Производные n-(имидазопиримидин-7-ил)-гетероариламидов и их применение в качестве ингибиторов pde10a

Производные n-(имидазопиримидин-7-ил)-гетероариламидов и их применение в качестве ингибиторов pde10a

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым производным имидазопиримидина формулы (I)

где

R¹ представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкила, низшего галогеноалкокси, низший алкокси - низшего алкила, -ОС(O)-низшего алкила, -ОСН₂С(O)-низшего алкокси и фенила;

R² представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из , атома галогена, гидроксила, нитро, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, низший алкил-С(О)-, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и амино, необязательно замещенного гетероарилом, где два заместителя R² вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9- или 10-членное бициклическое кольцо;

R³ и R^3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил, цианоциклоалкил, гетероциклил или арил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, циклоалкилом, арилом или гетероарилом, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, или

R³ и R^3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или гетероарилом;

R⁸ представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси - низший алкил;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Далее, изобретение относится к способу получения вышеописанных соединений, к фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для получения фармацевтических препаратов.

Шизофрения является прогрессирующим и изнуряющим неврологическим заболеванием, характеризующимся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бредовые состояния, галлюцинации, расстройства мышления и психозы, и постоянными негативными симптомами, такими как аффективная тупость, нарушенное внимание и социальное отчуждение, и когнитивными нарушениями (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,, 28:325-33, 2000). В течение десятилетий исследования сосредоточены на гипотезе "дофаминергической гиперактивности", которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Данный фармацевтический метод, несмотря на ослабление позитивных симптомов у пациентов с шизофренией, слабо борется с негативными и когнитивными симптомами, которые являются лучшими предсказателями функционального исхода болезни (Sharma Т., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999). Кроме того, современная антипсихотическая терапия ассоциирована с побочными эффектами, такими как прибавление массы тела, экстрапирамидальные симптомы или эффекты на метаболизм глюкозы и липидов, связанными с ее неспецифической фармакологией.

В итоге, все еще существует необходимость в разработке новых антипсихотических средств с улучшенной эффективностью и профилем безопасности. Комплементарная модель шизофрении была предложена в середине 1960-х годов на основании психодислептического действия, вызванного блокадой глутаматной системы соединениями, такими как фенциклидин (РСР) и родственные агенты (кетамин), которые являются неконкурентными антагонистами рецептора NMDA. Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психодислептическое действие включает как позитивные и негативные симптомы, так и когнитивную дисфункцию, таким образом, близко напоминая шизофрению у пациентов (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999).

Циклические нуклеотиды циклоаденозинмонофосфат (цАМФ) и циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) являются повсеместными вторичными мессенджерами, ответственными за посредничество биологического ответа на ряд внеклеточных сигналов, включающих нейротрансмиттеры, свет и гормоны. цАМФ и цГМФ регулируют ряд внутриклеточных процессов, в частности, в нейронах центральной нервной системы, за счет активации цАМФ- и цГМФ-зависимых киназ, которые затем фосфорилируют белки, вовлеченные в регуляцию синаптической передачи, дифференциации и выживания нейронов.

Принципиальным механизмом контроля внутриклеточных уровней циклических нуклеотидов и, следовательно, передачи сигнала циклическими нуклеотидами, является механизм посредством гидролиза 3',5'-фосфодиэфирной связи фосфодиэстеразами. Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой семейство широко экспрессируемых ферментов, кодируемых 21 различным геном у людей, где каждый ген кодирует несколько вариантов сплайсинга (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, JA, Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3449-3462).

Семейства PDE различаются по их субстратной специфичности к циклическим нуклеотидам, механизму их регуляции и их чувствительности к ингибиторам. Кроме того, они дифференциально локализованы в организме среди клеток органа и даже внутри клеток. Эти различия приводят к дифференцированной вовлеченности семейств PDE в различные физиологические функции.

PDE10A является PDE двойной субстратной специфичности, кодируемой единственным геном, как сообщили в 1999 г. Три различных исследовательских группы (Fujishige К., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3): 1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatI Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney К., et al., Gene (1999) 234(1): 109-117). PDE10A является уникальной по сравнению с другими членами полигенного семейства в отношении аминокислотной последовательности (779 ак), тканеспецифического паттерна экспрессии, сродства к цАМФ и цГМФ и эффекта на активность PDE специфичных и общих ингибиторов.

