Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она

Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Предложены способы получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она, полезных для снижения уровней или активности фактора некроза опухолей α у млекопитающих. Такие соединения 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она включают 7-нитро-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он, 7-амино-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он и циклопропил-N-{2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоиндолин-4-ил}карбоксамид.

Предшествующий уровень техники

Фактором некроза опухолей α, или TNF-α, является цитокин, который выделяется, прежде всего, одноядерными фагоцитами в ответ на многие иммуностимуляторы. При введении животным или людям он может вызывать воспаление, лихорадку, действие на сердечно-сосудистую систему, кровоизлияние, коагуляцию и острофазные ответы, подобно наблюдаемым во время острых инфекций и шоковых состояний. Чрезмерное или нерегулируемое продуцирование TNF-α таким образом вовлечено в ряд болезненных состояний. Эти болезненные состояния включают эндотоксикоз и/или синдром токсического шока (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)); ревматический артрит, болезнь Крона, кахесию (Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)) и синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), при которых TNF-α в концентрации, превышающей 12000 пг/мл был обнаружен в легочной жидкости, полученной путем аспирации у ARDS пациентов (Millar etal., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)). Системное вливание рекомбинантного TNF-α также приводит к изменениям, обычно наблюдаемым при ARDS (Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)). Некоторые соединения 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она показаны в литературе как снижающие уровни TNF-α, такой как патент США 6667316 и 6020358 и публикации патентных заявок США № 2004/0254214 и 2004/0204448, все из которых включены в настоящее описание во всей свой полноте посредством ссылки.

Существующие способы синтеза соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она описаны в патентах США 6667316 и 6020358 и публикациях патентных заявок США № 2004/0254214 и 2004/0204448. В то время как эти способы полезны при получении соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она, желательны альтернативные способы получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она, в частности, для получения в промышленном масштабе.

Цитирование любой ссылки в настоящем описании не должно рассматриваться в качестве допущения, что такая ссылка является прототипом по отношению к настоящему изобретению.

Сущность изобретения

Предложены эффективные способы получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она, таких как 7-нитро-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он, 7-амино-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он и циклопропил-N-{2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоиндолин-4-ил}карбоксамид.

В одном аспекте предложен способ получения соединения изоиндолин-1-она формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата или полиморфа, включающий стадию взаимодействия первичного амина формулы (II):

(II)

или его соли с эфиром 2-(бромметил)бензойной кислоты формулы (III):

(III)

в присутствии неорганического основания, где

R представляет собой алкил или арил;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород, алкил из 1-4 атомов углерода, алкоксигруппу из 1-4 атомов углерода, цианогруппу или циклоалкоксигруппу из 3-18 атомов углерода;

R³ представляют собой гидроксигруппу, алкил из 1-8 атомов углерода, фенил, бензил или NR⁴R⁵;

каждый из X¹, X², X³ и X⁴ независимо представляет собой водород, галоген, алкил из 1-4 атомов углерода, алкоксигруппу из 1-4 атомов углерода, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу или -NR^4'R^5'; или любые два из X¹, X², X³ и X⁴ при смежных атомах углерода вместе с изображенным фениленовым кольцом представляют собой нафтилиден;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, фенил или бензил; или один из R⁴ и R⁵ представляет собой водород, а другой представляют собой -COR⁶ или -SO₂R⁶; или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH₂CH₂X⁵CH₂CH₂-, где X⁵ представляет собой -O-, -S- или -NH-;

каждый из R^4' и R^5' независимо представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, фенил или бензил; или один из R^4' и R^5' представляет собой водород, а другой представляет собой -COR^6' или -SO₂R^6'; или R^4' и R^5', взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH₂CH₂X^5'CH₂CH₂-, где X^5' представляет собой -О-, -S- или -NH-; и

