Мостиковые производные спиро[2.4]гептана в качестве агонистов рецептора alx и/или fprl2

Мостиковые производные спиро[2.4]гептана в качестве агонистов рецептора alx и/или fprl2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I) и их применению в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединении формулы (I), и предпочтительно к их применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2.

ALXR (alias рецептор липоксина А4, FPRL1, FPR²; раскрытый в WO 2003/082314, как нуклеотидная последовательность SEQ ID NO:1 и аминокислотная последовательность SEQ ID NO:2) является представителем семейства рецепторов, связанных с белком G. Установлено, что ALXR опосредует мобилизацию кальция в ответ на высокую концентрацию формилметионин-лейцилфенилаланинокого пептида. Кроме того, установлено, что метаболит липида, липоксин А4 (LXA4), и его аналоги с высоким сродством связывают ALXR и усиливают выработку арахидоновой кислоты и активацию белка G в трансфицированных посредством ALXR клетках (Chiang et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487). Влияние LXA4 исследовано с помощью множества моделей заболеваний на животных и установлено, что LXA4 обладает высокой противовоспалительной и способствующей разрешению заболеваний активностью. Модели заболеваний, в которых LXA4 или производные или стабильные аналоги проявляют активность in vivo, включают, например, воспаление кожи, дорсального воздушного кармана, ишемию/реперфузионное поражение, перитонит, колит, мезангиопролиферативный нефрит, плеврит, астму, муковисцидоз, сепсис, повреждение роговицы, ангиогенез, периодонтит, вызванную каррагенаном гипералгезию и реакцию трансплантат против хозяина (GvHD) (Schwab and Serhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006, 414-420). ALXR также идентифицировали как функциональный рецептор различных пептидов, включая фрагмент прионного белка, пептид, полученный из штамма gpl20 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)-1LAI и амилоида-бета 1-42 (Аb42) (обзор, см. Le et al, Protein Pept Lett., 2007, 14, 846-853), и было предположено, что он участвует в патогенезе болезни Альцгеймера (БА) в некоторых решающих путях (Yazawa et al, FASEB J., 2001, 15, 2454-2462). Активация ALXR в макрофагах и микроглиальных клетках инициирует опосредуемый белком G каскад сигналов, который усиливает направленную миграцию клеток, фагоцитоз и высвобождение медиатора. Эти явления могут обеспечивать рекрутмент мононуклеарных клеток вблизи от старческих бляшек в областях поражения головного мозга с помощью БА, где чрезмерно продуцируется и накапливается Аb42. Хотя накопление лейкоцитов на участках поражения ткани можно считать врожденным ответом хозяина, направленным на устранение токсичных агентов, активированные мононуклеарные фагоциты также выделяют различные вещества, такие как супероксидные анионы, которые могут быть токсичными для нейронов. Таким образом, ALXR может опосредовать провоспалительные ответы, вызванные Аb42 в пораженном БА головном мозге, и обострять прогрессирование заболевания. Также сообщали, что гуманин (HN), пептид, способный выполнять нейропротективное воздействие, воздействует совместно с ALXR человека с Аb42 на мононуклеарные фагоциты и линии нервных клеток и было предположено, что нейропротективная активность HN может быть приписана конкуренцией с занятостью посредством ALXR (Ying et al., J. Immunol., 2004, 172, 7078-7085).