PDE10A имеет одно из наиболее ограниченных распределений среди семейства PDE, экспрессируясь, в основном, в головном мозге, в частности, в прилежащем ядре и хвостатом ядре - путамене. Кроме того, таламус, обонятельная луковица, гиппокамп и фронтальная кора проявляют умеренные уровни экспрессии PDE10A. Предположили, что все эти области головного мозга вовлечены в патофизиологию шизофрении и психоза, что позволяет предположить центральную роль PDE10A в этом изнурительном психическом заболевании. Вне центральной нервной системы экспрессию транскрипта PDE10A также наблюдают в периферических тканях, таких как щитовидная железа, надпочечники, клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, и семенники (Fujishige, К. et al., J. Вiоl. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). С другой стороны, экспрессию белка PDE10A наблюдали только в брюшных ганглиях, в семеннике и в эпидидимальной сперме (Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006,54(11), 1205-1213).

В стриатуме как мРНК, так и белок экспрессируются только в GABA (у-аминомасляная кислота)-содержащих средних проекционных шипиковых нейронах, что делает их интригующей мишенью для лечения заболеваний центральной нервной системы (Fujishige, К. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Средние проекционные шипиковые нейроны стриатума являются главным сайтом ввода и первым сайтом интеграции информации в цепи базальных ганглиев головного мозга млекопитающих. Базальные ганглии представляют собой серию взаимосвязанных подкорковых ядер, которые интегрируют широко разбросанный кортикальный ввод информации с дофаминергической передачей сигнала, чтобы планировать и выполнять соответствующие моторные и когнитивные паттерны при подавлении нежелательных или не соответствующих паттернов (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000).

Папаверин, относительно специфичный ингибитор PDE10A, и нокаут-мыши по PDE10A использованы для исследования физиологии этого фермента и положительной терапевтической применимости ингибирования PDE10A. Ингибирование этого фермента фармакологически или посредством прерывания гена вызывает снижение активности и сниженный ответ на психомоторные стимуляторы. Ингибирование также уменьшает условную реакцию избегания, поведенческую реакцию, которая является предсказательной для клинической антипсихотической активности (Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385).

Кроме того, ингибирование PDE10A несет потенциал для улучшения негативных и когнитивных симптомов, ассоциированных с шизофренией. Действительно, показано, что папаверин ослабляет дефициты реверсированного научения, индуцированные у крыс субхронической обработкой РСР, парадигму гипофункции рецептора NMDA на животных (Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076). Кроме того, наблюдали повышенное социальное взаимодействие у мышей, дефицитных по PDE10A2 (Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556).

Заболевания, которые можно лечить ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничены ими, заболевания, которые считают отчасти опосредованными дисфункцией базальных ганглиев, других частей центральной нервной системы и других тканей, экспрессирующих PDE10A. В частности, можно лечить заболевания, где ингибирование PDE10A может обладать терапевтическими эффектами.

Эти заболевания включают, но не ограничены ими, некоторые психотические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство или психотическое расстройство, индуцированное химическим веществом, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, обсессивные/компульсивные расстройства, лекарственные зависимости, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром усталых ног, расстройства, связанные с когнитивным дефицитом, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания.

Соединения по настоящему изобретению также пригодны для лечения диабета и родственных расстройств, таких как ожирение, посредством регуляции системы передачи сигнала цАМФ.

Ингибиторы PDE10A могут быть также полезны при предотвращении нейронов от прохождения апоптоза посредством повышения уровней цАМФ и цГМФ и, следовательно, могут обладать противовоспалительными свойствами. Нейродегенеративные расстройства, поддающиеся лечению ингибиторами PDE10A, включают, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга.

Рост раковых клеток ингибируется цАМФ и цГМФ. Таким образом, посредством повышения уровней цАМФ и цГМФ ингибиторы PDE10A можно также применять для лечения различных солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, таких как почечно-клеточный рак или рак молочной железы.

Если не указано иное, приведенные ниже определения представлены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения в данной заявке.

Должно быть отмечено, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекстом четко не продиктовано иное.

При указании числа заместителей термин "один или более чем один" означает число заместителей от одного до самого высокого возможного числа замещения, то есть от замены одного атома водорода до замены всех атомов водорода заместителями.

В данном описании термин "низший" используют для обозначения группы, состоящей из атомов углерода в количестве от одного до семи, более конкретно от одного до четырех.

