легких цепей миозина, опосредованного Rho-киназой.

Активация малой ГТФазы RhoA при стимуляции агониста приводит к превращению RhoA из неактивной ГДФ-связанной формы в активную ГДФ-связанную форму с последующим связыванием с Rho-киназой и активацией Rho-киназы. Известны две изоформы: Rho-киназа 1 и Rho-киназа 2. Rho-киназа 2 экспрессируется в васкулярных гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках. Активация Rho-киназы 2 с помощью ГДФ-связанной RhoA приводит к сенсибилизации кальция гладкомышечных клеток в результате ингибирования активности фосфатазы легких цепей миозина, опосредованного фосфорилированием, и вследствие этого повышающей регуляции активности регуляторных легких цепей миозина (Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994).

Известно, что Rho-киназа вовлечена в вазоконстрикцию, включающую развитие миогенного тонуса и гиперсокращение гладкой мышцы (Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948), сокращение бронхиальной гладкой мышцы (Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 1999, 20, 1190-1200), астму (Setoguchi et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 111-118; Nakahara et al. Eur. J. Pharmac. 2000, 389, 103-106) и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD, Maruoka et al. Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), гипертензию, легочную гипертензию (Fukumoto et al. Heart 2005, 91, 391-392, Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-994) и глазную гипертензию и регуляцию внутриглазного давления (Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144), эндотелиальную дисфункцию (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), стенокардию (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761), нефропатию, включая индуцированную гипертензией, неиндуцированную гипертензией и диабетические нефропатии, почечную недостаточность и окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), инфаркт миокарда (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), гипертрофию сердца и сердечную недостаточность (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulation 2005, 111, 2741-2747), ишемическую болезнь сердца, артериосклероз, рестеноз (Pacaud et al. Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254; Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Negoro et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 262, 211-215), диабет, диабетические осложнения, утилизацию глюкозы и метаболический синдром (Sandu et al. Diabetes 2000, 49, 2178-2189; Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-129), сексуальную дисфункцию, например, пенильную эректильную дисфункцию (Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122), ретинопатию, воспаление, иммунопатологические заболевания, СПИД, остеопороз, нарушения функции желез внутренней секреции, например, гиперальдостеронизм, заболевания центральной нервной системы, такие как неврональная дегенерация и повреждение спинного мозга (Hara et al. J. Neurosurg. 2000, 93, 94-101), ишемию головного мозга (Uehara et al. Nature 1997, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-1453; Hitomi et al. Life Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, 35, 203-211), спазм мозговых сосудов (Sato et al. Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), боль, например, невропатическую боль (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131, 491-498; Inoue et al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), бактериальное заражение желудочно-кишечного тракта (WO 98/06433), развитие и прогрессирование рака, неоплазию, где было показано, что ингибирование Rho киназы подавляет рост опухолевых клеток и метастазирование (Itoh et al. Nature Medicine 1999, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), ангиогенез (Uchida et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640; Gingras et al. Biochem. J. 2000, 348, 273-280), пролиферацию и подвижность васкулярных гладкомышечных клеток (Tammy et al. Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), пролиферацию эндотелиальных клеток, ретракцию и подвижность эндотелиальных клеток (Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640), образование стрессорного волокна (Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), тромботические заболевания (Kikkawa et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672; Klages et al. J. Cell Biol. 1999,144, 745-754; Retzer et al. Cell Signal 2000,12, 645-648) и агрегацию лейкоцитов (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208; Sanchez-Madrid et al. J. Immunol. 2003, 171, 1023-1034; Sanchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410), биологию, относящуюся к стволовым клеткам и индуцированным полипотентным стволовым клеткам, например, межклеточное взаимодействие, пролиферацию, развитие клеточного цикла, генную регуляцию, миграцию, модуляцию актина клеточного скелета, и связанные с этим применения, например, такие как жизнеспособность, выживаемость, восстановление, рост, предрасположенность к апоптозу, дифференциация, развитие, генная модуляция, модуляция морфогенеза, организм хозяина и инвазии (Krawetz et al. BioEssay 2009, 31, 336-343; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204; Heng Tissue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 2009, 122, 546-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199), модуляцию эпителиально-мезенхимального перехода (Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11, 1709-1725; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782; Masszi et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Development 2004, 131, 2641-2651; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, 62, 180-194; Wu et al. Cancer Res. 2006, 66, 9527-9534; Fan et al. Mol Biol Cell. 2007, 18, 1083-1097; Cho et al. Cell Biol. Int. 2007, 31, 1225-1230; Giehl et al. Cells Tissues Organs. 2007, 185, 123-130; Rodrigues-Díez et al. Pharm. Res. 2008, 25, 2447-2461), и резорбцию кости (Chellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), активацию системы обменного переноса Na/H (Kawaguchi et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 403, 203-208), болезнь Альцгеймера (Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217), активацию аддуцина (Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), и при передаче сигнала SREB (связывающего элемента стерольного ответа) и его воздействии на липоидный обмен (Lin et al. Circ. Res. 2003, 92, 1296-304).