FPRL2 (alias формилпептидный рецептор типа-2, FPR³; раскрытый в US 2006/0078559, как нуклеотидная последовательность SEQ ID NO:1 и аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 2) является представителем семейства рецепторов, связанных с белком G. иРНК FPRL2 обнаружен в различных тканях, включая сердце, аорту, вены, селезенку, легкие, трахею, печень, поджелудочную железу, надпочечники, шейку матки, прямую кишку, тонкий кишечник, хроническое воспаление подвздошной кишки, плаценту, спинной мозг, лимфатические узлы, дорсальные центры разложения, мосты, мягкие мозговые оболочки, постцентральную извилину, лобную долю мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, и опухоль молочной железы. FPRL2 экспрессируется в моноцитах, макрофагах, миелоидных дендритных клетках, плазмоцитоидных дендритных клетках, эозинофилах, но не в нейтрофилах человека (Migeotte et al, J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89; Devosee et al., J. Immunol., 2009, 4974-4984). Установлено, что гуманин и его аналоги связывают FPRL2 с высоким сродством (Harada et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 324, 255-261). Установлено, что гуманин защищает нервные клетки от целого ряда токсических поражений. Они включают нейротоксичность, опосредуемую тремя мутантными генами, которые вызывают САД, а также абеталипопротеинемия (Hashimoto et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 283, 460-468). Также сообщали, что гуманин обладает способностью защищать нейроны от потери сыворотки (Takahashi et al., Neuroreport, 2002, 13, 903-907) и от эксайтотоксичной гибели (Caricasole et al., FASEB J., 2002, 1331-1333). Также установлено, что гуманин защищает кортикальные нейроны от вызванного прионным пептидом апоптоза. Также установлено, что гуманин уменьшает нарушение способности к обучению и памяти у мышей, что свидетельствует о его применимости в качестве лечебного средства, предназначенного для предупреждения или лечения нарушения способности к обучению и памяти (Mamiya et al., 2001, Br. J. Pharmacol., 134, 1597-1599). Также установлено, что гуманин защищает мышечные клетки и цереброваскулярные гладкомышечные клетки от вызванной абеталипопротеинемией токсичности. Кроме того, установлено, что FPRL2 распознает F2L, полипептид, представляющий собой связывающий гем белок (HBP) (Migeotte et al., US 2006/0078559). Migeotte et al. (J. Exp. Med., 2005, 201, 83-89) предположили, что F2L может выделяться из HBP после воздействия на клетки или гибели клеток. Затем эта молекула опосредует рекрутмент моноцитов и дендритных клеток посредством FPRL2. Незрелые и зрелые дендритные клетки (iDC и mDC соответственно) мигрируют в различные анатомические центры, например, центры отложения антигена (Ag) и вторичные лимфоидные органы соответственно и выполняют свою роль по индуцированию первичных, Ag-специфических иммунных ответов. Направление миграции iDC и mDC основано на проводимом ими экспрессировании функциональных хемотаксических рецепторов и центрах in vivo, экспрессирования соответствующих лигандов, включая хемокины и/или классические хемоаттрактанты. FPRL2, экспрессирующийся посредством ДК, должен быть функциональным и опосредовать влияние различных известных лигандов на ДК и это свидетельствует о том, что взаимодействие FPRL2 и его эндогенного лиганда (лигандов) может участвовать в регуляции направленной миграции ДК при поступлении Ag и процессинге на периферии, а также стимулирующей Т-клетки фазы иммунных ответов. Kang et al. (J. Immunol, 2005, 175, 685-692) показали, что лиганды FPRL2, полученный из Helicobacter pylori пептид Нр(2-20) и F2L, ингибируют продуцирование IL-12 в полученном из моноцитов ДК (MoDC), индуцируемое посредством ЛПС, что свидетельствует в пользу заключения о том, что FPRL2 участвует в ингибировании созревания MoDC посредством ЛПС. Поэтому FPRL2 может участвовать в инициировании различных воспалительных заболеваний, основанных на гибели клеток, и может представлять собой привлекательный объект для терапевтических воздействий.

Биологические характеристики агонистов ALXR включают, но не ограничиваются только ими, миграцию/активацию моноцитов/макрофагов/микроглиальных/дендритных клеток, миграцию/активацию нейтрофилов, регуляцию активации, пролиферации и дифференциации лимфоцитов, регуляцию воспаления, регуляцию продуцирования и/или высвобождения цитокинов, регуляцию продуцирования

и/или высвобождения провоспалительного медиатора, регуляцию иммунной реакции.

