Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот

Изоксазолины в качестве ингибиторов амидгидролазы жирных кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных патентных заявок США, имеющих серийные номера 61/179280, 61/179283 и 61/179285, поданных 18 мая 2009 года, полное содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Предпосылки изобретения

Амидгидролаза жирных кислот (FAAH), также называемая как олеамидгидролаза и анандамидамидогидролаза, представляет собой полный мембранный белок, ответственный за гидролиз некоторых важных эндогенных нейромодулирующих амидов жирных кислот (FAA), включая анадамид, олеоилэтаноламид и пальмитоилэтаноламид, и тесно связана с их регуляцией. Поскольку эти FAA взаимодействуют с каннабиноидными и ваниллоидными рецепторами, их часто называют "эндоканнабиноидами" или "эндованиллоидами". Сначала интерес к этой области был сфокусирован на разработке ингибиторов FAAH для усиления действий FAA и ослабления боли. В результате дальнейших исследований было обнаружено, что ингибиторы FAAH, через взаимодействия FAA со специфическими внеклеточными и внутриклеточными рецепторами, можно использовать для лечения множества различных состояний, которые включают, но не ограничиваются этим, воспаление, метаболические расстройства (например, связанные с ожирением состояния и связанные с истощением состояния, такие как кахексии и анорексия), расстройства центральной нервной системы (например, расстройства, связанные с нейротоксичностью и/или нейротравмой, удар, рассеянный склероз, поражение спинного мозга, двигательные расстройства, такие как расстройства, связанные с базальными ядрами головного мозга, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, психические расстройства, такие как тревога, депрессия, нарушение учебных навыков и шизофрения, расстройства сна, такие как инсомния, тошнота и/или рвота и лекарственное привыкание), сердечные расстройства (например, гипертензия, циркуляторный шок, реперфузионное поражение миокарда и атеросклероз) и глаукому (Pacher et al, "The Endocannabinoid System as Emerging Target of Pharmacotherapy" Pharmacological Reviews (2006) 58:389-462; Pillarisetti et al, "Pain and Beyond: Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors in Cardiovascular and Metabolic Diseases" Drug Discovery Today (2009) 597:1-14).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает изоксазолиновые соединения, являющиеся ингибиторами FAAH, формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые формы, где:

(i) каждый из R^a, R^b и R^c независимо выбран из -H, C_1-10 алкила или C_1-10 пергалогеналкила, R^d представляет собой группу -L-Z, и Z выбран из C_6-14 арила;

(ii) каждый из R^a, R^b и R^c независимо выбран из -H, C_1-10 алкила или C_1-10 пергалогеналкила, R^d представляет собой группу -L-Z, и Z выбран из 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарила;

(iii) R^a и R^d объединены с образованием C_3-10 карбоциклического или 3-14-членного гетероциклического конденсированного кольца, и R^b и R^c независимо выбраны из -H, C_1-10 алкила или C_1-10 пергалогеналкила; или

(iv) R^c и R^d объединены с образованием C_3-10 карбоциклического или 3-14-членного гетероциклического спиро-конденсированного кольца, и R^a и R^b независимо выбраны из -H, C_1-10 алкила или C_1-10 пергалогеналкила;

L представляет собой ковалентную связь или двухвалентную C_1-6 углеводородную группу, где одно, два или три метиленовых звена в L необязательно и независимо заменены одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота;

G выбран из -CN, -NO₂, -S(=O)R^e, -SO₂R^e, -SO₂NR^fR^e, -PO₂R^e, -PO₂OR^e, -PO₂NR^fR^e, -(C=O)R^e, -(C=O)OR^e, -(C=O)NR^fR^e, -Br, -I, -F, -Cl, -OR^e, -ONR^fR^e, -ONR^f(C=O)R^e, -ONR^fSO₂R^e, -ONR^fPO₂R^e, -ONR^fPO₂OR^e, -SR^e, -OSO₂R^e, -NR^fSO₂R^e, -OPO₂R^e, -OPO₂OR^e, -NR^fPO₂R^e, -NR^fPO₂OR^e, -OPO₂NR^fR^e, -O(C=O)R^e, -O(C=O)OR^e, -NR^fR^e, -NR^f(C=O)R^e, -NR^f(C=O)OR^e, -O(C=O)NR^fR^e, -NR^f(C=NR^f)NR^fR^e, -O(C=NR^f)NR^fR^e, -NR^f(C=NR^f)OR^e, -[N(R^f)₂R^e]⁺X^- где X^- представляет собой противоион; и