каждый из R⁶ и R^6' независимо представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, циклоалкил из 3-8 атомов углерода или фенил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹ и R² в формуле (I) независимо представляет собой алкоксигруппу из 1-4 атомов углерода. В частном варианте осуществления R¹ представляет собой метоксигруппу, и R² представляет собой этоксигруппу. В других вариантах осуществления каждый из X² X³ и X⁴ в формуле (I) представляет собой водород; и X¹ представляет собой нитрогруппу, -NH₂ или -NHCOR^6', где R^6' представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, циклоалкил из 3-8 атомов углерода или фенил. В одном варианте осуществления X¹ представляет собой -NHCOR^6', и R^6' представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой метил. В другом варианте осуществления R представляет собой метил.

В частном варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой 7-нитро-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он, где X¹ представляет собой нитрогруппу; каждый из X², X³ и X⁴ представляет собой водород; R³ представляет собой метил; R¹ метоксигруппу; и R² представляют собой этоксигруппу.

В другом варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой 7-амино-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он, где X¹ представляет собой -NH₂; каждый из X², X³ и X⁴ представляет собой водород; R³ представляет собой метил; R¹ представляет собой метоксигруппу; и R² представляет собой этоксигруппу.

В другом варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой циклопропил-N-{2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-3-оксоиндолин-4-ил}карбоксамид, где X¹ представляет собой NHCO-циклопропил; каждый из X², X³ и X⁴ представляет собой водород; R³ представляет собой метил; R¹ представляет собой метоксигруппу; и R² представляет собой этоксигруппу.

Подробное описание изобретения

Определения

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "гало", "галоген" или подобные означают -F, -Cl, -Br или -I.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "алкил" или "алкильная группа" означают одновалентную насыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Неограничивающими примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещена одним или более подходящими заместителями.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "алкокси" или "алкоксигруппа" означают алкильную группу, связанную с остатком молекулы через эфирный атом кислорода. Неограничивающими примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутоксигруппа. Алкоксигруппа может быть незамещенной или замещена одним или более подходящими заместителями.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "циклоалкил" или "циклоалкильная группа" означают одновалентную циклическую углеводородную цепь, которая может насыщенной или ненасыщенной. Если не указано иное, такие цепи могут содержать от 3 до 18 атомов углерода и включают моноциклоалкильные, полициклоалкильные и бензоциклоалкильные структуры. Моноциклоалкильная структура относится к группам, содержащим одну кольцевую группу. Полициклоалкильная структура означает углеводородные системы, содержащие две или более кольцевых систем с одним или более общими кольцевыми атомами углерода; т.е. спиро, конденсированные или мостиковые структуры. Бензоциклоалкил означает моноциклоалкильную группу, конденсированную с бензогруппой. Неограничивающими примерами моноциклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклопентадецил, циклогексадецил, циклогептадецил и циклооктадецил. Неограничивающие примеры полициклоалкила включают декагидронафталин, спиро[4.5]децил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1]октил, пинанил, норбомил и бицикло[2.2.2]октил. Неограничивающие примеры бензоциклоалкила включают тетрагидронафтил, инданил и 1,2-бензоциклогептанил. Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещена одним или более подходящими заместителями.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "циклоалкокси" или "циклоалкоксигруппа" означают циклоалкильную группу, как описано выше, которая представляет собой моноциклоалкильную, полициклоалкильную или бензоциклоалкильную структуру, связанную с остатком молекулы через эфирный атом кислорода. Циклоалкоксигруппа может быть незамещенной или замещена одним или более подходящими заместителями.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термин "замещенный", используемый для описания соединения или химического фрагмента, означает, что по меньшей мере один водородный атом такого соединения или химического фрагмента заменен вторым химическим фрагментом. Вторым химическим фрагментом может быть любой подходящий заместитель, который не аннулирует синтетическую или фармацевтическую пригодность предложенных в настоящем изобретении соединений или промежуточных соединений, полезных для их получения. Примеры подходящих заместителей включают, но не ограничиваются ими: алкил; алкенил; алкинил; арил; циклоалкил; алкоксигруппу; CN; OH; галоген, C(O)OH; COгалоген; O(СО)галоген; CF₃, N₃; NO₂, NH₂; NH(алкил); N(алкил)₂; NH(арил); N(арил)₂; (СО)NH₂; (СО)NH(алкил); (СО)N(алкил)₂; (СО)NH(арил) и (СО)N(арил)₂. Специалист в данной области сможет легко выбрать подходящий заместитель на основе стабильности и фармакологической и синтетической активности соединений, предложенных в настоящем изобретении.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, композиция, которая "по существу не содержит" соединения, означает, что композиция содержит приблизительно менее чем 20% масс., более предпочтительно, приблизительно менее чем 10% масс., еще более предпочтительно, приблизительно менее чем 5% масс., и наиболее предпочтительно, приблизительно менее чем 3% масс. данного соединения.