Биологические характеристики агонистов FPRL2 включают, но не ограничиваются только ими, миграцию/активацию моноцитов/макрофагов/микроглиальных клеток, регуляцию активации, пролиферации и дифференциации лимфоцитов, созревания и миграции дендритных клеток, регуляцию воспаления, регуляцию продуцирования и/или высвобождения цитокинов, регуляцию продуцирования и/или высвобождения провоспалительного медиатора, регуляцию иммунной реакции.

Настоящее изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана, которые являются непептидными агонистами рецептора человека ALX и/или FPRL2. Различные мостиковые производные спиро[2.4]гептана раскрыты в WO 9502587. Соединения применимы для предупреждения или лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование рецептора ALX и/или FPRL2, таких как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, аллергические патологические состояния, опосредуемые с помощью ВИЧ ретровирусные инфекции, сердечнососудистые нарушения, нейровоспаление, неврологические нарушения, боль, опосредуемые прионом заболевания и опосредуемые амилоидом нарушения (предпочтительно болезнь Альцгеймера); кроме того, они применимы для предупреждения или лечения аутоиммунных заболеваний и для модулирования иммунных ответов (предпочтительно вызванных вакцинацией).

Ниже описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения:

1) Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I),

в которой

W обозначает -CH₂CH₂- или -СН=СН-;

Y обозначает связь или (С₁-С₄)алкандиильную группу и R¹ обозначает

- арильную или гетероарильную группу и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (С₁-С₂)алкилкарбонил, (С₁-С₂)фторалкил, (С₁-С₂)фторалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и фенил, где фенил является незамещенным или монозамещенным галогеном; или

- бензо[d][1,3]диоксолил; или

- арилоксигруппу; или

- циклогексильную или циклогексенильную группу и эти группы независимо являются незамещенными или монозамещенными (С₁-С₄)алкилом; или

- (С₁-С₂)алкилкарбонил; или

- (С₁-С₄)алкоксикарбонил;

или Y вместе с R¹ обозначает (С₄-С₆)алкильную группу или амино-(С₄-С₆)алкильную группу;

Z обозначает -C(O)NR³-* или -CH₂NR⁴C(O)-*,

где звездочки обозначают связь, соединяющую с R²;

R² обозначает

- (С₃-С₆)циклоалкил, который является незамещенным или монозамещенным гидроксигруппой, гидроксиметилом, R⁵R⁶N-CH₂-, гетероциклилметилом или -CONH₂; или

- (С₁-С₆)алкил, который является незамещенным или монозамещенным фтором, трифторметилом, (С₁-С₄)алкилтиогруппой, (С₁-С₄)алкоксикарбонилом, гидроксигруппой, цианогруппой, -NR⁵R⁶, -СООН, -C(O)NR⁷R⁸ или необязательно монозамещенным (С₁-С₄)алкоксигруппой, где заместитель выбран из группы, включающей гидроксигруппу и гетероциклил; или

- (С₁-С₆)алкил (предпочтительно (С₁-С₅)алкил), который является монозамещенным

- (С₃-С₆)циклоалкилом и этот циклоалкил является незамещенным или монозамещенным группой -NR⁵R⁶ или гидроксигруппой;

- гетероциклилом и этот гетероциклил является незамещенным или монозамещенным по атому азота (С₁-С₄)алкилом, (С₁-С₂)алкилкарбонилом или трет-бутоксикарбонилом, и/или моно- или дизамещенным по одному или двум из атомов углерода, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄алкил и (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил; или

- арильной или гетероарильной группой и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄алкил, -CH₂NHR⁹, -SO₂NH₂ и фенил; или

- (С₃-С₅)фторалкил, который является монозамещенным гетероциклилом, и этот гетероциклил является незамещенным (предпочтительный) или моно- или дизамещенным по одному или двум из атомов углерода, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген и (С₁-С₄)алкил; или