Поэтому, соединение, обладающее ингибирующим действием по отношению к Rho-киназе и/или к фосфорилированию фосфатазы легких цепей миозина, опосредованному Rho-киназой, применяют для лечения и/или предотвращения сердечнососудистых заболеваний и заболеваний, не являющихся сердечнососудистыми заболеваниями, в которых вовлечена Rho-киназа в качестве первичной или вторичной причины заболевания, такого как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия, и глаукома, расстройство периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD), ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, заболевания, связанные с ишемией, недостаточность органа, связанная с ишемией (повреждение окончания чувствительного нерва), пневмофиброз, фиброз печени, печеночная недостаточность, нефропатия, включая индуцированные гипертензией, неиндуцированные гипертензией, и диабетические нефропатии, почечная недостаточность, фиброз почек, гломерулосклероз почки, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), синдром расстройства дыхания у взрослых, тромботические заболевания, инсульт, спазм мозговых сосудов, ишемия головного мозга, боль, например, нервнопатическая боль, неврональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременный роды, эректильная дисфункция, нарушения функции желез внутренней секреции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и осложнения диабета, метаболический синдром, рестеноз кровеносного сосуда, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, такая как остеопороз, бактериальное заражение желудочно-кишечного тракта, сепсис, развитие и прогрессирование рака, например, рака грудной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичников, мозга и легких и их метастазы.

Кроме того, такое соединение также применяют при клинических подходах, связанных с лечением с помощью стволовых клеток или индуцированных полипотентных стволовых клеток, улучшением распознавания или для лечения или предотвращения депрессии, эпилепсии, миокардиофиброза, медуллярного некроза почки, тубулоинтерстициальной дисфункции, рассеянного склероза, стеноза сосуда, например, стеноза сонной артерии, или липидных расстройств.

В патентом документе WO 2001/64238 описаны производные изохинолин-5-сульфонамида, необязательно замещенные с помощью -(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-, -(CH2)0-6-S-(CH2)0-6- или -(CH2)0-6-связанной гетероциклической группой, используемые в качестве нейропротективных средств.

В патентом документе WO 2004/106325 (Schering AG) описаны пролекарства ингибитора Rho-киназы фасудила, имеющие группу простого или сложного эфира в 1-положении изохинолинового кольца.

В патентом документе WO 2001/039726 в общих чертах описаны циклогексильные производные, замещенные с помощью -O-(C0-C10)-алкилгетероарила, применяемые для лечения микробных инфекций.

В патентом документе JP 10087629 A описаны производные изохинолина, применяемые для лечения заболеваний, вызываемых бактерией Heliobacter pylori, таких как, например, гастрит, рак или язва. Производные изохинолина могут быть замещены с помощью OH в 1-положении и предпочтительно, чтобы они были замещены в 5-положении с помощью X-[(C1-C6)алкилен)]0-1-Y, где X может являться кислородом и Y может являться арилом или гетероциклической группой.

В публикации Hagihara et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666 раскрыт 6-бензилоксиизохинолин для лечения инфекций, вызываемых бактерией Heliobacter pylori.

В патентном документе US 5480883 в общих чертах раскрыты в качестве ингибиторов рецептора EGF (эпидермального фактора роста) и/или рецептора PDGF (фактора роста тромбоцитов), применяемых для ингибирования пролиферации клеток, соединения формулы “Ar I - X - Ar II” где X может являться (CHR1)m-Z-(CHR1)n, например, Z-CH2, где Z может являться O, R1 является водородом или алкилом, Ar I может являться, наряду с прочим, необязательно замещенным изохинолоном и Ar II может являться, наряду с прочим, необязательно замещенной C3-7 моноциклической насыщенной гетероциклической системой.