Как использовано в данном описании и если не указано иное, термин "стереохимически чистый" означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, не будет по существу содержать противоположного энантиомера этого соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, не будет по существу содержать другого диастереомера этого соединения. Конкретное стереомерно чистое соединение содержит приблизительно более 80% масс. одного стереоизомера соединения и приблизительно менее 20% масс. других стереоизомеров данного соединения, более предпочтительно, приблизительно более 90% масс. одного стереоизомера соединения и приблизительно менее 10% масс. других стереоизомеров данного соединения, еще более предпочтительно, приблизительно более 95% масс. одного стереоизомера соединения и приблизительно менее 5% масс. других стереоизомеров данного соединения, и наиболее предпочтительно, приблизительно более 97% масс. одного стереоизомера соединения и приблизительно менее 3% масс. других стереоизомеров данного соединения.

Как использовано в данном описании и если не указано иное, термин "энантиомерно чистый" означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "рацемический" или "рацемат" означают приблизительно 50% одного энантиомера и приблизительно 50% соответствующего энантиомера относительно всех хиральных центров в молекуле. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, охватывают все энантиомерно чистые, энантиомерно обогащенные, диастереомерно чистые, диастереомерно обогащенные и рацемические смеси данных соединений.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "способ(ы) получения" или "способ(ы) для получения" относятся к способам, раскрытым в настоящем изобретении, которые полезны при получении соединения, предложенного в настоящем изобретении. Модификации к способам (например, исходные вещества, реагенты, защитные группы, растворители, температуры, время реакций, очистка), раскрытым в данном описании, также охвачены настоящим изобретением.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "добавление", "взаимодействие" или подобные означают приведение в контакт одного реактанта, реагента, растворителя, катализатора, реакционноспособной группы или подобного с другим реактантом, реагентом, растворителем, катализатором, реакционноспособной группой или подобным. Реактанты, реагенты, растворители, катализаторы, реакционноспособная группа или подобное могут быть добавлены индивидуально, одновременно или по отдельности и могут быть добавлены в любом порядке. Они могут быть добавлены в присутствии или отсутствии нагревания и необязательно могут быть добавлены в инертной атмосфере. "Взаимодействие" может относиться к образованию in situ или внутримолекулярной реакции, где реакционноспособные группы находятся в одной и той же молекуле.

Как использовано в данном описании и если не указано иное, реакция, которая "по существу завершена" или подходит "по существу к завершению" означает, что реакция содержит приблизительно более 80% по процентному выходу, более предпочтительно, приблизительно более 90% по процентному выходу, еще более предпочтительно, приблизительно более 95% по процентному выходу, и наиболее предпочтительно, приблизительно более 97% по процентному выходу желаемого продукта реакции.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термин "фармацевтически приемлемая соль" включает, но, не ограничиваясь ими, соли кислых или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях, предложенных в настоящем изобретении. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые являются основными по природе, способны образовывать большое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей таких основных соединений, являются такими, которые образуют соли, включающие фармакологически приемлемые анионы, включая, но, не ограничиваясь ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, бромид, йодид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидроксинафтоат, изэтионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мускат, напсилат, нитрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, триэтиодид и памоат. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые включают аминогруппу, также могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к указанным выше кислотам. Соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые являются кислыми по природе, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Неограничивающие примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия, лития, цинка, калия и железа.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термин "гидрат" означает соединение, предложенное в настоящем изобретении, или его соль, которые дополнительно включают стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термин "сольват" означает сольват, образованный ассоциацией одной или более молекул растворителя с соединением, предложенным в настоящем изобретении. Термин "сольват" включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п.).