- гетероциклил, который является незамещенным или монозамещенным по атому азота (С₁-С₆)алкилом, бензилом или трет-бутоксикарбонилом или монозамещенным по атому углерода пирролидин-1-илметилом; или

- арильную или гетероарильную группу и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил и фенил; или

- группу, выбранную из группы, включающей 1-карбамоил-2-фенилэтил, 1-метоксиметил-2-фенилэтил, 2-морфолино-2-фенилэтил, 2-фенилвинил, 2,2-дихлор-1-метилциклопропил;

R³ обозначает водород, (С₁-С₃)алкил или 2-метоксиэтил; или

R² и R³ вместе со связанным с ними атомом азота образуют 5-7-членное кольцо

и это кольцо замещено амино-(С₁-С₄)алкилом;

R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ обозначает водород, (C₁-С₃)алкил или трет-бутоксикарбонил; R⁶ обозначает водород или (С₁-С₃)алкил;

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают водород или метил; или

R⁷ и R⁸ вместе со связанным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; и

R⁹ обозначает водород или трет-бутоксикарбонил;

и к солям (предпочтительно фармацевтически приемлемым солям) таких соединений.

Для исключения какого-либо сомнения отметим, что термин "Z обозначает -C(O)NR³-*, где звездочка обозначает связь, соединяющую с R²", означает, что остаток R² связан с атомом азота амидного фрагмента.

Конфигурация соединений формулы (I), соответствующих варианту осуществления 1), такова, что заместитель R¹-Y-NH-C(O)- расположен относительно близко к группе W (эндо-положение), а заместитель R²-Z-расположен относительно близко к циклопропильному фрагменту (экзо-положение).

Формула I включает соединения формулы I_St1 и формулы I_St2 и их смеси.

Для исключения какого-либо сомнения отметим, что соединения формулы (I) названы по аналогии со следующими примерами: смесь энантиомеров структуры

названа, как (5R*)-N⁵-(4-бромфенил)-(6R*)-N⁶-(5-аминопентил)-(4S*,7R*)-[4,7-этениленспиро[2,4]гептан]-5,6-дикарбоксамид;

чистый стереоизомер структуры

назван, как (5R)-N⁵-(5-ацетилфуран-2-илметил)-(6R)-N⁶-(4-пирролидин-1-илбутил)-(4S,7R)-[4,7-этиленспиро[2.4]гептан]-5,6-дикарбоксамид; и смесь энантиомеров структуры

названа, как (5R*)-N⁵-(4-бромфенил)-(6R*)-6-[(3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-пропиониламино)-метил]-(4S*,7R*)-[4,7-этениленспиро[2.4]гептан]-5-карбоксамид.

Соединения формулы (I), соответствующие варианту осуществления 1), могут содержать один или большее количество стереогенных или асимметрических центров, таких как один или большее количество асимметрических атомов углерода. Заместители у двойной связи могут находиться в (Z)- или (E)-конфигурации, если не указано иное. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров можно разделить по методикам, известным специалисту в данной области техники.

В следующих абзацах приведены определения различных химических фрагментов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и они применимы во всем описании и формуле изобретения, если в других определениях не приведены более широкие или более узкие определения.

Термин "алкил" при использовании по отдельности или в комбинации означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Термин "(С_х-С_у)алкил" (х и у являются целыми числами), означает алкильную группу, определенную выше, содержащую от х до у атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изомерные пентилы и изомерные гексилы. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, как это явно определено.

В случае, если (С₁-С₄алкильная группа является заместителем арильной, гетероарильной или гетероциклильной группы, термин "(С₁-С₄)алкил" означает (С₁-С₄)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил, этил и изобутил и наиболее предпочтительным является метил.