каждый R^e независимо выбран из C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, C_3-10 карбоциклила, C_6-14 арила, 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарила; каждый R^f, связанный с атомом азота, независимо выбран из -H, C_1-10 алкила или амино-защитной группы; или R^e и R^f объединены с образованием 3-14-членного гетероциклического кольца или 5-14-членного гетероарильного кольца.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую форму и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения FAAH-опосредованного состояния у субъекта, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой формы субъекту, нуждающемуся в этом.

Подробное описание дополнительных вариантов воплощения настоящего изобретения представлено ниже в разделах “Подробное описание изобретения” “Иллюстративные примеры”. Другие характерные признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из настоящего описания и из формулы изобретения.

Определения

Определения специфических функциональных групп и химических терминов представлено более подробно ниже. Химические элементы обозначены в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., на внутренней стороне обложки, и конкретные функциональные группы, в основном, определены, как описано в этом справочнике. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут включать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Соединения, представленные в настоящей заявке, могут быть в форме индивидуального энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут быть в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или несколькими стереоизомерами. В некоторых вариантах воплощения, соединения по настоящему изобретению представляют собой энантиочистые соединения. В некоторых других вариантах воплощения, обеспечиваются смеси стереоизомеров.

Кроме того, некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать одну или несколько двойных связей, которые могут существовать либо в виде цис или транс, либо E или Z изомера, если не указано иное. Изобретение, кроме того, охватывает соединения в виде индивидуальных изомеров, по существу свободных от других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров, например, рацемических смесей E/Z изомеров или смесей, обогащенных одним E/Z изомером.

Термины "энантиомерно обогащенный," "энантиомерно чистый" и "нерацемический", как они взаимозаменяемо используются в настоящей заявке, относятся к композициям, в которых массовый процент одного энантиомера больше чем количество такого одного энантиомера в контрольной смеси рацемической композиции (например, больше чем 1:1 по массе). Например, энантиомерно обогащенный препарат (S)-энантиомера означает препарат соединения, содержащего больше чем 50% массовых (S)-энантиомера относительно (R)-энантиомера, более предпочтительно по меньшей мере 75% массовых, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 80% массовых. В некоторых вариантах воплощения, обогащение может быть намного больше чем 80% массовых, обеспечивая "по существу энантиомерно обогащенный", "по существу энантиомерно чистый" или "по существу нерацемический" препарат, и относится к получениям композиций, которые содержат по меньшей мере 85% массовых одного энантиомера относительно другого энантиомера, более предпочтительно по меньшей мере 90% массовых, и еще более предпочтительно по меньшей мере 95% массовых. В предпочтительных вариантах воплощения, энантиомерно обогащенная композиция обладает более высокой активностью, что касается терапевтической полезности в расчете на единицу массы, по сравнению с такой композицией в виде рацемической смеси. Энантиомеры можно выделить из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая хиральную высоко-эффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные энантиомеры можно получить путем асимметрического синтеза. См., например, Jacques, et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Когда указан диапазон значений, предполагается, что он охватывает каждое значение и поддиапазон в пределах указанного диапазона. Например "C_1-6 алкил" охватывает, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

Как этот термин используется в настоящей заявке "простая связь" или "ковалентная связь" относится к одинарной связи, соединяющей две группы.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "гало" и "галоген" относятся к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или иоду (иод, -I).

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "алкил" относится к монорадикалу линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода ("C_1-10 алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода ("C_1-9 алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8 алкил"). В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода ("C_1-7 алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6 алкил"). В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода ("C_1-5 алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 алкил"). В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3 алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2 алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит 1 атом углерода ("C₁ алкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкил"). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), 3-пентанил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C₇), н-октил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный алкил") или замещенной ("замещенный алкил") и содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа представляет собой незамещеный C_1-10 алкил (например, -CH₃). В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа представляет собой замещенный C_1-10 алкил.