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термин "полиморф" означает твердые кристаллические формы соединения, предложенного в настоящем изобретении, или его комплекс. Различные полиморфы одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, фраза "заболевания или состояния, связанные с аномально высоким уровнем или активностью TNF-α" означает заболевания или состояния, которые не будут возникать, переносить или вызвать симптомы, если уровень или активность TNF-α будет ниже, или заболевания или состояния, которые могут быть предотвращены или вылечены путем понижения уровня или активности TNF-α.

Как использовано в настоящем описании и если не указано иное, термины "лечить" и "лечение" предусматривают действие, необходимое тогда, когда пациент страдает указанным заболеванием или нарушением, которое уменьшает тяжесть заболевания или симптомы заболевания или нарушения или замедляет прогрессирование симптомов заболевания или нарушения.

Акронимы или символы для групп или реагентов имеют следующие определения: ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, CH₃CN = ацетонитрил; ДМФА = диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, ТГФ = тетрагидрофуран, CH₃OAc = метилацетат, EtOAc = этилацетат, AIBN = 2,2'-азобисизобутиронитрил, DBH = 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин и DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин.

Если есть несоответствие между изображенной структурой и названием, данным этой структуре, изображенная структура должна иметь большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или ее части не обозначена, например, жирными или пунктирными линиями, структура или ее часть должны быть интерпретированы, как охватывающие любые ее стереоизомеры.

Способы, предложенные в настоящем изобретении, могут быть поняты более полно путем следующего подробного описания и иллюстративных примеров, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения.

Способы

В настоящем изобретении предложены способы получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она. В конкретных вариантах осуществления способы, предложенные в настоящем изобретении, охватывают эффективные средства для крупномасштабного или коммерческого получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены способы получения соединений изоиндолин-1-она формулы (I):

(I)

или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, включая гидраты, или их полиморфы, включающие стадию взаимодействия первичного амина формулы (II):

(II)

или его соли с эфиром 2-(бромметил)бензойной кислоты формулы (III):

(III)

в присутствии неорганического основания,

где R представляет собой алкил или арил;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой водород, алкил из 1-4 атомов углерода, алкоксигруппу из 1-4 атомов углерода, цианогруппу или циклоалкоксигруппу из 3-18 атомов углерода;

R³ представляет собой гидроксигруппу, алкил из 1-8 атомов углерода, фенил, бензил или NR⁴R⁵;

каждый из X¹, X², X³ и X⁴ независимо представляет собой водород, галоген, алкил из 1-4 атомов углерода, алкоксигруппу из 1-4 атомов углерода, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу или -NR^4'R^5'; или любые два из X¹, X², X³ и X⁴ при смежных атомах углерода вместе с изображенным фениленовым кольцом образуют нафтилиден;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, фенил или бензил; или один из R⁴ и R⁵ представляет собой водород, а другой представляет собой -COR⁶, или -SO₂R⁶; или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH₂CH₂X⁵CH₂CH₂-, где X⁵ представляет собой -O-, -S- или -NH-;

каждый из R^4' и R^5' независимо представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, фенил или бензил; или один из R^4' и R^5' представляет собой водород, а другой представляет собой -COR^6' или -SO₂R^6'; или R^4' и R^5', взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH₂CH₂X^5'CH₂CH₂-, где X^5' представляет собой -O-, -S- или -NH-; и

каждый из R⁶ и R^6' независимо представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, циклоалкил из 3-8 атомов углерода или фенил.