В случае, если (С₁-С₆)алкильная группа является заместителем гетероциклильной группы, термин "(С₁-С₆)алкил" означает (С₁-С₆)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изомерные пентилы и изомерные гексилы. Предпочтительными являются метил, этил и 3-метилбут-1-ил. Наиболее предпочтительным является 3-метилбут-1-ил.

В случае, если (С₁-С₄)алкильная группа является заместителем циклогексильной или циклогексенильной группы, термин "(С₁-С₄)алкил" означает (С₁-С₄)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и трет-бутил и наиболее предпочтительным является метил.

В случае, если "R²" обозначает "(C₁-C₆)алкил, который является незамещенным или монозамещенным фтором, трифторметилом, (C₁-С₄)алкилтиогруппой, (С₁-С₄)алкоксикарбонилом, гидроксигруппой, цианогруппой, -NR⁵R⁶, -СООН, -C(O)NR⁷R⁸ или необязательно монозамещенным (С₁-С₄)алкоксигруппой, где заместитель выбран из группы, включающей гидроксигруппу и гетероциклил", термин "(С₁-С₆)алкил" означает (С₁-С₆)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,

трет-бутил, изомерные пентилы и изомерные гексилы. Предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 3-метилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-1-ил, пент-1-ил, пент-2-ил, 4-метилпент-2-ил и гекс-1-ил. Наиболее предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпроп-1-ил и пент-1-ил. Указанные выше (C₁-C₆)алкильные группы являются незамещенными или монозамещенными фтором, трифторметилом, (С₁-С₄)алкилтиогруппой, (С₁-С₄)алкоксикарбонилом, гидроксигруппой, цианогруппой, -NR⁵R⁶, -СООН, -C(O)NR⁷R⁸ или необязательно монозамещены (С₁-С₄)алкоксигруппой, где заместитель выбран из группы, включающей гидроксигруппу и гетероциклил. Предпочтительный заместитель выбран из группы, включающей фтор, трифторметил, метоксигруппу, этоксигруппу, этилтиогруппу, гидроксигруппу, цианогруппу, -NR⁵R⁶ или -C(O)NR⁷R⁸.

В другом случае, если "R²" обозначает "(С₁-С₆)алкил", термин означает (C₁-С₆)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изомерные пентилы и изомерные гексилы. Предпочтительными являются метил, этил, н-пропил, н-бутил и н-пентил. Более предпочтительными являются н-бутил и н-пентил и наиболее предпочтительным является н-бутил. Указанные выше (С₁-С₆)алкильные группы являются монозамещенными (С₃-С₆)циклоалкилом и этот циклоалкил является незамещенным или монозамещенным группой -NR⁵R⁶ или гидроксигруппой; гетероциклилом и этот гетероциклил является незамещенным или монозамещенным по атому азота (C₁-С₄)алкилом, (С₁-С₂)алкилкарбонилом или трет-бутоксикарбонилом, и/или моно-или дизамещенным по одному или двум из атомов углерода, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил и (C₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил; или арильной или гетероарильной группой и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил, -CH₂NHR⁹, -SO₂NH₂ и фенил. В предпочтительном варианте осуществления (С₁-С₆)алкильные группы замещены гетероциклильной группой, которая является незамещенной, монозамещенной по атому азота метилом или этилом или монозамещенной по атому углерода фтором. В другом предпочтительном варианте осуществления (С₁-С₆)алкильные группы замещены арильной или гетероарильной группой и эти группы независимо являются незамещенными, моно- или дизамещенными (предпочтительно незамещенными или монозамещенными), где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, метил, этил, -CH₂NH₂ и -SO₂NH₂.

В случае, если "R³" обозначает "(С₁-С₃)алкил", термин означает (C₁-С₃)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительными являются метил, этил и н-пропил. Наиболее предпочтительными являются метил и этил.

В случае, если "R⁵" обозначает "(С₁-С₃)алкил", термин означает (C₁-С₃)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительными являются метил, этил и н-пропил. Наиболее предпочтительными являются метил и этил.