Термин "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома и йода, более конкретно фтора, хлора и брома.

Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до двадцати, более конкретно от одного до шестнадцати атомов углерода, еще более конкретно от одного до десяти атомов углерода.

Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу из атомов углерода в количестве от одного до семи, более конкретно от одного до четырех атомов углерода. Дополнительными примерами этого термина, приведенными для таких радикалов, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, emop-бутил, mpem-бутил и тому подобное.

Термин "алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к прямоцепочечному или разветвленому углеводородному остатку, содержащему олефинную связь и вплоть до 20, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода. Термин "низший алкенил" относится к прямоцепочечному или разветвленому углеводородному остатку, содержащему олефинную связь и вплоть до 7, предпочтительно вплоть до 4 атомов углерода, как, например, этенил или 2-пропенил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к одновалентному карбоциклическому радикалу из атомов углерода в количестве от 3 до 10, более конкретно от 3 до 6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "цианоциклоалкил" относится к циклоалкилу, который является моно- или полизамещенным группой циано. Примером цианоалкила является, например, 1-цианоциклопропил.

Термин "низший галогеноалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными атомом галогена, в частности, фторо. Примерами низших галогеноалкильных групп являются, например, -CFH₂, -CF₂H, -CF₃, CF₃CH₂-, СF₃(СН₂)₂-, (СF₃)₂СН- и CF₂H-CH₂-.

Термин "алкокси" относится к группе R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе R'-O-, где R' представляет собой низший алкил.

Термин "низший алкокси - низший алкил" относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными низшим алкокси. Примерами низший алкокси - низших алкильных групп являются, например, -СН₂-O-СН₃, -СН₂-СН₂-O-СН₃ и -СН₂-O-СН₂-СН₃.

Термин "низший гидроксиалкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, которая замещена гидроксигрупами в количестве от 1 до 3. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются, например, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипроп-2-ил, 2,3-дигидроксипропил и 1,3-дигидроксипроп-2-ил.

Термин "низший галогеноалкокси" относитя к группе формулы низший галогеноалкил-O-.

Термин "низший цианоалкил" относится к низшей алкильной группе, как определено выше, которая замещена цианогруппами в количестве от 1 до 3. Примерами низших цианоалкильных групп являются, например, цианометил и цианоэтил.

Термин "амино" относится к одновалентной группе, которая имеет атом азота и два атома водорода (представленной -NH₂).

Термин "оксо" при отнесении к заместителям на гетероциклиле означает, что атом кислорода присоединен к гетероциклильному кольцу. Таким образом, "оксо" может либо замещать два атома водорода на атоме углерода, либо может быть просто присоединена к атому серы, так что атом серы существует в окисленной форме, то есть несущей один или два атома кислорода.

Термин "гетероциклил" относится к одновалентному насыщенному 4-6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, где где точка присоединения может быть через атом углерода или гетероатом. Примерами гетероциклила являются, например, морфолинил, тетрагидропиранил и пиперидинил.

Термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеводородному кольцу. Арильная группа более конкретно включает от 6 до 10 атомов углерода. Примерами арильных групп являются, например, фенил и нафтил.

Термин "гетероарил" относится к ароматическому 5- или 6-членному моноциклическому кольцу или 9- или 10-членному бициклическому кольцу, которое содержит от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как фурил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензимидазолил, индолил, индазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил и изохинолинил.Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил или имидазолил.

Термин "бициклическое кольцо" относится к двум кольцам, которые являются конденсированными. Каждое кольцо независимо является ароматическим или неароматическим. В некоторых формах осуществления оба кольца являются ароматическими. В некоторых формах осуществления оба кольца являются неароматическими. В некоторых формах осуществления одно кольцо является ароматическим, и одно кольцо является неароматическим.

Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к таким солям. Соединения формулы (I), которые содержат кислотную группу, такую как, например, группа СООН, могут дополнительно образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются щелочные, щелочноземельные и аммониевые соли, такие как, например, соль Na-, K-, Са- и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также относится к таким солям. Конкретными солями являются соли, полученные путем присоединения кислоты.

Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" охватывает производные соединений формулы (I), в которых карбоксигруппа преобразована в сложный эфир. Низший алкил-, гидрокси-низший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, амино-низший алкил-, моно- или ди-низший алкил-амино-низший алкил-, морфолино-низший алкил-, пирролидино-низший алкил-, пиперидино-низший алкил-, пиперазино-низший алкил-, низший алкил-пиперазино-низший алкил- и аралкилэфиры являются примерами подходящих сложных эфиров. Конкретными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры", кроме того, охватывает соединения формулы (I), в которых гидроксигруппы преобразованы в соответствующие сложные эфиры неорганическими или органическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые являются нетоксичными для живых организмов.

В подробностях настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

R¹ представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего галогеноалкила, низшего галогеноалкокси, низший алкокси - низшего алкила, -ОС(O)-низшего алкила, -ОСН₂С(O)-низшего алкокси и фенила;

R² представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N и О, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из , атома галогена, гидроксила, нитро, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низший алкокси-С(О)-, низшего гидроксиалкила, низшего галогеноалкила, низший алкокси - низшего алкила, низший алкил-С(О)-, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и амино, необязательно замещенного гетероарилом, где два заместителя R² вместе с гетероарилом, к которому они присоединены, могут образовать 9- или 10-членное бициклическое кольцо;

R³ и R^3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил, цианоциклоалкил, гетероциклил или арил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, циклоалкил, арил или гетероарил, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, или

R³ и R^3', вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или гетероарилом;

R⁸ представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси - низший алкил;

или к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы (I) могут иметь один или более чем один асимметрический атом С, и поэтому могут существовать в виде энантиомерной смеси, смеси стереоизомеров или в виде оптически чистых соединений.

Конкретная форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

и

где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, низший алкокси, низший галогеноалкокси, -ОС(O)-низший алкил, -ОCH₂C(O)-низший алкокси или фенил, и R⁵ представляет собой атом галогена. Более конкретно R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксил, хлоро, фторо, бромо, метокси, фторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, -ОС(O)СН₃, -ОСН₂С(O)ОСН₃ или фенил, и R⁵ представляет собой хлоро. Еще более конкретно R¹ представляет собой фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 5-хлортиофен-2-ил, 3-(фторметокси)фенил, 3-гидроксифенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-ацетоксифенил, 3-ацетоксиметоксифенил, дифенил-3-ил.

Конкретные соединения формулы (I) описаны в примерах как в виде индивидуальных соединений, так и в виде их фармацевтически приемлемых солей, а также фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Кроме того, заместители, которые находятся в конкретных примерах, описанных ниже, индивидуально составляют конкретные формы осуществления настоящего изобретения.

Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R⁸ представляет собой атом водорода или низший алкокси - низший алкил, более конкретно атом водорода или метоксиметил, еще более конкретно атом водорода.

Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia) или к их фармацевтически приемлемым солям

где

А¹ представляет собой -NH-, -N=, -NR⁶- или -СН=;

А² представляет собой -N= или -NR^6'-;

А³ представляет собой -N=, -NR^6''- или -СН=;

R⁶ представляет собой низший алкил;

R^6' представляет собой низший алкил;

R^6'' представляет собой низший алкил or низший алкенил;

R¹ представляет собой фенил или тиенил, где фенил и тиенил необязательно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, низшего алкокси, низшего галогеноалкокси, -ОС(O)-низшего алкила, -ОСH₂(О)-низшего алкокси и фенила;

R³ и R^3' независимо представляют собой атом водорода, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший цианоалкил, низший галогеноалкил, низший алкокси - низший алкил, циклоалкил, цианоциклоалкил, гетероциклил или арил, где низший алкил необязательно замещен низшим галогеноалкокси, циклоалкилом, арилом или гетероарилом, где гетероарил необязательно замещен заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, нитро, циано, низшего алкила, низшего галогеноалкила, низшего алкокси и циклоалкила, и где гетероциклил необязательно замещен низшим алкилом, или

R³ и R^3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, 2,5-дигидро-1 Н-пиррол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, где гетероциклил необязательно замещен атомами галогена в количестве от 1 до 3, гидроксилом, оксо, низшим алкилом или гетероарилом;

R⁸ представляет собой атом водорода, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси - низший алкил.

Более конкретно формулы (Ia) выбран из группы, состоящей из:

где R⁶ представляет собой низший алкил, более конкретно метил; R^6' представляет собой низший алкил, более конкретно метил; R^6'' представляет собой низший алкил или низший алкенил, более конкретно метил, этил или аллил.