"Пергалогеналкил", как он определен в настоящей заявке, относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода, где все атомы водорода, каждый независимо, замещены галогеном, например, выбранным из фтора, брома, хлора или иода ("C_1-10 пергалогеналкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8 пергалогеналкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6 пергалогеналкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 пергалогеналкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3 пергалогеналкил"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2 пергалогеналкил"). В некоторых вариантах воплощения, каждый из атомов водорода заменен фтором. В некоторых вариантах воплощения, каждый из атомов водорода заменен хлором. Примеры пергалогеналкильных групп включают -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, -CF₂Cl и подобные.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "алкенил" относится к монорадикалу линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей ("C_2-10 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкенил"). В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкенил"). Одна или несколько углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутениле) или концевыми (такими как в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и подобные. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают указанные выше C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C₇), октенил (C₈), октатриенил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкенильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный алкенил") или замещенной ("замещенный алкенил") 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа представляет собой незамещенный C_2-10 алкенил. В некоторых вариантах воплощения алкенильная группа представляет собой замещенный C_2-10 алкенил.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "алкинил" относится к монорадикалу линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей ("C_2-10 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода ("C_2-9 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода ("C_2-8 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода ("C_2-7 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода ("C_2-6 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода ("C_2-5 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода ("C_2-4 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода ("C_2-3 алкинил"). В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкинил"). Одна или несколько углерод-углеродных тройных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутиниле) или концевыми (такими как в 1-бутиниле). Примеры C_2-4 алкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C₂), 1-пропинил (C₃), 2-пропинил (C₃), 1-бутинил (C₄), 2-бутинил (C₄) и подобные. Примеры C₂-₆ алкенильных групп включают указанные выше C_2-4 алкинильные группы, а также пентинил (C₅), гексинил (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C₇), октинил (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкинильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный алкинил") или замещенной ("замещенный алкинил") 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа представляет собой незамещенный C₂-₁₀ алкинил. В некоторых вариантах воплощения алкинильная группа представляет собой замещенный C₂-₁₀ алкинил.

"Двухвалентная C_1-6 углеводородная группа" представляет собой двухвалентную C_1-6 алкильную группу, двухвалентную C_1-6 алкенильную группу или двухвалентную C_1-6 алкинильную группу, где одно, два или три метиленовых звена (-CH₂-) углеводородной цепи необязательно и независимо заменены одним или несколькими атомами кислорода, серы или азота. В некоторых вариантах воплощения, двухвалентная C_1-6 углеводородная группа представляет собой двухвалентную C_1-6 алкильную группу. В некоторых вариантах воплощения, двухвалентная C_1-6 углеводородная группа представляет собой незамещенную двухвалентную C_1-6 углеводородную группу (например, незамещенную двухвалентную C_1-6 алкильную группу).

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "алкокси" относится к алкильной группе, определенной в настоящей заявке, замещенной атомом кислорода, где точка присоединения представляет собой атом кислорода. В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода ("C_1-10 алкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8 алкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-16 алкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 алкокси"). Примеры C_1-4 алкоксигрупп включают метокси (C₁), этокси (C₂), пропокси (C₃), изопропокси (C₃), бутокси (C₄), трет-бутокси (C₅) и подобные. Примеры C_1-6 алкоксигрупп включают указанные выше C_1-4 алкоксигруппы, а также пентилокси (C₅), изопентилокси (C₅), неопентилокси (C₅), гексилокси (C₆) и подобные. Дополнительные примеры алкоксигрупп включают гептилокси (C₇), октилокси (C₈) и подобные. Если не указано иное, в каждом случае алкильная группа в алкоксигруппе независимо является незамещенной ("незамещенный алкокси") или замещенной ("замещенный алкокси"), и может быть замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения алкоксигруппа представляет собой незамещенный C₂-₁₀ алкокси (например, -OCH₃). В некоторых вариантах воплощения алкоксигруппа представляет собой замещенный C_2-10 алкокси (например, пергалогеналкокси, определенный в настоящей заявке).