В случае, если "R⁶" обозначает "(С₁-С₃)алкил", термин означает (C₁-С₃)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Предпочтительными являются метил, этил и н-пропил. Наиболее предпочтительными являются метил и этил.

Термин "(С₁-С₄)алкандиильная группа" при использовании для Y означает углеродную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, которая присоединена к остатку R¹ и к амидному атому азота остатка молекулы, как это показано в формуле (I). Два соответствующих остатка могут быть присоединены к одному или к разным атомам углерода алкандиильной группы. Предпочтительными примерами (С₁-С₄)алкандиильных групп являются метандиил, этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,3-диил и бутан-1,4-диил. Более предпочтительными являются метандиил и этан-1,2-диил. Наиболее предпочтительным является метандиил.

В случае, если ''Y вместе с R¹" обозначает "(С₄-С₆)алкил", термин означает (С₄-С₆)алкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изомерные пентилы и изомерные гексилы. Предпочтительными являются н-бутил, 3-метилбутил, 2-этилбутил и н-пентил. Наиболее предпочтительным является н-пентил.

В случае, если "Y вместе с R¹" обозначает "амино-(С₄-С₆)алкильную" группу, термин означает (С₄-С₆)алкильную группу, определенную выше, в которой один атом водорода заменен аминогруппой. Примерами указанных групп являются 4-аминобутил, 5-аминопентил и 6-аминогексил. Наиболее предпочтительными являются 4-аминобутил и 5-аминопентил.

Термин "амино-(С₁-С₄)алкил" означает (С₁-С₄)алкильную группу, определенную выше, в которой один атом водорода заменен аминогруппой. Предпочтительным примером является аминометил.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкил" при использовании по отдельности или в комбинации означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Примерами (C₃-C₆)циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. (C₃-C₆)Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной, как это явно определено.

В случае, если "R²" обозначает "(C₃-C₆)циклоалкил", термин означает (С₃-С₆)циклоалкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил и циклогексил. Наиболее предпочтительными являются циклопентил и циклогексил. Указанные выше (C₃-C₆)циклоалкильные группы являются незамещенными или монозамещенными гидроксигруппой, гидроксиметилом, R⁵R⁶N-CH₂-, гетероциклилметилом или -CONH₂ (предпочтительно гидроксигруппой или пирролидин-1-илметилом).

В случае, если "R²" обозначает "(С₁-С₆)алкил, который является монозамещенным (C₃-C₆)циклоалкилом", термин "(C₃-C₆)циклоалкил" означает указанные выше группы. Предпочтительными являются циклопропил и циклогексил. Указанные выше (C₃-C₆)циклоалкильные группы являются незамещенными или монозамещенными -NR⁵R⁶ или гидроксигруппой (предпочтительно гидроксигруппой).

Термин "алкоксигруппа" при использовании по отдельности или в комбинации означает группу алкил-О-, где алкильная группа является такой, как определено выше. Термин "(С_х-С_у)алкоксигруппа" (х и у являются целыми числами) означает алкоксигруппу, определенную выше, содержащую от х до у атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещенной, как это явно определено.

В случае, если (C₁-C₄)алкоксигруппа является заместителем арильной или гетероарильной группы, термин "(C₁-C₄)алкоксигруппа" означает (С₁-С₄)алкоксигруппы, определенные выше. Примерами указанных групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа и изопропоксигруппа. Наиболее предпочтительным является метоксигруппа.

В случае, если "R²" обозначает "(С₁-С₆)алкил, который является монозамещенным необязательно монозамещенной (С₁-С₄)алкоксигруппой", термин "необязательно монозамещенная (С₁-С₄)алкоксигруппа" означает (C₁-С₄)алкоксигруппу, определенную выше, которая является незамещенной или монозамещенной. Примерами указанных групп являются метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа. Предпочтительными являются метоксигруппа и этоксигруппа. Указанная выше (С₁-С₄)алкоксигруппа является незамещенной или монозамещенной гидроксигруппой или гетероциклилом и предпочтительно незамещенной или монозамещенной гетероциклилом.