Конкретная форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Iа), как описано выше, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

и

где R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксил, атом галогена, низший алкокси, низший галогеноалкокси, -ОС(O)-низший алкил, -ОСH₂(О)-низший алкокси или фенил, и R⁵ представляет собой атом галогена. Более конкретно R⁴ представляет собой атом водорода, гидроксил, хлоро, фторо, бромо, метокси, фторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, -ОС(O)СН₃, -ОСН₂С(O)ОСН₃ или фенил, и R⁵ представляет собой хлоро. Еще более конкретно R¹ представляет собой фенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 3-бромфенил, 4-фторфенил, 3-метоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 5-хлортиофен-2-ил, 3-(фторметокси)фенил, 3-гидроксифенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-ацетоксифенил, 3-ацетоксиметоксифенил, дифенил-3-ил.

Другая форма осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (Ia), как описано выше, где R³ и R^3' независимо представляют собой атом водорода, метил, циклопропилметил, цианометил, оксазол-2-илметил, оксазол-4-илметил, изоксазол-5-илметил, 3-метилизоксазол-5-илметил, 5-метилизоксазол-3-илметил, 3-этилизоксазол-5-ил метил, 2-циклопропил-5-метилоксазол-4-илметил, 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-илметил, 5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил, 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-6-илметил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил, 1Н-пиразол-5-илметил, 1,3-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-5-илметил, 5-метил-1Н-пиразол-3-илметил, 1-метил-1Н-пиразол-3-илметил, 4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-3-илметил, 1-пропил-1Н-пиразол-3-илметил, 5-циклопропил-1Н-пиразол-3-илметил, 2-метилтиазол-4-илметил, 6-метилтиазол-2-илметил, 4-цианотиазол-2-илметил, 1Н-тетразол-5-илметил, пиридин-2-илметил, пиридин-4-илметил, 5-бромпиридин-2-илметил, 6-хлорпиридин-3-илметил, 6-метилпиридин-2-илметил, 6-(трифторметил)пиридин-3-илметил, 2-метоксипиридин-3-илметил, 6-цианопиридин-3-илметил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил, имидазо[2,1-b]тиазол-6-илметил, бензо[d]оксазол-2-илметил, этил, 2-гидроксиэтил, 2-цианоэтил, 2-гидрокси-1-метилэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-метоксиэтил, 2-(2-фторэтокси)этил, 1-(пиридин-3-ил)этил, пропил, изопропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3,3,3-трифторпропил, 2-гидрокси-2-метилпропил, изобутил, трет-бутил, 3-метоксипропил, циклопропил, 1-цианоциклопропил, циклобутил, оксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил, фенил или бензил, либо R³ и R^3' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, 3-фторазетидиновое кольцо, 3,3-дифторазетидиновое кольцо, 3-гидроксиазетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, 2-метилпирролидиновое кольцо, 2,5-дигидро-1Н-пиррольное кольцо, пиперидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, 1,1-диоксо-1λ6-тиоморфолиновое кольцо, 3-(пиридин-3-ил)морфолиновое кольцо, 2-метил-2,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразольное кольцо, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептановое кольцо.

Конкретные соединения формулы (Ia) представляют собой соединения, выбранные из группы, состоящей из

5-(Азетидин-1-карбонил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 6-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(4-фторфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид}4-метиламида,

4-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(3-Гидроксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

4-(1,1-Диоксо-1λ6-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(3-метоксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид] 4-[(тетрагидрофуран-3-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-1-метилэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксипропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диэтиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-4-(пиперидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изопропилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(метилпропиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид]4-пропиламида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропилметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклобутиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-изопропиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-трифторметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,

2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-метиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

1Н-[1,2,3]Триазол-4,5-дикарбоновой кислоты 5-метиламид 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

3-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-(этилметиламид) 4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

1-Метил-1Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-этил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-цианоэтил)-метиламид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(изобутил-метил-амид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-2-метилпропил)-амид] 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

2-Этил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-хлортиофен-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-амид],

4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амида,

N5-(2-(3-гидроксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,

2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил]-амид},

N4-этил-N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1 -диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,

N4-этил-N5-(2-(3-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1 -диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,

N5-(2-(3-(фторметокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,

N4-этил-N5-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-N4,1 -диметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,

4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-(2-фторэтокси)фенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(Азетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-N-(2-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,

3-(7-(4-(Димети