В патентном документе WO 2005/030791 (Merck & Co.) в общих чертах описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, инсульта, застойной сердечной недостаточности и так далее, производные изохинолона, которые необязательно замещены в 6-положении с помощью группы (CReRf)pOR43, где p может быть равно нулю, и R43 является, например, (C3-C10)-циклоалкильным остатком, необязательно замещенным с помощью NR51R52, где R51 и R52 могут являться водородом, (C1-C6)алкилом и так далее; или R43 является группой R81, определяемой как 4-6 членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; и которые замещены с помощью непосредственной связи необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

В патентном документе WO 2005/030130 (Merck & Co.) в общих чертах описаны в качестве ингибиторов калиевых каналов для лечения аритмий сердца, инсульта, застойной сердечной недостаточности и так далее, производные изохинолина, которые могут быть замещены с помощью гидрокси в 1-положении и которые необязательно замещены в 6-положении с помощью группы (CReRf)pOR43, где p может быть равно нулю, и R43 является, например, (C3-C10)циклоалкильным остатком, необязательно замещенным с помощью NR51R52, где R51 и R52 могут являться водородом, (C1-C6)алкилом и так далее; или R43 является группой R81, определяемой как 4-6 членное ненасыщенное или насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами; и которые замещены в результате образования непосредственной связи необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом в 4-положении.

В патентном документе WO2003/053330 (Ube) в общих чертах описаны производные изохинолона формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В патентном документе WO 2007/012422 (Sanofi-Aventis) в общих чертах описаны производные изохинолина и изохинолона формулы

в качестве ингибиторов Rho-киназы.

Кроме того, в патентном документе WO2008/077556 (Sanofi-Aventis) описаны производные 6-замещенного изохинолина и изохинолона в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В патентном документе WO 2008/020081 (Organon) описаны производные 6-замещенного изохинолин-1-она или изохинолин-1-амина в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В публикации Iwakubo et al., Bioorganic & Med. Chemistry Vol. 15, № 1, 15. Nov. 2006, p. 350-364, описаны получаемые производные 5-замещенного изохинолина и индазола в качестве ингибиторов Rho-киназы.

В частности, необходимым условием для применения ингибиторов киназы в качестве терапевтических средств была названа селективность по отношению к другим киназам. Например, фасудил, широкопрофильный ингибитор Rho киназы, проявляет только невысокую селективность по отношению к некоторым другим киназам, например, к протеинкиназе А и протеинкиназе G (смотрите, например, Tamura et al., Biochimica et Biophysica Acta, Proteins и Proteomics (2005), 1754(1-2), 245-252. Аналогично, еще один ингибитор Y-27632 проявляет только 20-кратную селективность по отношению к протеинкиназе G.

Поэтому, несмотря на то что уже описаны различные ингибиторы Rho-киназы, тем не менее, все еще существует необходимость в синтезе дополнительных соединений, применяемых для лечения заболеваний, опосредованных Rho-киназой, в частности, соединений с повышенной селективностью.

Вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I)

где

R1 является H, OH или NH2;

R3 является H, галогеном, CN, (C1-C6)алкилом, OH, NH2 или NHR';

R4 является H, галогеном, гидрокси, CN, (C1-C6)алкилом, R', или (C1-C6)алкилен-R';

R5 является H, галогеном, CN, (C1-C6)алкилом или R';

R7 является H, галогеном, CN, (C1-C6)алкилом, O-(C1-C6)-алкилом, R' или SO2-NH2;

R8 является H, галогеном или (C1-C6)алкилом;

R9 является

R',

OH,

галогеном,

(C1-C6)алкилом,

O-(C1-C6)алкилом,

(C1-C6)алкилен-R',

(C2-C6)алкенилом,

(C2-C6)алкинилом,

(C1-C6)алкилен-O-R',

(C1-C6)алкилен-CH[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкилом,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкилом,

COOH,

C(O)O-(C1-C6)алкилом,

C(O)OR'

C(O)(C1-C6)алкилом,

C(O)R',

C(O)NH2,

C(O)-NH-(C2-C6)алкенилом,

C(O)-NH-(C2-C6)алкинилом,

C(O)NH-(C1-C6)алкилом,

C(O)NHR',

C(O)-NH(C1-C6)алкилен-R',

C(O)N[(C1-C6)алкил]R'