"Пергалогеналкокси" относится к алкоксигруппе, где все атомы водорода алкильной группы, каждый независимо, заменены атомами галогена, выбранными из фтора, хлора, брома и иода. В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода ("C_1-10 пергалогеналкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода ("C_1-8 пергалогеналкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6 пергалогеналкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода ("C_1-4 пергалогеналкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода ("C_1-3 пергалогеналкокси"). В некоторых вариантах воплощения алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода ("C_1-2 пергалогеналкокси"). В некоторых вариантах воплощения каждый из присутствующих атомов водорода заменен фтором. В некоторых вариантах воплощения каждый из присутствующих атомов водорода заменен хлором. Примеры пергалогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, -OCF₃, -OCF₂CF₃, -OCF₂CF₂CF₃, -OCCl₃, -OCFCl₂, -OCF₂Cl и подобные.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "карбоциклил" относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C_3-10 карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах воплощения карбоциклическая группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C_3-8 карбоциклил"). В некоторых вариантах воплощения карбоциклическая группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C_3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах воплощения карбоциклическая группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C_3-6 карбоциклил"). В некоторых вариантах воплощения, карбоциклическая группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C_5-10 карбоциклил"). Примеры C_3-6 карбоциклических групп включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклобутил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и подобные. Примеры C_3-8 карбоциклических групп включают указанные выше C_3-6 карбоциклические группы, а также циклогептил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил и подобные. Примеры C_3-10 карбоциклических групп включают указанные выше C₃-₈ карбоциклические группы, а также октагидро-1H-инденил, декагидронафталинил, спиро[4.5]деканил и подобные. Как проиллюстрировано приведенными выше примерами, в некоторых вариантах воплощения, карбоциклическая группа является либо моноциклической ("моноциклический карбоциклил") либо полициклической (например, содержащая конденсированную, связанную мостиковой связью или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил") или трициклическая система ("трициклическ карбоциклил")) и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. "Карбоциклил" также включает кольцевые системы, где карбоциклическое кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклическом кольце. Если не указано иное, в каждом случае карбоциклическая группа независимо является незамещенной ("незамещенный карбоциклил") или замещенной ("замещенный карбоциклил") 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения карбоциклическая группа представляет собой незамещенный C_3-10 карбоциклил. В некоторых вариантах воплощения, карбоциклическая группа представляет собой замещенный C₃-₁₀ карбоциклил.