Может быть использовано любое неорганическое основание, которое может катализировать или поддерживать реакцию нуклеофильного замещения между бензилбромидом и первичным амином, такую как начальная реакция между соединением формулы (II) и соединением формулы (III). Неограничивающие примеры подходящих неорганических оснований включают гидроксиды металлов, такие как гидроксид калия и гидроксид натрия, карбонаты металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, гидрокарбонаты металлов, такие как гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия, гидриды металлов и их комбинации. В одном варианте осуществления неорганическое основание представляет собой гидрокарбонат натрия. В другом варианте осуществления неорганическое основание представляет собой карбонат калия. Мольное отношение неорганического основания к соединению формулы (I) может составлять диапазон приблизительно от 1:1 до приблизительно 3:1. В некоторых вариантах осуществления мольное отношение неорганического основания к соединению формулы (I) составляет приблизительно от 1,5:1 до приблизительно 2,5:1. В других вариантах осуществления мольное отношение неорганического основания к соединению формулы (I) составляет приблизительно от 2,0:1 до приблизительно 2,2:1.

Взаимодействие между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) может протекать в растворителе, таком как ацетонитрил, этилацетат, кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N-метилпирролидинон, диметилформамид, диметилсульфоксид и их комбинации. Как правило, выбор подходящего растворителя может быть основан на многих факторах, таких как растворимость неорганического основания в растворителе, основность или кислотность растворителя и действие растворителя на основность неорганического основания. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил, и неорганическое основание представляет собой карбонат калия. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой диметилформамид, и неорганическое основание представляет собой гидрокарбонат натрия.

Температура реакции может быть любой температурой, подходящей для реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в зависимости от специалиста в данной области. Например, в конкретных вариантах осуществления температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 120°C. В некоторых представляющих интерес вариантах осуществления температура реакции составляет приблизительно от 50°C до приблизительно 100°C. В других представляющих интерес вариантах осуществления температура реакции составляет приблизительно от 70°C до приблизительно 100°C. В частном варианте осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил, и температурой реакции является точка кипения ацетонитрила, т.е. 81-82°C.

Время протекания реакции может быть любым подходящим временем для реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в зависимости от специалиста в данной области. Как правило, чем выше температура реакции, тем меньше время протекания реакции. Например, в конкретных вариантах осуществления время протекания реакции составляет приблизительно от 1 до приблизительно 24 часов. В некоторых представляющих интерес вариантах осуществления время протекания реакции составляет приблизительно от 1 до приблизительно 5 часов. В частном представляющем интерес варианте осуществления время протекания реакции составляет приблизительно 2-4 часа при 81-82°C.

Отношение эфира 2-(бромметил)бензойной кислоты формулы (III) к первичному амину формулы (II) может быть любым мольным отношением, подходящим для реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в зависимости от специалиста в данной области. Например, в конкретных вариантах осуществления мольное отношение соединения формулы (III) к соединению формулы (II) может составлять приблизительно от 1:0,8 до приблизительно 1:1,3. В других вариантах осуществления мольное отношение соединения формулы (III) к соединению формулы (II) составляет приблизительно от 1:0,9 до приблизительно 1:1,2. В дополнительных вариантах осуществления мольное отношение соединения формулы (III) к соединению формулы (II) составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:1,1.