C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

C(O)-(C1-C6)алкилен-R' или

C(O)O(C1-C6)алкилен-R';

R6 отсутствует;

или является одним (C1-C4)алкиленом, связанным с циклоалкильным кольцом, в котором (C1-C4)алкилен образует вторую связь с другим углеродным атомом циклоалкильного кольца с образованием бициклической кольцевой системы,

где в бициклической кольцевой системы необязательно один или два углеродных атома заменены группой, независимо выбранной из O, N-R15, S, SO или SO2;

или, если m и s равны 2, m равно 3 и s равно 1, или m равно 4 и s равно 0,

то R6 является CH2-CH-(CH2)2, который связан с помощью одного CH2 с циклоалкильным кольцом и два других CH2 связаны с другими углеродными атомами циклоалкильного кольца;

и, если m равно 3 и s равно 3,

то R6 является двумя метиленовыми группами, связанными с различными углеродными атомами циклоалкильного кольца, где метиленовые группы или CH2-CH-(CH2)2 группа связаны с углеродными атомами циклоалкильного кольца, так что они образуют адамантановую систему формулы

где L может быть связан с любым вторичным или третичным углеродным атомом и

где бициклическая кольцевая система или адамантановая система является незамещенной или необязательно замещенной с помощью R9.

R10 является

H,

(C6-C10)арилом,

O-(C6-C10)арилом,

O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арилом, или

(C5-C10)гетероарилом, где (C6-C10)арил или (C5-C10)-гетероарил является незамещенным или замещенным,

R11 является

H,

(C1-C6)алкилом,

(C1-C6)алкилен-R',

(C3-C8)циклоалкилом,

(C5-C10)гетероарилом,

(C3-C8)гетероциклоалкилом,

(C6-C10)арилом;

или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C8)циклоалкил или (C3-C8)-гетероциклоалкильное кольцо;

R12 является

(C1-C6)алкилом,

(C3-C8)циклоалкилом,

(C5-C10)гетероарилом,

(C3-C8)гетероциклоалкилом или

(C6-C10)арилом;

или R12 является H, при условии, что r=2 и другой R12 не является H;

или R11 и R12 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C8)циклоалкил или (C3-C8)-гетероциклоалкильное кольцо;

R13 и R14 являются независимо друг от друга

H,

R',

(C1-C6)алкилом,

(C1-C6)алкилен-R',

(C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкилом,

(C1-C6)алкилен-O-R',

(C1-C6)алкилен-CH[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH2,

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-R',

(C1-C6)алкилен-C(O)NH-(C1-C6)алкилом,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

(C1-C6)алкилен-C(O)N[R']2,

(C1-C6)алкилен-C(O)O-(C1-C6)алкилом,

C(O)O-(C1-C6)алкилом,

C(O)OR',

C(O)(C1-C6)алкилом,

C(O)R',

C(O)NH-(C1-C6)алкилом,

C(O)NHR',

C(O)N[(C1-C6)алкил]R'

C(O)N[(C1-C6)алкил]2,

C(O)-(C1-C6)алкилен-R',

C(O)O(C1-C6)алкилен-R', или

R13 и R14, вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образуют (C3-C8) гетероциклоалкил;

R15 является H или (C1-C6)алкилом;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

m равно 1, 2, 3 или 4;

s равно 0, 1, 2, или 3;

r равно 1 или 2;

L является O(CH2)p, S(CH2)p, S(O)(CH2)p, SO2(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)алкил-(CH2)p, N(C3-C6)циклоалкил-(CH2)p; или N[(C1-C3)алкилен-R']-(CH2)p;

p равно 0, 1, 2, 3 или 4;

R' является

(C3-C8)циклоалкилом,

(C5-C10)гетероарилом,

(C3-C8)гетероциклоалкилом,

(C6-C10)арилом;

где в остатках R3-R15 алкил или алкилен является незамещенным или необязательно замещенным один или более раз с помощью OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;

где в остатках R3-R15 циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещенным один или более раз с помощью (C1-C6)алкила, галогена, OH, OCH3, C(O)OH, C(O)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3 или C(O)N(CH3)2;

где в остатках R3-R15 алкил или алкилен является незамещенным или необязательно замещенным один или более раз с помощью галогена;