Термин "(С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил" означает (С₁-С₂)алкильную группу, определенную выше, в которой один атом водорода заменен (C₁-С₂)алкоксигруппой, определенной выше. Примерами (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкильных групп являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил и этоксиэтил. Предпочтительным является метоксиметил.

Термин "алкилтиогруппа" при использовании по отдельности или в комбинации означает группу алкил-S-, где алкильная группа является такой, как определено выше. Термин "(С_х-С_у)алкилтиогруппа" (х и у являются целыми числами) означает алкилтиогруппу, определенную выше, содержащую от х до у атомов углерода. Например, (С₁-С₄)алкилтиогруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкилтиогрупп включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу.

Предпочтительными являются метилтиогруппа и этилтиогруппа. Наиболее предпочтительной является этилтиогруппа.

Термин "(С₁-С₂)алкилкарбонил" при использовании по отдельности или в комбинации означает группу (С₁-С₂)алкил-С(O)-, в которой (С₁-С₂)алкильная группа является такой, как определено выше. Типичные примеры (C₁-С₂)алкилкарбонильных групп включают метилкарбонил (ацетил) и этилкарбонил (пропионил). Предпочтительным является ацетил.

Термин "(C₁-C₄)алкоксикарбонил" при использовании по отдельности или в комбинации означает группу (С₁-С₄)алкокси-С(O)-, где (С₁-С₄)алкоксигруппа является такой, как определено выше. Типичные примеры (C₁-С₄)алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Предпочтительными являются метоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Наиболее предпочтительным является метоксикарбонил.

Термин "(С_х-С_у)фторалкил" (х и у являются целыми числами) означает алкильную группу, определенную выше, содержащую от х до у атомов углерода, в которой один или большее количество (и, возможно, все) атомов водорода заменены фтором. Фторалкильная группа может быть незамещенной или замещенной, как это явно определено.

В случае, если (С₁-С₂)фторалкильная группа является заместителем арильной или гетероарильной группы, термин "(С₁-С₂)фторалкил" означает (C₁-С₂)фторалкильные группы, определенные выше. Примерами указанных групп являются трифторметил, дифторметил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются трифторметил и 2,2,2-трифторэтил. Наиболее предпочтительным является трифторметил.

В случае, если "R²" обозначает "(С₃-С₅)фторалкил", термин означает (С₃-С₅)фторалкильную группу, определенную выше. Примерами указанных групп являются 2-фторпропил, 2,2-дифторпропил, 2-фторбутил, 2,2-дифторбутил, 3-фторбутил, 3,3-дифторбутил, 2-фторпентил, 2,2-дифторпентил, 3-фторпентил, 3,3-дифторпентил, 4-фторпентил и 4,4-дифторпентил. Предпочтительными являются 3-фторбутил и 3,3-дифторбутил. Наиболее предпочтительным является 3-фторбутил. Указанные выше (С₃-С₅)фторалкильные группы являются монозамещенными гетероциклилом.

Термин "(С_х-С_у)фторалкоксигруппа" (х и у являются целыми числами) означает алкоксигруппу, определенную выше, содержащую от х до у атомов углерода, в которой один или большее количество (и, возможно, все) атомов водорода заменены фтором. Например, (С₁-С₂)фторалкоксигруппа содержит от 1 до 2 атомов углерода, в которой от 1 до 5 атомов водорода заменены фтором. Типичные примеры фторалкоксигрупп включают трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу и 2,2,2-трифторэтоксигруппу. Предпочтительными являются (С₁)фторалкоксигруппы, такие как трифторметоксигруппа и дифторметоксигруппа. Наиболее предпочтительной является трифторметоксигруппа.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.