Если желательна рацемическая смесь соединения формулы (I), можно использовать рацемическую смесь соединения формулы (II). Наоборот, если желательно энантиомерно чистое соединение формулы (I), можно использовать энантиомерно чистое соединение формулы (II). Некоторые неограничивающие примеры соединения формулы (II) включают (1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин и (1R)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин. Альтернативно, если желательно энантиомерно чистое соединение формулы (I), может быть получена рацемическая смесь соединения формулы (I) и затем разделена на энантиомеры обычными способами разделения, такими как биологическое разделение и химическое разделение. Как правило, биологическое разделение проводят при использовании микроорганизмов, которые метаболизируют один конкретный энантиомер, оставляя другой энантиомер нетронутым. При химическом разделении рацемическую смесь переводят в смесь двух диастереоизомеров, которые могут быть разделены обычными способами, такими как фракционированная кристаллизация и хроматография. После разделения, диастереоизомерные формы могут быть переведены обратно в энантиомеры. В одном варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой рацемическую смесь. В другом варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой (+)-энантиомер. В дополнительном варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой (-)-энантиомер.

В некоторых вариантах осуществления соединения изоиндолин-1-она формулы (I) каждый из R¹ и R² независимо представляет собой алкоксигруппу из 1-4 углеродных атомов. В частном варианте осуществления R¹ представляет собой метоксигруппу, и R² представляет собой этоксигруппу. В других вариантах осуществления каждый из X², X³ и X⁴ представляет собой водород; и X¹ представляет собой нитрогруппу, -NH₂ или -NHCOR^6', где R^6' представляет собой водород, алкил из 1-8 атомов углерода, циклоалкил 3-8 атомов углерода или фенил. В одном варианте осуществления X¹ представляет собой -NHCOR^6' _, и R^6' представляет собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой метил. В другом варианте осуществления R представляет собой метил.

В частном варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) представляет собой соединение (1), т.е. (1S)-7-нитро-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-он, где X¹ представляет собой нитрогруппу; каждый из X², X³ и X⁴ представляет собой водород; R³ представляет собой метил; R¹ представляет собой метоксигруппу; и R² представляет собой этоксигруппу. Относительно схемы А ниже, соединение (1) может быть получено путем взаимодействия между соединением (2) (т.е. (1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламином) и соединением (3) (т.е. метил-2-бромметил-6-нитробензоатом) в присутствии неорганического катализатора, такого как карбонат калия и гидрокарбонат натрия. В другом варианте осуществления (1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин) заменен на (1R)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтиламин) для получения (1N)-7-нитро-2-[1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]изоиндолин-1-она.

Схема А

Взаимодействие между соединением (2) и соединением (3) может протекать в растворителе. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил, время протекания реакции составляет приблизительно 1-24 часа, и неорганический катализатор представляет собой карбонат калия. В других вариантах осуществления время протекания реакции составляет приблизительно 2-4 часа, и реакция протекает в кипящем с обратным холодильником ацетонитриле. В дополнительных вариантах осуществления реакция протекает в ДМФА в течение приблизительно 15-18 часов при температуре приблизительно 70-100°C в присутствии гидрокарбоната натрия.

Необязательно соединение изоиндолин-1-она формулы (I) может быть переведено в кислую соль путем взаимодействия соединения формулы (I) с кислотой в мольном отношении, например, приблизительно 1:1. Неограничивающие примеры подходящих кислот включают метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту, 4-(трифторметил)бензойную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную и фосфорную кислоту. В одном варианте осуществления соединение изоиндолин-1-она формулы (I) переводят в гидрохлорид при помощи 12 н. хлористоводородной кислоты при температуре приблизительно от 0°C до приблизительно 22°C.

Первичный амин формулы (II) может быть получен путем взаимодействия между сульфоном и производным бензальдегида и другими способами, известными в данной области. Взаимодействие между сульфонами и производными бензальдегида описано в патенте США 6020358 и публикации патентной заявки США № 2004/0204448, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

Эфир 2-(бромметил)бензойной кислоты формулы (III) может быть получен любым способом, известным в данной области. В конкретных вариантах осуществления эфир 2-(бромметил)бензойной кислоты формулы (III) может быть получен путем взаимодействия эфира 2-метилбензойной кислоты формулы (IV):

(IV)

с бромирующим агентом, где R, X¹, X², X³ и X⁴ являются такими, как определено выше.