где в остатках R3-R15 (C6-C10)арил и (C5-C10)гетероарил являются незамещенными или необязательно замещенными один или более раз с помощью группы, независимо выбранной из галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, COOH, COO(C1-C6)алкила, CONH2, CONH(C1-C6)алкила, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)-алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкила; SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)-гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)-алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)-алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арила, (C1-C6)-алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)-гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)-гетероциклоалкила, где указанный (C6-C10)арил, (C5-C10)-гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C3-C8)циклоалкил могут быть замещены от одного до трех раз с помощью группы, независимо выбранной из галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)-алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкила, CONH2, (C1-C6)алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)-арила; или

где (C6-C10)арил вицинально замещен с помощью O-(C1-C4)алкилен-O группы, в результате чего образуется 5-8-членное кольцо вместе с углеродными атомами, к которым присоединены атомы кислорода; и

где арильные заместители (C6-C10)арильной, (C5-C10)гетероарильной, (C3-C8)гетероциклоалкильной или (C3-C8)циклоалкильной групп могут не быть дополнительно замещены с помощью группы, содержащей арил, гетероарил, гетероциклоалкил, или (C3-C8)циклоалкил;

их стереоизомерные и/или таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства. Оно также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или предотвращения заболеваний, опосредованных Rho-киназой, таких как гипертензия, легочная гипертензия, глазная гипертензия, ретинопатия, глаукома, расстройство периферического кровообращения, окклюзионное поражение периферических артерий (PAOD), ишемическая болезнь сердца, стенокардия, гипертрофия сердца, сердечная недостаточность, заболевания, связанные с ишемией, недостаточность органа, связанная с ишемией (повреждение окончания чувствительного нерва), пневмофиброз, фиброз печени, печёночная недостаточность, нефропатия, почечная недостаточность, фиброз почек, гломерулосклероз почки, гипертрофия органа, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), синдром расстройства дыхания у взрослых, тромботические заболевания, инсульт, спазм мозговых сосудов, ишемия головного мозга, боль, неврональная дегенерация, повреждение спинного мозга, болезнь Альцгеймера, преждевременный роды, эректильная дисфункция, нарушения функции желез внутренней секреции, артериосклероз, гипертрофия предстательной железы, диабет и осложнения диабета, метаболический синдром, рестеноз кровеносного сосуда, атеросклероз, воспаление, аутоиммунные заболевания, СПИД, остеопатия, бактериальное заражение желудочно-кишечного тракта, сепсис или развитие и прогрессирование рака. Изобретение также относится к лекарственному средству, включающему эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармакологически приемлемой соли. Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I).

Термин «алкил», используемый в (C1-C2)алкиле, (C1-C4)алкиле, или (C1-C6)алкиле, и в соответствующих алкиленовых заместителях, означает углеводородный остаток, который может быть линейным, то есть с прямой цепью, или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, или 6 углеродных атомов, соответственно. Он также применяется, если алкильная группа присутствует в качестве заместителя в другой группе, например, в алкоксильной группе (O-алкил), S-алкил или -O(C1-C6)алкилен-O-, алкоксикарбонильной группе или арилалкилльной группе. Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, н-изомеры всех этих групп, изопропил, изобутил, 1-метилбутил, изопентил, неопентил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, изогексил, втор-бутил, трет-бутил или трет-пентил. Алкильные или алкиленовые группы могут необязательно быть галогенированы один раз или более, например, алкильные группы могут быть фторированы, например, перфторированы. Примерами галогенированных алкильных групп являются CH2F, CHF2, CF3 и CH2CF3, OCF3, SCF3, или -O-(CF2)2-O-.

Термин «(C2-C6)-алкенил» обозначает углеводородный остаток, углеродная цепь которого является линейной или разветвленной, и который включает от 2 до 6 углеродных атомов и имеет, в зависимости от длины цепи, 1, 2 или 3 двойные связи, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил (= аллил), 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 5-гексенил или 1,3-пентадиенил. Двойная связь, где это возможно, может иметь E или Z ориентацию. Двойные связи могут быть как внутренними, так и концевыми.

(C2-C6)-алкинильные группы являются углеводородным остатком, в котором углеродная цепь является линейной или разветвленной, и которые включают от 2 до 6 углеродных атомов и имеют, в зависимости от длины цепи, 1 или 2 тройные связи, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил (= пропаргил) или 2-бутинил. Тройные связи могут быть как внутренними, так и концевыми.