В некоторых вариантах воплощения, "карбоциклил" представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода в кольце ("C_3-10 циклоалкил"). В некоторых вариантах воплощения циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C_3-8 циклоалкил"). В некоторых вариантах воплощения циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода в кольце ("C_3-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах воплощения циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода в кольце ("C_5-6 циклоалкил"). В некоторых вариантах воплощения циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода в кольце ("C_5-10 циклоалкил"). Примеры C_5-6 циклоалкильных групп включают циклопентил (C₅) и циклогексил (C₅). Примеры C_3-6 циклоалкильных групп включают указанные выше C_5-6 циклоалкильные группы, а также циклопропил (C₃) и циклобутил (C₄). Примеры C_3-8 циклоалкильных групп включают указанные выше C_3-6 циклоалкильные группы, а также циклогептил (C₇) и циклооктил (C₈). Если не указано иное, в каждом случае циклоалкильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный циклоалкил") или замещенной ("замещенный циклоалкил") 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения циклоалкильная группа представляет собой незамещенный C_3-10 циклоалкил. В некоторых вариантах воплощения циклоалкильная группа представляет собой замещенный C_3-10 циклоалкил.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "гетероциклил" относится к радикалу 3-14-членной неароматической кольцевой системы, содержащей атомы углерода в кольце и от 1 до 4 гетероатомов в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("3-14-членный гетероциклил"). В гетероциклических группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклическая группа может быть либо моноциклической ("моноциклический гетероциклил"), либо полициклической (например, конденсированная, связанная мостиковой связью или спиро кольцевая система, такая как бициклическая система ("бициклический гетероциклил") или трициклическая система ("трициклический гетероциклил")) и может быть насыщенной или может содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных или тройных связей. Гетероциклические полициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также включает кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклическими группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклическом либо на гетероциклическом кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце. В некоторых вариантах воплощения гетероциклическая группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах воплощения гетероциклическая группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах воплощения гетероциклическая группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероциклил"). В некоторых вариантах воплощения, 5-6-членный гетероциклил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения 5-6-членный гетероциклил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения 5-6-членный гетероциклил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры 3-членных гетероциклических групп, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, азиридинил, оксиранил, тиоренил. Примеры 4-членных гетероциклических групп, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклических групп, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклических групп, содержащих 2 гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксатиоланил и дитиоланил. Примеры 5-членных гетероциклических групп, содержащих 3 гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклических групп, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклических групп, содержащих 2 гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклических групп, содержащих 2 гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклических групп, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклических групп, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры бициклических гетероциклических групп включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофуранил, тетрагидроиндолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидрохроменил, октагидроизохроменил, декагидронафтиридинил, декагидро-1,8-нафтиридинил, октагидропирроло[3,2-b]пиррол, индолинил, фталимидил, нафталимидил, хроманил, хроменил, 1H-бензо[e][l,4]диазепинил, 1,4,5,7-тетрагидропирано[3,4-b]пирролил, 5,6-дигидро-4H-фуро[3,2-b]пирролил, 6,7-дигидро-5H-фуро[3,2-b]пиранил, 5,7-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пиранил, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 2,3-дигидрофуро[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидрофуро[3,2-c]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-b]пиридинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,6-нафтиридинил и подобные. Если не указано иное, в каждом случае гетероциклил независимо является незамещенным ("незамещенный гетероциклил") или замещенным ("замещенный гетероциклил") 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения гетероциклическая группа представляет собой незамещенный 3-14-членный гетероциклил. В некоторых вариантах воплощения гетероциклическая группа представляет собой замещенный 3-14-членный гетероциклил.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "арил" относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) ароматической кольцевой системе (например, содержащей 6, 10 или 14 общих для этих колец π электронов в циклическом расположении), содержащей 6-14 атомов углерода в кольце и ноль гетероатомов, представленных в ароматической кольцевой системе ("C_6-14 арил"). В некоторых вариантах воплощения арильная группа содержит 6 атомов углерода в кольце ("C₆ арил", например, фенил). В некоторых вариантах воплощения арильная группа содержит 10 атомов углерода в кольце ("C₁₀ арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах воплощения арильная группа содержит 14 атомов углерода в кольце ("C₁₄ арил"; например, антрацил). "Арил" также включает кольцевые системы, где арильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоциклическими или гетероциклическими группами, где радикал или точка присоединения расположена на арильном кольце. Если не указано иное, в каждом случае арильная группа независимо является незамещенной ("незамещенный арил") или замещенной ("замещенный арил") 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения арильная группа представляет собой незамещенный C_6-14 арил. В некоторых вариантах воплощения арильная группа представляет собой замещенный C_6-14 арил.

"Аралкил" представляет собой подгруппу "алкила" и относится к алкильной группе, определенной в настоящей заявке, замещенной арильной группой, определенной в настоящей заявке, где точка присоединения находится на алкильной группе.

Как этот термин используется в настоящей заявке, отдельно или как часть другой группы, "гетероарил" относится к радикалу 5-14-членной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 общих для этих колец π электронов в циклическом расположении), содержащей атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-14-членный гетероарил"). В гетероарильных группах, которые содержат один или несколько атомов азота, точка присоединения может представлять собой атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероарильные полициклические кольцевые системы могут включать один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероарил" также включает кольцевые системы, где гетероарильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном либо на гетероарильном кольце, или где гетероарильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или несколькими карбоцикличе6скими или гетероциклическими группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце. Что касается полициклических гетероарильных групп, где одно кольцо не содержит гетероатома (например, индолил, хинолинил, карбазолил и подобные), точка присоединения может находиться на любом кольце, т.е. либо на кольце, содержащем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, которое не содержит гетероатома (например, 5-индолил). В некоторых вариантах воплощения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-10-членный гетероарил"). В некоторых вариантах воплощения гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-8-членный гетероарил"). В некоторых вариантах воплощения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода в кольце и 1-4 гетероатома в кольце, присутствующих в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("5-6-членный гетероарил"). В некоторых вариантах воплощения, 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома в кольце, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах воплощения 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом в кольце, выбранный из азота, кислорода и серы. Примеры 5-членных гетероарилов, содержащих 1 гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примеры 5-членных гетероарилов, содержащих 2 гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Примеры 5-членных гетероарилов, содержащих 3 гетероатома, включают, б