Бромирующий агент может быть любым известным бромирующим агентом, который может заместить бензольный водород группой брома. Неограничивающие примеры подходящих бромирующих агентов включают 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, N-бромсуккцинимид, бромтрихлорметан, комплексное соединение брома и сополимера стирол-винилпиридина, бром, бромид меди (II), смесь бромата натрия и бромтриметилсилана, и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления бромирующий агент представляет собой 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин. Некоторые полезные бромирующие агенты описаны, например, в Baldwin et al., Synthetic Commun., 1976, 6 (2), 109; Lee et al., Bull. Korean. Chem. Soc., 1995, 16, 371; Stephenson, Org. Synth., 1963, Collective Vol 4, 984; Pizey, Synthetic Reagent, Halsted Press, New-York, 1974, Vol 2, 1-63; Sket et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 929; и Chaintreau et al., Synth. Comm, 1981, 11, 669, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

Необязательно реакция бромирования бензольного кольца между соединением формулы (IV) и бромирующим агентом может протекать в присутствии инициатора свободно-радикальной реакции. Свободный радикал представляет собой, как правило, атом или группу атомов, которые имеют, по меньшей мере, один неспаренный электрон. Инициатор свободно-радикальной реакции представляет собой, как правило, вещество, которое способно инициировать образование свободных радикалов. Любой инициатор свободно-радикальной реакции, известный в данной области, может быть использован в реакции бромирования бензольного кольца между соединением формулы (IV) и бромирующим агентом. Неограничивающие примеры подходящих инициаторов свободно-радикальной реакции включают азосоединения, диалкилпероксиды, гидропероксиды, органические полиоксиды, диацилпероксиды, сложные пероксиэфиры, многоатомные пероксиды, металлорганические пероксиды и их комбинации. Некоторые инициаторы свободно-радикальной реакции описаны в публикации Denisov et al., Handbook of free radical initiators, 2003, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, которая включена в настоящее описание посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления инициатором свободно-радикальной реакции является 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(метоксидиметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2-метилбутиронитрил), 1,1'-азобис(цианоциклогексан), 4,4'-азобис(4-циановалерьяновая кислота) или бензоилпероксид, все из которых могут быть куплены у поставщика, такого как Dupont и Aldrich Chemicals; или могут быть получены согласно известным способам синтеза. В частном варианте осуществления инициатор свободно-радикальной реакции представляет собой 2,2'-азобисизобутиронитрил.

Отношение инициатора свободно-радикальной реакции к бромирующему агенту может быть любым мольным отношением, подходящим для реакции бромирования бензольного кольца между бромирующим агентом и соединением формулы (IV), в зависимости от специалиста в данной области. Например, в конкретных вариантах осуществления мольное отношение инициатора свободно-радикальной реакции к бромирующему агенту может составлять приблизительно от 0,01:1 до приблизительно 0,5:1. В других вариантах осуществления мольное отношение инициатора свободно-радикальной реакции к бромирующему агенту составляет приблизительно от 0,05:1 до приблизительно 0,25:1. В дополнительных вариантах осуществления мольное отношение инициатора свободно-радикальной реакции к бромирующему агенту составляет приблизительно от 0,07:1 до приблизительно 0,15:1.

Температура реакции может быть любой температурой, подходящей для реакции между бромирующим агентом и соединением формулы (IV), в зависимости от специалиста в данной области. Например, в конкретных вариантах осуществления температура реакции составляет приблизительно от 20°C до приблизительно 120°C. В некоторых представляющих интерес вариантах осуществления температура реакции составляет приблизительно от 40°C до приблизительно 90°C. В других представляющих интерес вариантах осуществления температура реакции составляет приблизительно от 50°C до приблизительно 70°C. В частном варианте осуществления раств