Галоген обозначает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или йод (I).

Термин «(C1-C8)гетероалкил или соответствующие (C1-C8)гетероалкиленовые заместители» обозначает (C1-C8)алкильные или (C1-C8)алкиленовые группы, в которых, по меньшей мере, один углеродный атом, предпочтительно, один или два углеродных атома, более предпочтительно, один углеродный атом, заменен группой, выбранной из O, NH, или S, и где атомы азота и серы могут необязательно быть окисленными. Гетероатом может быть расположен в любом месте алкильной или алкиленовой группы. Примеры (C1-C8)гетероалкильных групп включают -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-N(CH2-CH3)2, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-S-CH3, -CH2-O-CH(CH3)2 , -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 или O-CH2-CH3.

(C3-C8)циклоалкильные группы являются циклическими алкильными группами, содержащими 3, 4, 5, 6, 7 или 8 углеродных атомов в кольце, такими как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклооктил, которые могут быть также замещены и/или содержать 1 или 2 двойные связи (ненасыщенные циклоалкильные группы) такие как, например, циклопентил или циклогексенил, которые могут быть связаны через любой углеродный атом.

(C6-C10)арильная группа обозначает ароматическое кольцо или кольцевую систему, которая включает два ароматических кольца, которые являются конденсированными или же связанными, или которая включает два конденсированных ароматических кольца, где одно кольцо является насыщенным или частично насыщенным, то есть содержит, по меньшей мере, одну одинарную связь C-C, например, фенильная, нафтильная, бифенильная, тетрагидронафтильная, альфа- или бета-тетралон-, инданил- или индан-1-онильная группа. Предпочтительной (C6-C10)арильной группой является фенил.

(C3-C8)гетероциклоалкильная группа обозначает насыщенную (не содержащую двойные связи) моноциклическую углеродную кольцевую систему, содержащую 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов в кольце, в которой один или более углеродных атомов могут быть заменены одним или более гетероатомами, такими как, например, 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы или комбинациями разных гетероатомов. Гетероциклоалкильные остатки могут быть связаны в любых местах, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. Эта группа также включает соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны этих соединений.

Примерами (C3-C8)гетероциклоалкильных групп являются оксиранил, оксетанил, азиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, например, 1,3-диоксоланил, диоксанил, например, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, имидазолидинил, триазолидинил, гексагидропиримидинил, пипаразинил, триазинанил, например, 1,3,5-триазинанил, 1,2,3-триазинанил или 1,2,4-триазинанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил, дитиоланил, например 1,3-дитиоланил, дитианил, тиазолидинил, оксазолидинил, оксатиоланил, например, 1,3-оксатиоланил, морфолинил или тиоморфолинил, диазепанил, например, 1,4-диазепанил.

Предпочтительной (C3-C8)гетероциклоалкильной группой является морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, оксетанил или тетрагидропиранил.

(C5-C10)гетероарил обозначает моно- или бициклическую кольцевую систему, в которой один или более углеродных атомов могут быть заменены одним или более гетероатомами, такими как, например, 1, 2, 3 или 4 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы или комбинацией разных гетероатомов. Гетероарильные остатки могут быть связаны в любом месте, например, в 1-положении, 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. (C5-C10)гетероарильные группы могут являться (1) ароматической моноциклической или бициклической кольцевой системой или (2) бициклической кольцевой системой, в которой одно кольцо является ароматическим, и второе кольцо является, по меньшей мере, частично насыщенным.

Эта кольцевая система также включает соответствующие N-оксиды, сульфоксиды или сульфоны этих соединений.

Подходящими (C5-C10)гетероарильными группами являются бензимидазолил, бензофурил, бензотиенил, азаиндолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, карболинил, циннолинил, хроманил, хроменил, нафтиридинил, фталазинил, пиридоимидазолил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, индолизинил, индолил, фурил, фуразанил, тиенил, имидазолил, имидазолинил, 1H-индазолил, пиразолил, оксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолинил, пирролил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил.

Пиридил обозначает также и 2-, и 3- и 4-пиридил. Тиенил обозначает также и 2- и 3-тиенил. Фурил обозначает также и 2- и 3-фурил. Пиридил включает также соответствующие N-оксиды этих соединение, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Заместители в (C5-C10)гетероарильных остатках могут присутствовать на свободных углеродных атомах или на атомах азота.