В случае, если галоген является заместителем арильной или гетероарильной группы, термин предпочтительно означает фтор, хлор или бром и наиболее предпочтительно хлор или бром.

В случае, если галоген является заместителем гетероциклильной группы, термин наиболее предпочтительно означает фтор.

Термин "арил" при использовании по отдельности или в любой комбинации означает фенильную или нафтильную группу. Предпочтительной является фенильная группа. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, как это явно определено.

В случае, если R¹ обозначает "арил", термин означает указанные выше группы (предпочтительно фенил) и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными (предпочтительно незамещенными, моно- или дизамещенными и наиболее предпочтительно моно-или дизамещенными), где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (C₁-С₂)алкилкарбонил, (С₁-С₂)фторалкил, (С₁-С₂)фторалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и фенил, где фенил является незамещенным или монозамещенным галогеном. Предпочтительные заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)алкил, (С₁-С₄)алкоксигруппу, (C₁-С₂)алкилкарбонил, трифторметил и трифторметоксигруппу (и наиболее предпочтительно фтор, бром, метоксигруппу и трифторметил). Примерами таких арильных групп являются фенил, 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2,5-диметилфенил, 3,4-диметилфенил, 3,5-диметилфенил, 2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-этоксифенил, 2-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 3-ацетилфенил, 4-ацетилфенил, 4-трифторметилфенил, 3-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-фторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-3,6-дифторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 4-бром-3-фторфенил, 4-бром-2,3-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 4-бром-2,6-дифторфенил, 4-бром-3,5-дифторфенил, 4-бром-3-хлорфенил, 5-метил-2-метоксифенил, 4-бром-2-метилфенил, 2-хлор-6-фтор-3-метилфенил, 2,3-дифтор-4-метоксифенил, 2,6-дифтор-4-метоксифенил, 3,5-дифтор-4-метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 2-фтор-3-трифторметилфенил, 2-фтор-5-трифторметилфенил, 3-фтор-5-трифторметилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил и 4-бром-3-трифторметилфенил (и предпочтительно 4-метоксифенил, 4-трифторметилфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-бромфенил, 4-бром-2-фторфенил, 4-бром-3-фторфенил и 4-бром-2,6-дифторфенил).

В случае, если R² обозначает "арил", термин означает указанные выше группы (предпочтительно фенил) и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными (предпочтительно моно- или дизамещенными), где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (С₁-С₄)алкил и фенил (и предпочтительно галоген). Примерами таких арильных групп являются 4-бромфенил и 2-хлор-3-фторфенил.

В случае, если R² обозначает "(С₁-С₆)алкил, который является монозамещенным арильной группой", термин "арил" означает указанные выше группы (предпочтительно фенил) и эти группы независимо являются незамещенными, моно-, ди- или тризамещенными (предпочтительно незамещенными или монозамещенными и наиболее предпочтительно монозамещенными), где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (C₁-C₄)алкил, -CH₂NHR⁹, -SO₂NH₂ и фенил.

Предпочтительные заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, -CH₂NHR⁹ и -SO₂NH₂ (и наиболее предпочтительно -CH₂NH₂ и -SO₂NH₂). Примерами таких арильных групп являются 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил, 3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-фенил, 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)-фенил и 4-сульфамоилфенил (и предпочтительно 3-аминометилфенил, 4-аминометилфенил и 4-сульфамоилфенил).

Термин "арилоксигруппа" при использовании по отдельности или в комбинации означает группу арил-О-, где арильная группа является такой, как определено выше. Предпочтительным примером арилоксигруппы является феноксигруппа.

Термин "гетероарил" при использовании по отдельности или в любой комбинации означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, азот и серу. Примерами таких гетероарильных групп являются фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[2,1,3]тиадиазолил, бензо[1,2,3]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил и фталазинил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной, как это явно определено.

В случае, если R¹ обозначает "гетероарил", термин