Предпочтительными примерами (C5-C10)гетероарильных остатков являются бензофурил, хинолинил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и тетразолил.

Предпочтительным (C5-C10)гетероарилом является (C5-C6)-гетероарильная группа. Предпочтительными (C5-C6)гетероарильными остатками являются фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, триазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил. Предпочтительными примерами (C5-C6)гетероарильных остатков являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2- или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил или пиразинил.

В остатках R3-R15, (C6-C10)арильные и (C5-C10)гетероарильные остатки являются незамещенными или, если не указано иначе, необязательно замещенными один или более раз, предпочтительно, от одного до трех раз, более предпочтительно, один раз, с помощью группы, независимо выбранной из галогена, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-C6)алкила, C(O)-(C6-C10)арила, COOH, COO(C1-C6)алкила, CONH2, CONH(C1-C6)алкила, CON[(C1-C6)алкил]2, (C3-C8)циклоалкила, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-NH(C1-C6)-алкила, (C1-C6)алкилен-N[(C1-C6)алкил]2, (C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, O-(C1-C6)алкила, O-C(O)-(C1-C6)алкила, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкила, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкила, SO-(C1-C6)алкила, SO2-(C1-C6)алкила, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, SF5, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, NH-C(O)-(C1-C6)алкила, NH-C(O)O-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C1-C6)алкила, NH-SO2-(C6-C10)арила, NH-SO2-(C5-C10)-гетероарила, NH-SO2-(C3-C8)гетероциклоалкила, N(C1-C6)алкил-C(O)-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)алкил-C(O)O-(C1-C6)алкила, N(C1-C6)-алкил-C(O)-NH-(C1-C6)алкил], (C6-C10)арила, (C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, O-(C6-C10)арила, O-(C1-C6)алкилен-(C6-C10)арила, (C5-C10)гетероарила, (C3-C8)гетероциклоалкила, (C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, (C1-C6)алкилен-(C3-C8)гетероциклоалкила, O-(C1-C6)алкилен-(C5-C10)гетероарила, O-(C1-C6)алкилен-(C3-C8)-гетероциклоалкила, где указанный (C6-C10)арил, (C5-C10)-гетероарил, (C3-C8)гетероциклоалкил или (C3-C8)циклоалкил могут быть замещены от одного до трех раз с помощью группы, независимо выбранной из галогена, OH, NO2, CN, O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)-алкила, NH2, NH(C1-C6)алкила, N[(C1-C6)алкил]2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-C6)алкила, CONH2, (C1-C6)-алкилен-O-(C1-C6)алкила, (C1-C6)алкилен-O-(C6-C10)арила или O-(C1-C6)алкилен(C6-C10)арила; или

где (C6-C10)арил вицинально замещен с помощью группы O-(C1-C4)алкилен-O, в силу чего образуется 5-8-членное кольцо вместе с углеродными атомами, к которым присоединены атомы кислорода; и

где арильные заместители (C6-C10)арильных, (C5-C10)-гетероарильных, (C3-C8)гетероциклоалкильных или (C3-C8)-циклоалкильных групп могут не быть дополнительно замещены с помощью арила, гетероарила, гетероциклоалкила, или группы, содержащей (C3-C8)циклоалкил.

Предпочтительными заместителями для (C6-C10)арильных и (C5-C10)гетероарильных групп являются OH, (C1-C4)алкил, O-(C1-C4)алкил, O-фенил, фенил, C(O)O-(C1-C6)алкил, C(O)OH, C(O)-(C1-C4)алкил, галоген, NO2, SO2NH2, CN, SO2-(C1-C4)алкил, SO2-N=CH-N[(C1-C6)алкил]2, NH-SO2-(C1-C4)алкил, NH2, NH-C(O)-(C1-C4)алкил, (C3-C8)циклоалкил, (C1-C4)алкил-OH, C(O)N[(C1-C4)-алкил]2, C(O)NH(C1-C6)алкил, C(O)NH2, N[(C1-C4)-алкил]2, (C1-C4)алкилен-N[(C1-C4)алкил]2, (C1-C4)алкилен-O-(C1-C4)алкил, (C5-C6)гетероарил, (C3-C8